Tuzla, maj 2015. godine

Doc.dr. Samija MuratoviUNIVERZITET U TUZLIFARMACEUTSKI FAKULTET

BOL0No hurt2Hurts just a little bit4Hurts a little bit more6Hurts even more8Hurts a whole lot10Hurts as much as you can imagineBol je potpuno subjektivno i vrlo kompleksno iskustvo svakog pojedinca.Reakcija na bol je takoer potpuno razliita

BOL

Bol je signal nastalog ili prijeteeg organskog ili funkcionalnog oteenja tkiva, Predstavlja fizioloki zatitni mehanizam koji alarmira i olakava dijagnozu

Bol nastaje zbog oteenja tkiva ili reakcije namehanike, termike, elektrine podraaja:

Takvi mehanizmi izazivaju poremeaj tkivnog metabolizma pri emu dolazi do poveanog izluivanja razliitih endogenih supstanci (tkivni hormoni):serotonin, histamin, bradikinin, plazmokinini

Bol najee nastaje podraivanjem posebnih osjetnih receptora nazvanih NOCICEPTORI (lipoproteinske tvorevine na membrani nervne elije ili na zavrecima aferentnih vlakana) i njima pripadajuih provodnih nervnih vlakana.

Od receptora za bol, bolni osjet se prenosi preko senzitivnih nerava i kimene modine do talamusa, a odatle do kore velikog mozga.Nociceptora ipak nema u svim tjelesnim podrujimaPosebno su prisutni na povrini koe i fibroznim ahurama, ali ne i u samim organima. Kada se bolni podraaji u njima pojave, bol se manifestuje u udaljenom mjestu.

Obzirom na mehanizam djelovanja analgetici se dijele na:

SLABI ANALGETICI (Analgoantipiretici)

JAKI ANALGETICI (Hipnoanalgetici)

SLABI ANALGETICI Tvari koje u terapijskim dozama sprjeavaju nastanak bolnih impulsa na periferiji

Osim analgetskog posjeduju: Antipiretsko Antireumatsko Antiflogistiko Antineuralgiko djelovanje

Brojni nazivi u literaturi: analgoantipiretici, protuupalni lijekovi, antireumatici, NSAIDs (NeSteroidni AntiInflamatorni lijekovi) neopoidni analgetici, inhibitori ciklooksigenaze, inhibitori biosinteze prostaglandina

Mehanizam djelovanja Inhibiraju aktivnost enzima CIKLOOKSIGENAZE (COX-1 i COX-2) koja iz arahidonske kiseline stvara prostaglandine (PGE1 i PGE2) koji imaju vanu ulogu u fiziolokim i patolokim stanjima, ali i u nastanku boli, poviene tjelesne temperature i upalnih procesa.

Prostaglandini se biosintetiziraju iz arahidonske kiseline (CH3(CH2)18COOH), polinezasiene masne kiseline sa 20 C atoma, koja je sastavni dio fosfolipida elijske membrane.

Djelovanjem fosfolipaze A, ova se kiselina otputa i podlijee pretvaranju u prostaglandine, tromboksan i leukotriene.

Arahidonska kiselina vana je za sintezu eikosanoida (grka rije eikosa dvadest), koji se nalaze u svim tkivima i tjelesnim tenostima, a njihova proizvodnja se poveava pri razliitim podraajima.

PROSTAGLANDINI spadaju u grupu eikosanoida a oni u grupu tkivnih hormona koji nastaju u blizini mjesta djelovanja i brzo se razgrauju.Uestvuju u velikom broju fiziolokih i patolokih procesa (upala).

Biosinteza prostaglandina i tromboksana

CIKLOOKSIGENAZE (COX) COX-1 i COX-2 izoenzimi osjetljivi na NSAIDs COX-1 - izolirana 1976. 1990. - pretpostavka o postojanju dvaju izoenzima 1992. - otkriven COX-2

COX-1 (konstitutivna) normalno je prisutna u skoro svim tkivima (eluca, crijeva, bubrega, trombocita)Odgovorna je za: sintezu prostaglandina koji su vani za odravanje normalne bubrene funkcije, zatitu sluznice GIT, i ima nadzornu ulogu u homeostazi tkiva

COX-2 (inducibilna) nije normalno prisutna u tkivima, ali moe biti inducirana razliitim inflamatornim stimulansima (citokinima, endotoksinima). Izoenzim odgovoran za inflamaciju, bol i tj. temp.

Prostaglandini PGE1 (mizoprostol) i PGE2 (enprostil) senzibiliraju receptore za bol (nociceptore) pa e neki medijatori upale (bradikinini, serotonin, histamini) koji ne uzrokuju bolni impuls ipak izazvati bol u prisustvu ovih prostaglandina.

Analgoantipiretici - su terapijski uspjeni kod blage i srednje jake boli, uzrokovane upalom, te boli muskularnog i vaskularnog porijekla, zubobolje, te svih ostalih bolnih stanja koja prati porast biosinteze prostaglandina.Analgetsko djelovanje: Farmakoloka djelovanja

Normalnu tjelesnu temperaturu regulira centar u hipotalamusu.

Tokom upalnih procesa, koji su praeni poveanjem temperature, poveava se stvaranje citokina (interleukini, interferoni) u hipotalamusu koji stimulira sintezu PGE2 (enprostil) odgovornog za poveanje stvaranja i smanjenje gubitka toplote.

PGE2 djeluje uglavnom u upalnom odgovoru i medijator je poviene tjelesne temperature.

Antipiretsko djelovanje NSAIL je posljedica inhibicije sinteze PGE2 u hipotalamusu. Antipiretsko djelovanje:

Antiinflamatorno djelovanje:

Upalni procesi ukljuuju niz procesa koje mogu uzrokovati razliiti podraaji (infekcija, tjelesna oteenja, imunoloke reakcije) Pri tome se aktiviraju razliiti posrednici upale: histamin, serotonin, bradikinin, prostaglandini , itd. Protuupalno djelovanje analgetika postie se smanjenom sintezom vazodilatacijskih prostaglandina (PGE2 PGI2) ime se smanjuje vazodilatacija i indirektno smanjuje edem.Smanjeno stvaranje prostaglandina znai smanjenu senzibilizaciju nociceptivnih nervnih zavretaka od strane medijatora inflamacije kao to su bradikinin i 5-HT, ime se postie analgetski efekat

NUSDJELOVANJA

Neeljena djelovanja NSAID su brojna i razliitog intenziteta. Pri oralnoj primjeni najee se javljaju razliiti GIT poremeaji.Gastrointestinalne: dispepsija (bol u gornjem dijelu abdomena), munina i povraanje te oteenje mukoze s krvarenjem, gastrine erozije (20-40%), gastroduodenalne ulceracije (10-30%), te GIT hemoragije

Fizioloka uloga PGE1 i PGE2 je da smanjuju sekreciju hloridne kiseline u elucu i dovode do vazodilatacije, te pospjeuju stvaranje citoprotektivne sluzi u crijevu (mucina), pa tako tite integritet mukoze GIT. Taj je zatitni mehanizam naruen nakon primjene NSAID.

Smanjuju koncentraciju tromboksana i produavaju vrijeme krvarenja: ak i male doze ASK (oko 100 mg) produava vrijeme krvarenja i smanjuje agregaciju trombocita, pa se zbog te nus pojave koristi u profilaksi tromboembolijskih oboljenja (smanjenje koncentracije tromboksana - koji prirodno uzrokuje vazokonstrikciju i agregaciju trombocita)

Preosjetljivost na ASK i druge NSAID: angioneurotski edem, urtikarija, bronhijalna astma, hipotenzija i ok.

Podjela NSAILsalicilati,derivati anilina (p-aminofenola),derivati pirazola (pirazolona),derivati antranilne kiseline, derivati indolsiretne kiseline, derivati propionske kiseline,derivati enolne kiseline,selektivni inhibitori COX-2, (koksibi)

DERIVATI SALICILNE KISELINE

Jedan od najstarijih analgoantipiretikaKora bijele vrbe (Salix alba) u narodnoj medici mnogih narodaSalicilna kiselina je naputena jer djeluje kaustino (fenolna OH) i kiselo (-COOH), pa razara sluznicu eluca.Derivati na karboksilnoj grupiDerivati na fenolnoj OH grupiSvi salicilati su prolijekovi sal. kiseline, osim diflunisalaDjelovanje: AN, AP, antiflogistik, i lokalno kao keratolitik (10%), antiseptik (2%) i antimikotikSalicilna kiselina

Sinteza salicilne kiseline

Na-salicilat

Smatra se dobrim ANTIREUMATIKOM

Gentizinska kiselina

Uvedena u terapiju 1948. godine.Ima izraajno antireumatsko djelovanje.Dobija se u obliku Na-soli.Manje je toksina od salicilne kiseline, ali je i slabijeg analgetskog i antipiretskog djelovanja.

Acetilsalicilna kiselina 1898 god. F. Hofman - Bayer

Danas najvie koriteni lijek u SvijetuBolje se podnosi i manje je toksina nego salicilna kiselinaSmatra da je fenolna OH kod salicilne kiseline odgovorna za kaustino djelovanje, pa je acetilacijom OH dobivena zatiena forma (nosa vezani prolijek u formi estera) koja u organizmu prelazi u salicilnu kiselinu

Ovako zatiena forma prolazi kroz drijelo do eluca, gdje se razgrauje u salicilnu kiselinu aktivnu formu lijeka.

U odnosu na salicilnu kiselinu manje je kisela, ali se ipak, radi bolje podnoljivosti, esto kombinuje sa baznim solima (MgCO3) ili Al (OH)3 - antacidi).

Ove soli djeluju kao puferi, neutraliziraju kiselinu, pa se lijek lake podnosi.

Manje je toksina od salicilne kiseline i salicilata.

Djelovanje: analgetik, antipiretik, antireumatik, antitrombotikurikozurik

U malim dozam inhibira agregaciju trombocita jer utie na biosintezu tromboksana antitrombotik; 100-180 mgUtie na izluivanje mokrane kiseline - urikozurikAnalgetik i antipiretik: 300-500 mg/dan; 3-4 xReumatski artritis i reumatska groznica: 4-8 gramaAcetilsalicilna kiselina

Acetilsalicilna kiselina primjenjena oralno brzo se e apsorbira iz GIT, djelimino u elucu, a veim dijelom u crijevimaApsorpcija se odvija pasivnom difuzijomU organizmu prelazi u salicilnu kiselinu.

Izluuje se urinom u kao:slobodna salicilna kiselina (10%), salicilurna kiselina (75%), eter-glukuronida (10%), ester-glukuronida (5%), i gencizinske kiseline (1%).

Reakcije biotransformacije acetilsalicilne kiseline

Gastrina bol, munina i povraanje, te krvarenje iz GIT.Velike doze uzrokuju zujanje u uima i acidozu.ASK se vee za proteine plazme 80-90%, pa moe istisnuti druge lijekove ili im pojaati djelovanje: kumarinski antikoagulansi, fenitoin, antidijabetici.

Kontraindikacije: gastritis, ulkus eluca i crijeva, u zadnjem mjesecu trudnoe, preosjetljivost na ASKNe smije se davati djeci do 12 godina!!!!!!Reyev sindrom (akutna encefalopatija s masnom infiltracijom visceralnih tkiva)

NEELJENA DJELOVANJA SALICILATA

Metil-salicilat

Metilni ester salicilne kiseline i jedan od najboljih lokalnih antireumatika.

Diflunisal

Difluorofenilni jedini derivat salicilne kiseline koji u organizmu NE prelazi u salicilnu kiselinu.

Koristi se kao analgetik u tretmanu osteoartritisa, prenapregnutosti miia ili iaenja.

3-4x jae protuupalno djelovanje od ASK, ali ne djeluje antipiretski, teko prolazi u CNS

5-(2,4-difluorofenil)salicilna kiselina

Salsalat

Smatrajui da e kaustini efekat biti manji nego kod salicilne kiseline kondenzovane su dvije molekule preko esterske veze.U odnosu na druge preparate nema bolje djelovanje.

Smatra se da je acetilsalicilna kiselina jo uvijek najbolja u grupi!2-karboksifenil ester 2-hidroksibenzojeve kiseline

DERIVATI ANILINA I p-AMINOFENOLA

ANILIN posjeduje analgetska i antipiretska svojstva, ali se zbog svoje izrazite toksinosti ne koristi u terapiji.

Acetanilid

Sintetiziran je 1880. a uveden u terapiju 1887. Izbaen iz upotrebe zbog toksinog djelovanja, izaziva methemoglobinemiju!!!U organizmu se metabolizira do manje toksinog paracetamola.

Paracetamol AcetaminofenDobar analgetik i antipiretik sa slabo izraenim protuupalnim djelovanjem to se tumai injenicom da je paracetamol samo slabi inhibitor COX u prisustvu visoke koncentracije peroksida koji su naeni u upalnim lezijama

Sniava samo temperaturu iznad 38oCNe uzrokuje GIT smetnje, pa se upotrebljava kod bolesnika koji ne podnose salicilate.U velikim dozama hepato i nefrotoksian

Paracetamol najbolje podnose osobe srednje dobi, a manje djeca i stariji.Razlog je sadraj glutationa, koji je u organizmu manji kod djece i starijihGlutation (tripeptid) u organizmu vee toksine supstance metabolike razgradnje paracetamola, pa ako ga nema paracetamol ispoljava hepatotoksinost i nefrotoksinost.

I terapijske doze mogu izazvati poremeaj jetrenih enzima, ali je ovaj poremeaj reverzibilan.Ako se jave toksini efekti potrebno je dati metionin ili acetilcistein koji je donor SH grupa.

Sinteza paracetamola

Derivati antranilne kiselineAntranilna kiselina nema terapeutsko djelovanje.

FK - djeluje slino kao salicilati, nema bolje antipiretsko niti analgetsko djelovanja.MK za ublaavanje simptoma dismenorejedjelotvorna je kod osteoartritisamanje je kaustian od salicilata, ali je AP, AG i AI djelovanje isto

Flufenaminska kiselinaMefenaminska kiselina

Derivati pirazola (pirazolona)

Fenazon, aminofenazon, fenilbutazon, metamizolStara grupa preparata, obsolentni

U odnosu na salicilate imaju jae analgetsko, antipiretsko, antiinflamatorno djelovanje.

Fenazon i Aminofenazon1-fenil-2,3-dimetil-3-pirazolin-5-on4

Fenilbutazon

Uveden u terapiju 1949 godine za terapiju reume i reumatskog artritisa.Pokazuje dobre protuupalne efekte, a toksinost je mala.Bolje je topiv od aminofenazona, danas se koristi u kombinaciji s njim, gdje slui kao posrednik topivosti. Dolazi u obliku Na-soli.42

Metamizol - Noraminofenazon

Jedna -CH3 grupa aminofenazona zamjenjena metilsulfonskom kiselinom.AG , AP i spazmolitik Koristi se sam ili u kombinaciji sa drugim analgeticima - opijatima, ak i kod veoma jakih bolova.Toksian je za kotanu sr - agranulocitoza Daje se iskljuivo na recept

NSAIDNon Steroid Antiimmflamatory DrugsReumatoidni artritis - 2-3% ukupne svjetske populacije, tj. oko 180 miliona ljudi Karakteriziran je hroninom upalom zglobova, nateknuem zglobova, bolovima, jutranjom ukoenou i na kraju pacijent moe ostati nepokretan

Autoimuno oboljenje - imunoloki sistem unitava vlastite proteinske strukture u zglobovima uzrokujui propadanje zglobova, vremenom se gubi hrskavica i kosti u zglobu dolaze u direktan kontakt. Takav zglob postaje nefunkcionalan.

Protuupalno djelovanje nesteroidnih antireuamtika (NSAR) temelji se na blokadi ciklooksigenaze, kljunog enzima u sintezi prostaglandina.

Dvije ciklooksigenaze: ciklooksigenaza-1 (COX-1) i ciklooksigenaza-2 (COX-2).

COX-2 induktivna, nije normalno prisutna, javlja se pri upali MEHANIZAM DJELOVANJA NSAIL

CIKLOOKSIGENAZA-1 (COX-1) sintetizira prostaglandine koji su potrebni za normalne fizioloke funkcije organizmaCIKLOOKSIGENAZA-2 (COX-2) normalno nije prisutna u organizmu, ali se javlja pri upalnim procesima i uestvuje u sintezi patolokih prostaglandina koji potiu i pojaavaju upalu.

DERIVATI INDOLSIRETNE KISELINEIndometacin

Djeluje analgetski, antipiretski i antiinflamatorno.

Primjenjuje se u lijeenju reumatskih oboljenja, reumatoidnog artritisa, osteoartitrisa i spondilitisa

Jedan od najjaih NSAID, ali je primjena ograniena zbog toksinosti

Nusdjelovanja:iritacija GIT, glavobolje, a velike doze izazivaju depresije, halucinacije, oteenja jetre i hemolitika oteenja.

Kontraindikacije:Ne smije se davati trudnicama, bolesnicima sa ulkusom, oteenjem bubrega, duevnim bolesnicima i epileptiarima.Primjena: p.o., rektalno

DERIVAT INDEN SIRETNE KISELINE

Nije derivat indola, smatra se aktivnijim od indometacina i manje toksinim (GIT, CNS)Radi metilsulfoksidne grupe (CH3SO) i halogena (F) ima izraenije antiinflamatorno djelovanjeProdrug, metabolizira se do metil sulfida, aktivni metaboliti koji je neselektivni COX inhibitorIndikacije: kao kod indometacinaND: Krvarenje u GIT-u, dijareja - manje uestali od aspirinaSulindak (USP)

Dikofenak

Hlor u o-poloaju znaajan za vezanje na COX

Djeluje na COX mnogo jae od ostalih, inhibira lipogenazni put i smanjuje sintezu leukotrieneLokalno i simptomatsko olakanje boli i upale kod ozlijeda tetiva, ligamenata, miia i zglobovaDERIVATI FENILSIRETNE KISELINE

Djeluje AG, AP i AI, a upotrebljava se za dugotrajno simptomatsko lijeenje:reumatoidnog artritisa, osteoartritisa i spondilitisa, upalnog degerativnog reumatizma, akutnog napada gihta, postoperativnih bolova, bolnih menstruacija.Nudjelovanja: hepatotoksian, Za razliku od drugih NSAIL kod 20% bolesnika javlja se koni osip, probavne smetnje.Kontraindikacije: ulkus, trudnoa, oteenja bubrega i jetre

OKSIKAMIDerivati enolne kiseline

ovu grupu spadaju jo Lornoksikam i MeloksikamKoristi se kod reumatoidnog artritisa, akutnih kotano-miinih bolova, dismenoreje, postoperativne boli i akutnog napada gihta. Kombinuje sa kortikosteroidima, derivatima salicilne kiseline i pirazolona.200x jai od ASK, jednako jak kao indometacinVee se za proteine u plazmi. t1/2 je oko 50 sati, pa ga je dobro uzimati jedanput dnevno.Piroksikam Meloksikam

DERIVATI PROPIONSKE KISELINEIBUPROFEN, FENPROFEN, FLUBIPROFEN, KETOPROFEN, NAPROKSEN Derivati propionske kiseline u odnosu na druge imaju izraeno antiinflamatorno djelovanje i analgetsko djelovanje.Nisu toksini i vrlo esto se upotrebljavaju.

Nus djelovanja: gastrine smetnje, a u prekomjernim dozama mogu djelovati hepatotoksinoSvi preparati iz ove grupe inhibitori su COX, dakle utiu na sintezu prostaglandina.

Po djelovanju su bolji od aspirina.Ne treba ih kombinovati radi interakcija.Veu se za proteine plazme, pa mogu istisnuti druge lijekove.Ne kombinuju se sa oralnim antikoagulansima, diureticima i adrenerginim antagonistima.

S(+) IBUPROFENDerivati propionske kiseline Ima izraeno AP, AG i AI djelovanje U lijeenju reumatskog artritisa (MDD=3200 mg) U lijeenju dismenoreje Ublaavanje bolova i Sniava povienu tjelesnu temperaturueLijek izbora kod osoba s ulkusom Ne smije se davati trudnicama i dojiljama Daje se djeci u obliku sirupa kao antipiretik

p-izobutilna

DERIVATI PROPIONSKE KISELINENAPROKSENFENOPROFENKETOPROFEN (Deksketoprofen)FLURBIPROFENKETOPROFEN I FENOPROFEN se ne uzimaju s mlijenom hranom, po mogunosti kombinirati s antacidima.

NAPROKSEN - indiciran je u tretmanu reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, akutnog napada gihta i u primarnoj dismenoreji.

Uvoenjem fluora u benzensku jezgru ibuprofena i zamjenom p-izobutilne grupe u ibuprofenu fenilnim prstenom dobijen je FLURBIPROFEN, sa jaim antiinflamatornim djelovanjem.

Indiciran je u akutnom i hroninom tretmanu reumatoidnog artritisa i osteoartritisa, sa kompleksnijim mehanizmom djelovanja. Oba enantiomera flurbiprofena pokazuju antiinflamatorno djelovanje.

Ostali antiinflamatorni agensiDerivat piranoindol-siretne kiseline

Etodolak S(+)

Pokazuju snano analgetsko i antiinflamatorno djelovanjeSelektivni inhibitor COX-2, manje GIT smetnjiDaje se kod hroninih osteoartritisaMale toksinosti, dugotrajni bolovi .()1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano-[3,4-b]indol-1-siretna kiselinapiranoindol

NimesulidNSAIL sa AG i AP djelovanjem i izraenim AI djelovanjemSimptomatska terapija bola kod iaenja zglobova i akutnih povreda tetivaOsteoartritisPrimarna dismenorejaPrimjenjuje se per os i lokalno u formi gela U velikim dozama: hepatotoksianNe smije se dvati djeci mlaoj od 12 godinaN-(4-nitro-2-fenoksifenil)metansulfonamid

KOKSIBISelektivni inhibitori COX-2,Mogue blokirati upalne procese bez opasnosti od nuspojava zbog blokade COX-1 kao to je krvarenje iz eluca. Rofekoksib, Celekoksib, Valdekoksib,ParekoksibRazvoj od 1992. god.Koriste se za ublaavanje bolova kod reumatoidnog artritisa i osteoartritisa, to krae i u najniim dozamaSigurniji su za eludac, ali predstavljaju znatnu opasnost za kardiovaskularni sistem. OPREZ!!!!!!

Celekoksib

PREPARATI ZLATAKoriste se kao imunoloka, podraajna sredstva koja ire krvne ile.Daju se parenteralno, uglavnom IM, rjee interdermalno.Ustanovljeno je da djeluju na Mycobacterium tuberculosis, pa se daju kod tuberkuloznog artritisa.Danas se koristi kod reumatoidnog artritisa I to kod pacijenata kod kojih drugi preparati zakau.

Aurotioglukoza i Auranofin

Kod oba preparata zlato je vezano na glukozu, tioglukozu ili acetiliranu glukozu jer samo tako vezano moe djelovati. Koriste se u homeopatiji i daju se parenteralno.Auranofin: p.o.

Aurotioglukoza i AuranofinPotpuno otklanjaju upalne znake reumatoidnog artritisa, a na druge upale ne reagira

Mehanizam djelovanja: Pretpostavlja se da inhibira funkciju mononuklearnih fagocita, ime suprimiraju imunoloku reaktivnostUsporavaju napredovanje kotano zglobnih razaranja

LIJEKOVI U LIJEENJU GIHTAGIHT - je porodino metaboliko oboljenje koje se karakterie napadima akudnog artritisa, nastalog zbog deponovanja mononatrij-urata u zglobovima i hrskavicama.

U organizmu se neprekidno metaboliziraju purinske baze. Normalnim metabolizmom purinske baze prelaze u hipoksantin ili ksantin koji se izlue urinom.

Prevoenje hipoksantina u ksantin odvija se pod uticajem ksantin oksidaze. Kod bolesti ksantin prelazi u mokranu kiselinu koja je slabo topiva i u formi natrij-urata odlazi u zglobove.

Hipoksantin Ksantin Mokrana kiselina

AlopurinolDjelovanje se osniva na inhibiciji ksantin oksidaze.

Alopurinol je analog hipoksantina i oba se natjeu za isti enzim. Alopurinol nema slobodnog C atoma izmeu dva N, nema ketoenolne tautomere i on moe zato inhibirati ksantin oksidazu i sprjeiti nastanak mokrane kiseline.Dobro se podnosi, ima malo nus pojava (GIT smetnje i kone reakcije)

KolhicinAlkaloid iz mrazovca, Colchicum autumnaleJak je otrov veoma male terapijske irine - letalna doza 10 mg, terapijska 6-8 mgVrlo je djelotvoran, ve nakon 12-24h otklanja se zapaljenje, smanjuje bol, a pri tome se ne mjenja metabolizam niti izluivanje urata.

Nusdjelovanje: Nauzeja, povraanje, bol u trbuhu, dijareja. Neeljeni efekti su drastini, ali pacijenti koriste ovaj lijek jer ublaava upalu i bol.

Oprez:letalna doza

Alkaloid iz mrazovca, Colchicum autumnaleJak je otrov veoma male terapijske irine - letalna doza 10 mg, terapijska 6-8 mgVrlo je djelotvoran, ve nakon 12-24h otklanja se zapaljenje, smanjuje bol, a pri tome se ne mjenja metabolizam niti izluivanje urata.Nusdjelovanje: nauzeja, povraanje, bol u trbuhu, dijareja. Neeljeni efekti su drastini, ali pacijenti koriste ovaj lijek jer ublaava upalu i bol.

Oprez:letalna doza

Bolje subjektivno, neprijatno opaanje i osjeaj,koji se moe javiti uslijed oteenja tkiva, njegovog predstojeegoteenja, ili uslijed psiholokih uzroka. Javlja je gotovo kod svih bolesti i povreda. To je zatitni mehanizam ija jefunkcija da organizam postane svjestan opasnosti i reaguje kako bi uklonio bolni nadraaj, meutim ukoliko se bolni nadraaj nemoe ukoniti onda se javlja hronini bol koji nema vie zatitnu funkciju ve dodatno optereuje oboljelog.

*Nocicepcijski sistem u prirodnim uslovima ne djeluje, ali pri opasnosti od oteenja ili postojeim oteenjima elija i tkiva stvara bolne podraaje te ih prevodi u CNS, sve do nivoa svijesti.

Istraivanja pokazuju da od nociceptora potie polovina nervnih vlakana u koi, ali i drugim tkivima: epidermis, dermis, potkonog tkiva, u tkiva perihondrija, zglobnih ahura, miinih ovojnica, tetiva i fascija, ahura organa, seroznih opni (HE, P, P), zidova krvnih sudova. Oni takoer inerviraju epitel koe i sluznica probavnog i respiratornog sistema, mokranih i spolnih organa te pridodanih lijezda. Nociceptora ipak nema u svim tjelesnim podrujima, posebno u parenhimu nekih organa, kada se bolni podraaji u njima pojave, bol se manifestuje u udaljenom mjestu

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) - neopioidnianalgetici slabi analgetici Opioidni analgetici narkotski - jaki analgetici Pomoni analgetici Lokalni i povrinski anestetici Lijeenje boli bez lijekova hladni i topli oblozi,akupunktura, ultrazvuk, psiholoka potporaTvari koje u terapijskim dozama ublaavaju ili potpuno uklanjaju bol

**Ciklooksigenaza se javlja u dvije izoforme, COX-1 i COX-2. COX-1 je konstitutivni enzim i prisutan je u veini tkiva, ukljuujui i trombocite. U tijelu ima nadzornu ulogu i ukljuen je u odravanje homeostaze tkiva. COX-2 je indukovana u zapaljenskim elijama kada su one u stanju aktivacije i u tom sluaju vanu ulogu imaju primarni inflamatorni citokini - interleukin-1 (IL-1) i faktor tumorske nekroze (TNF). Prema tome, COX-2 je odgovorna za produkciju prostanoidnih medijatora inflamacije. Meutim, konstitutivna COX-2 se nalazi u CNS-u i postoje dokazi da je ukljuena u razvoj maligniteta, budui da je poveana ekspresija COX-2 u karcinomima kao to su karcinom dojke i karcinom kolona. Sva tri farmakoloka djelovanja NSAIL-a su posljedica inhibicije ciklooksigenaze, odnosno sinteze prostaglandina.Prostaciklin (PGI2) uzrokuje vazodilataciju, inhibiciju agregacije trombocita i oslobaanje renina. Tromboksan A2 (TXA2) izaziva vazokonstrikciju i agregaciju trombocita. Prostaglandin E2 djeluje uglavnom u upalnom odgovoru i medijator je poviene tjelesne temperature. U podruju akutne upale, PGE2 i PGI2 oslobaaju se iz okolnog tkiva i krvnih ila, dok se PGD2 oslobaa iz mastocita. Oni su jaki vazodilatatori i djeluju sinergistiki s drugim vazodilatatorima poput histamina i bradikinina. Njihova uloga je dominantna u inflamaciji i induciranju hiperanalgezije.1, 4 Antiinflamatorno dejstvo se postie smanjenom sintezom vazodilatacijskih prostaglandina (PGE2 i PGI2), ime se smanjuje vazodilatacija i indirektno smanjuje edem. Ostali: salicilamid, salsalat (dimer salicilne kiseline), Na-salicilat, Mg-salicilat,Na-tiosalicilat, Holin-salicilat, diflunisal ili 5-(2,4-difluoro-fenil-)salicilna kiselina

Kolbeova sinteza salicilne kiseline polazi od FENOLA KOJI DJELOVANJEM NATRIJUM-HIDROKSIDA PRELAZI U NATRIJUMFENOLAT. Dejstvom CO2 na Na-fenolat, na temperaturi od oko 200 oC, dobiva se iz dvije molekule Na-fenolata po jedna molekula salicilata i fenola.Metoda nije rentabilna, jer daje samo 50% prinosa. Modifikacija je KOLBE-MITOVA sinetza kod koje se pod pritiskom uvodi CO2 na sobnoj temperaturi. Nakon toga se zagrijava do 150-160 OC. Pri ovoj reakciji se najprije dobije Na-salicilat, a onda zakiseljavanjem salicilna kiselina.DERIVATI SALICILNE KISELINE MOGU SE PODIJELITI U DVIJE GRUPE:DERIVATI DOBIJENI PROMJENAMA NA KARBOKSILNOJ GRUPI I DERIVATI DOBIVENI PROMJENAMA NA FENOLNOJ OH GRUPI

Djelovanje se pripisuje salicilatnom anionu.Nus djelovanja su povezana s -COOH grupom.Strukturnom promjenom u amid npr. salicilamid- zadrano je analgetsko djelovanje, ali je izgubljeno protuupalno djelovanje.

Supstitucija fenolne ili karboksilne grupe utie na djelotvornost i toksinost.

Benzojeva kiselina (nema o-OH) ima slabo djelovanje.

Uvoenje OH u m- ili p- poloaj gubi se djelovanje, a uvoenjem halogenog atoma na aromatsku jezgru pojaava djelovanje i toksinostSupstitucijom aromatskog prstena u poloaju 5 salicilne kiseline pojaava se protuupalno djelovanje (Npr. Diflunisal)

*******Aspirin ili acetilsalicilna kiselina je primjer lijeka koji se brzo metabolizira u svim tkivima i organima. Reakcijom hidrolize nastaje manja molekula acetatne kiseline i vea molekula karboksifenolne strukture (salicilna kiselina). Nakon oralne primjene lijeka hidrolizira se ve tzv. efektom prvog prolaza u zidu digestivnog trakta i jetri (najveim dijelom), te u krvi (serum i eritrociti). Primarni metabolit je salicilna kiselina koja se ukljuuje u reakcije faze II i izluuje urinom. U urinu se nalazi ne nalazi poetna acetilsalicilna kiselina, ve je glavni metabolit salicilurna kiselina kao konjugat salicilne kiseline sa glicinom. Ukoliko se lijek hidrolizira u elucu nastala salicilna kiselina moe imati neeljeni, kaustini efekat na eludac. U ovom sluaju vea molekula u strukturi lijeka (salicilna kiselina) predstavlja farmakofor (djelotvorni dio molekule), a manji dio strukture (acetatna kiselina) predstavlja dio molekule lijeka koji regulie fiziko-hemijske osobine i sudbinu lijeka u organizmu (lipofilnost, permeabilnost, distribuciju), i osigurava da u netoksinom obliku proe kroz digestivni trakt. (2)

**ESTER*5-(2,4-DIFLUOROFENIL)SALICILNA KISELINA)*2-KARBOKSIFENIL ESTER 2-HIDROKSIBENZOJEVE KISELINE*****Treba ga izbjegavati kod djece do 3 godine starosti, kao i kod starijih!!!

**MEFENAMINSKA KISELINA

Po analgetskom uinku slina je salicilatimaKoristi se kod analgezije i simptoma dismenorejeDjelotvoran je kod osteoartritisa.Manje je kaustian od salicilata, ali je AP, AG i AI djelovanje isto

*Sintetizirao ga je Knorr, 1884. godine, oekivao se lijek s antimalarinim djelovanjem a dobijen JE ANTIPIRETIKkoja je alergijske prirode i ne ovisi od primjenjene doze, a uzrokuje i trombocitopeniju, leukopeniju.

*NIJE DERIVAT INDOLASulindak je NSAIL prodrug, koji sadri sulfoksidnu grupu koja in vivo prelazi u metil sulfid, odnosno aktivni metabolit koji pokazuje neselektivnu COX inhibiciju. Produeni poluivot sulindaka je uzrokovan produenom enterohepatinom cirkulacijom i reaktivacijom inaktivnog sulfoksida. Indikacije za sulindak su iste kao kod indometacina. Krvarenje u elucu, dijareja, vrtoglavica i ostali neeljeni efekti su zabiljeeni kod primjene sulindaka, sa manjom frekvencijom pojave nego kod primjene aspirina. *Diklofenak je indiciran za kratko i dugoroni tretman reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, ankilozantnog spondilitisa (Morbus Bechterewi). Diklofenak je za razliku od ostalih NSAIL, hepatotoksian i u rijetkim sluajevima, izaziva ozbiljna oteenja jetre. Diklofenak podlijee aromatskoj hidroksilaciji u jetri, putem CYP2C9/3A4 enzima, pri emu nastaju 4-hidroksi-diklofenak (30%), 5-hidroksi- i 4,5-dihidroksi diklofenak, kao manje zastupljeni metaboliti. Slino acetaminofenu, 4 i 5-hidroksi metaboliti mogu se dalje aktivirati u reaktivne kinon imine. Oni se dalje deaktiviraju putem glutationa u inaktivne konjugate. Kod pacijenata sa niim nivoom glutationa, primjenu diklofenaka treba izbjegavati, jer mu je tada hepatotoksinost vea. Piroksikam pokazuje analgetsko, antipiretiko i antiinflamatorno djelovanje, slino indometacinu i aspirinu. Zbog dugog poluvremena eliminacije (50 sati), daje se u jednodnevnoj dozi. Koristi se u tretmanu reumatoidnog artritisa, osteoartritisa. Primjenjuje se i kod akutnih kotano-miinih bolova, dismenoreje, postoperativne boli i akutnog napada gihta. Iako su GIT smetnje este, pojava peptikog ulkusa je manja od 1%. Sintetizirano je nekoliko piroksikam prolijekova (amipiroksikam, pivoksikam), derivatizacijom enolne grupe, s ciljem smanjenja GIT smetnji. Meloksikam je takoer indiciran kod reumatoidnog artritisa i osteoartritisa. In vitro studije su pokazale da je selektivni COX-2 inhibitor, meutim studije na ljudima su pokazale da inhibira i COX-1. Za razliku od ostalih neselektivnih inhibitora COX enzima, pokazuje manje probavnih nuspojava i manji rizik pojave nefropatija.2 NAPROKSEN - Indiciran je u tretmanu reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, akutnog napada gihta i u primarnoj dismenoreji.Uvoenjem fluora u benzensku jezgru ibuprofena i zamjenom p-izobutilne grupe u ibuprofenu fenilnim prstenom dobijen je flurbiprofen, sa jaim antiinflamatornim djelovanjem.Indiciran je u akutnom i hroninom tretmanu reumatoidnog artritisa i osteoartritisa, sa kompleksnijim mehanizmom djelovanja. Oba enantiomera flurbiprofena pokazuju antiinflamatorno dejstvo. (R) enantiomer se smatra jakim kandidatom za tretman Alzheimerove bolesti, jer smanjuje produkciju A42 od strane ljudskih elija.2 Pokazuju snano analgetsko i antiinflamatorno djelovanje. Ketodolak, indometacin i tolmetin, zbog velikog afiniteta prema COX-1 izoenzimu, izazivaju GIT komplikacije u najveem postotku. Primjenom etodolaka je najmanji rizik pojave GIT smetnji, zbog selektivne COX-2 inhibicije. Otkrie dva COX izoenzima 1991. godine, dalo je novu osnovu za razumijevanje kako prostaglandini reguliu i usmjeravaju inflamatorne reakcije, bol i groznicu, te uestvuju u razliitim fiziolokim procesima kao to su protok krvi, tromboza, gastrointestinalna, renalna i reproduktivna funkcija.Izoenzim koji je odgovoran za prostaglandine ukljuene u inflamaciju i boli i koji je induciran razliitim inflamatornim stimulansima (lipopolisaharid, faktori rasta itd.), je COX-2. Razvoj tzv. koksiba se bazirao na hipotezi da je COX-2 izvor prostaglandina E2 i I2, medijatora inflamacije, a da je COX-1 izvor istih prostaglandina u gastrinom epitelu, koji tamo obezbjeuju protekciju sluznice. Smatralo se da e se sintezom selektivnih inhibitora COX-2 zadrati antiinflamatorno djelovanje, te izbjei pojava neeljenih GIT efekata.