12) secondi messaggeri.pdf

5/26/2018 12) SECONDI MESSAGGERI.pdf

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I secondi messaggeri



AMPAMP ciclicociclico

La stimolazione ormonale dei recettori accoppiati a proteine Gsporta allattivazione delladenilato ciclasi ed alla sintesi delsecondo messaggero cAMP

Il cAMP non interviene nelle vie di trasmissione del segnaleavviate dagli RTK (altre molecole agiscono come secondimessaggeri nelle vie di trasmissione del segnale stimolate sia daiGPCR che dagli RTK).

Il cAMP e gli altr i secondi messaggeri attivano specifiche proteinechinasi

Gli effetti del cAMP, in particolare, vengono mediatidallattivazione delle proteine chinasi cAMP-dipendenti (cAMP-dependent proteine kinase, cAPKs, o proteina chinasi A)



AttivazioneAttivazionedelladellaproteinaproteinachinasichinasicAMPcAMP--dipendentedipendente

((cAPKcAPK, o, o chinasichinasiA)A) dadapartepartedelldell AMPAMPciclicociclico

Ogni subunit R ha due siti distinti per il legame del cAMP, chiamati A e B.

Il legame del cAMP al sito B induce una variazione conformazionale che espone il sito A.Il legame delle 2 molecole di cAMP alla subunit R cooperativo

Il legame del cAMP al sito A porta al rilascio delle subunit C.



ProteineProteinechinasichinasisecondosecondomessaggeromessaggero--dipendentidipendenti

Le chinasi secondo messaggero-dipendente sono regolate con unmeccanismo simile: in assenza del secondo messaggero lattivit della

chinasi bassa; il legame del secondo messaggero aumenta lattivit dellachinasi.

La chinasi inibita dal legame al sito attivo di una sequenza peptidica,

chiamatapseudosubstrato.

La sequenza pseudosubstrato pu essere parte di una subunit regolatoriadistinta (es.: cAPK), o di un dominio regolatorio appartenente alla stessacatena polipeptidica che contiene il sito attivo.

In seguito al legame del secondo messaggero si ha una variazioneconformazionale che allontana la sequenza pseudosubstrato dal sito attivo.

La fosforilazione del labbro di fosforilazionepu contribuire allattivazionedelle chinasi secondo mesaggero-dipendenti (es.: MAP chinasi)


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Il cAMP e le cAPKs regolanoilil metabolismo del glicogeno


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RegolazioneRegolazionedelladellasintesisintesiee delladelladegradazionedegradazionedeldel glicogenoglicogenodadaparteparte

deldel cAMPcAMPnellenellecellule delcellule del fegatofegatoee deideimuscolimuscoli

Negli epatociti e nelle fibre muscolari, laumento del cAMP indottodalladrenalina, stimola la conversione del glicogeno in glucosio 6-fosfatoin due modi:

inibendo la sintesidel glicogeno;

stimolando la degradazionedel glicogeno

cAMPAttivati:

GPK = Glicogeno fosforilasi chinasi

GP = Glicogeno fosforilasi

Inibiti:

GS = Glicogeno sintasi

PP= fosfoproteina fosfatasi , in modo

indiretto.

= indiretto


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La regolazione dellattivit della fosfoproteina fosfatasi (PP) da parte

del cAMP mediata da una proteina inibitrice

Ad elevate concentrazioni di

cAMP, la cAPK fosforila unaproteina inibitrice (inhibitorprotein, IP) che si lega allaproteina fosfatasi (PP)formando un complesso

inattivo.

Quando il livel lo di cAMP

diminuisce, le fosfatasicostitutive defosforilano IP,rilascianno la PP nella suaforma attiva.


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Regolazione della sintesi e della degradazione del glicogeno da parte

del cAMP nelle cellule del fegato e dei muscoli

Negli epatociti e nelle fibre muscolari, la riduzione del cAMP conseguente allariduzione della concentrazione delladrenalina circolante, inibisce la conversione del

glicogeno in glucosio 6-fosfato in due modi:

stimolando la sintesidel glicogeno;

inibendo la degradazionedel glicogeno

Questa inversione del metabolismo del glicogeno mediata dalla fosfoproteinafosfatasi.

cAMPAttivati:PP= fosfoproteina fosfatasi

GS = Glicogeno sintasi

Inibiti:

GPK = Glicogeno fosforilasi chinasi

GP = Glicogeno fosforilasi


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Regolazione della sintesi e della degradazione del glicogeno da parte

del cAMP nelle cellule del fegato e dei muscoli

La regolazione coordinata

della via stimolatoria e diquella inibitoria unfenomeno molto comune inbiologia.


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LaLa trasduzionetrasduzioneintracellulareintracellularedidiunun segnalesegnaleextracellulareextracellulareattraversoattraverso

unaunacascatacascatadidireazionireazionididichinasichinasisuccessive producesuccessive produce unaunanotevolenotevole

amplificazioneamplificazionedeldel segnalesegnale..

Una cascata enzimaticapermette ad un interogruppo di reazionicatalizzate da enzimi diessere regolato daununica molecola.

Una cascata enzimaticapermette unenormeamplif icazione di unsegnale inizialmentepiccolo.

Pi numerose sono letappe che costituisconouna cascata, maggiore lamplificazione delsegnale


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Le riposteLe riposte cellularicellularial cAMPal cAMP varianovarianosecondosecondoililtipotipodidi

cellulacellula

Lazione del cAMP sempre mediata da una o pi cAPK.

La risposta dipende dalla specificit della cAPK e dai substrati disponibili nelle diverse cellule


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LeLe proteineproteinedidiancoraggioancoraggiocircoscrivonocircoscrivonogliglieffettieffettideldel

cAMPcAMP

inin

specifichespecifiche

regioniregioni

subcellularisubcellulari

E stata identi ficata una famiglia di proteine di ancoraggio che

posizionano le cAPK in specifiche regioni subcellulari, circoscrivendo intal modo le risposte cAMP-dipendenti a queste regioni

(es.: segnali cAMP-dipendenti che regolano i l movimento delcitoscheletro di membrana, che sono alla base della moti lit).

Le proteine di questa famiglia, detteproteine associate alle cAMP chinasi(cAMP kinase-associated protein, AKAP) hanno una struttura bipartita,con una regione che conferisce loro una specifica posizione allinternodella cellula, ed una regione che lega la subunit regolatoria delle cAPK

Specifiche proteine di ancoraggio possono avere la funzione diposizionare allinterno della cellula altre proteine segnale


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LaLa modificazionemodificazionedidiunun comunecomuneprecursoreprecursoredeideifosfolipidifosfolipidi

generagenera moltimoltisecondisecondimessaggerimessaggeri :: sintesisintesidel DAG e del IPdel DAG e del IP33


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I fosfoinositidi possono essere scissi dallenzimafosfolipasi C(PLC) associato alla membrana.

Lattivazione della isoformadella fosfolipasi C indotta dallegame degli ormoni ai GPCR contenenti la subunit di tipoGoo Gq.Alcuni RTK attivati possono aumentare lattivit della isoformadella PLC

Lattivazione di PLC pu quindi essere mediata sia da GPCRche dagli RTK


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LaLa generazionegenerazionedidisitisitididiattraccoattraccodidiinositoloinositolofosfolipidefosfolipidedada

partepartedelladellaPI 3PI 3--chinasichinasi

La PI 3-chinasi pu essere attivata da RTK e daltri recettori compresi GPCR


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Sintesi di altri fosfoinositidi ed inositolo fosfati

dal fosfatidilinositolo

I PI fungono da siti di attacco alla membrana per le molecole

segnale e talvolta stimolano lattivit catalitica. Le proteine silegano ai PI attraverso ildominio PH (di omologia alla Pleckstrina).Domini PH diversi legano fosfoinositidi differenti.


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Il Ca2+ intracellulare: un secondo messaggero

La maggior parte degli ioni Ca2+ intracellulari vengono sequestrati nei mitocondri enelreticolo endoplasmatico(RE) o in altre vescicole.

Le cellule mantengono la concentrazione citosolica degli ioni Ca2+ pi bassa di 0,2 M La Ca2+ ATPasi pompa gli ioni Ca2+ citosolici attraverso la membrana plasmatica

verso l esterno della cellula, o nel lume del RE o di altre vescicole che immagazzinano

gli ioni Ca2+.


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Il rilascio di Ca2+ dal RE mediato dal IP3

Canali per il Ca2+ localizzatinella membrana plasmatica, icos detti canali del calcioattivati dal ri lascio di calcio

intracellulare (store-operatedchannel, SOC) si aprono inrisposta alla deplezione deidepositi intracellulari di Ca2+,garantendo le r ispostecellulari indotte da elevate

concentrazioni citosoliche diCa2+.


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I recettori per la rianodina

Le cellule muscolari e nervose

possiedono canali per il Ca2+

chiamati, per la sensibilitallalcaloide vegetale rianodina,recettori per la rianodina(ryanodine receptor, RYR)

Lapertura dei recettori per larianodina in risposta a variazioni

del potenziale di membrana,provoca i l rilascio di Ca2+ daidepositi intracellulari.


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Laumento del Ca2+ indotto dagli IP3 attiva diverse

risposte in cellule differenti


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IlIl complessocomplessoCaCa2+2+--calmodulina mediacalmodulina media moltimoltideglidegli

effettieffetticellularicellularidel Cadel Ca2+2+

Uno dei 4 siti di legame del CaUno dei 4 siti di legame del Ca2+2+ delladella calmodulinacalmodulina


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Il complesso Ca2+-calmodulina

Lattivazione allosterica dellacalmodulina analoga allattivazioneallosterica della chinasi A da parte del

cAMP

La Ca2+/calmodulina non ha attivitenzimatica di per s ma il legame delCa2+ provoca una variazione

conformazionale della molecola dicalmodulina che permette alcomplesso Ca2+-calmodulina dilegarsi a molti enzimi attivandoli .

Il complesso Ca2+-calmodulina si legaed attiva la cAMP fosfodiesterasi, chedegrada il cAMP ponendo termine aisuoi effetti, ed anche diverse proteinechinasi (proteine chinasi dipendenti

da Ca2+

/calmodulina, chinasi CaM).

Quando la Ca2+/calmodulina si lega alla proteina

bersaglio pu subire un ulteriore e pi drastico

cambiamento di conformazione


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Il DAGIl DAG attivaattivalala proteinaproteinachinasichinasiCC

Dopo essere stato generato dallidrolisi del PIP2o di altri fosfoinositidi

ad opera della fosfolipasi C, il DAG rimane associato alla membrana.

La principale funzione del DAG quella di attivare una famiglia diproteine di membrana chiamateproteine chinasi C.

In assenza di una stimolazione ormonale, la proteina chinasi C unaproteina citosolica solubile, catalit icamente inattiva.

In seguito ad un aumento della concentrazione citosolica di Ca2+, laproteina chinasi C si lega al lato citosolico della membrana cellulare,dove pu essere attivata dal DAG associato alla membrana.

Lattivazione della proteina chinasi C dipende sia dagli ioni Ca2+ che dal

DAG.


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Il DAGIl DAG rimanerimaneassociatoassociatoallaallamembranamembrana


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Il DAGIl DAG legalegaeded attivaattivaPKCPKC

PKC


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Il DAGIl DAG attivaattivalala proteinaproteinachinasichinasiCC


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IlIl cGMPcGMP: un: un secondosecondomessaggeromessaggero

Il cGMP controlla lattivit di specifiche chinasi e si lega direttamente aicanali ionici dei bastoncelli della retina regolandoli.

La sintesi del cGMP catalizzata da due tipi di guanilato ciclasi:

una forma citosol ica solubile

una forma transmembrana

La forma transmembrana costituisce una parte del dominio citosolico di

alcuni recettori dotati di attivit enzimatica intrinseca. Il legame delligando al dominio extracellulare stimola lattivit del dominio cataliticoguanilato ciclasico intracellulare.

Le guanilato ciclasi solubili sono attivate dal monossido di azoto (NO)


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RecettoriRecettoriconcon attivitattivitdidiguanilatoguanilatociclasiciclasi


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Il cGMP media la trasmissione locale del segnale

avviata dal monossido di azoto (NO)

Guanilato ciclasi solubile.Il monossido di azoto si lega al gruppo eme

e provoca una variazione conformazionale

che stimola lattivit cataliticadelleterodimero

Regolazione della contrazione dei

muscoli lisci delle arterie da parte

dellNO e del cGMP.Laumento del cGMP provoca la

distensione del muscolo e la vasodilatazione

cGMP degradato da fosfodiesterasi

Muscarinic receptor


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I GPCR, direttamente accoppiati a Gs

, portano

allattivazione delladenilato ciclasi ed alla conseguente

produzione dicAMP

I recettori tirosina chinasi (RTK), associati

indirettamente alla proteinaRas, inducono lattivazione

dellaMAP chinasi


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InterazioneInterazioneee regolazioneregolazionedelledellevievie didi

trasmissionetrasmissionedeldel segnalesegnale

Gli effetti dellattivazione dei GPCRs e degli RTKs pi complessa

di una semplice cascata di eventi indipendenti

La stimolazione di ogni classe di recettori porta in genere alla

produzione di molteplici secondi messaggeri, ed entrambe le classi

di recettori possono promuovere od inibire la produzione deglistessi secondi messaggeri

La medesima risposta cellulare pu essere indotta da varie vie di

trasmissione del segnale

Linterazione di differenti vie di trasmissione del segnale permette

la perfetta sintonizzazione delle attivit cellulari


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LoLo stessostessoRTKRTK pupuessereessereassociatoassociatoa diversea diverse

vievie diditrasmissionetrasmissionedeldel segnalesegnale

GliRTKpossono avviare la trasmissione del segnale mediante la proteina

Rase la via della fosforilazione dellaMAP chinasi.

GliRTKpossono stimolare anche la via dei fosfatidil inositoliattraverso il

legame con la IP-3 chinasi e la PLC, enzimi necessari per formare IP3eDAG.

I domini SH2 della PLC si legano a specifici residui di fosfotirosina dialcuni RTK , in modo da posizionare lenzima vicino al suo substrato legato

alla membrana.

Gli RTK fosforilano anche residui di tirosina della PLC ad essi legata,aumentandone lattivit lipasica.

Gli RTK attivano la PLC in due modi: posizionando lenzima a livello dellamembrana e fosforilandolo.


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MoltepliciMoltepliciproteineproteineGG trasduconotrasduconosegnalisegnaliaa

proteineproteineeffettricieffettricidiversediverse Sono state identificate diverse proteine G accoppiate a proteine effettrici

differenti.

Nei mammiferi sono state identificate 16 subunit G, 5 subunit G e 12subunit G distinte.

Gli eucarioti sintetizzanomolteplici proteine G trimerichecheassociano iGPCR ad una variet di proteine effettrici, compresi i canali ionici,

ladenilato ciclasi, la fosfolipasi C e, nei fotorecettori, le fosfodiesterasi

specifiche per il cGMP.

La presenza di svariate subunit G in una singola cellula aumenta lapossibilit che un unico ligando possa dare inizio alla trasmissione del

segnale attraverso pi di una proteina effettrice.

Lattivit di alcune proteine effettrici, comprese alcune isoforme

delladenilato ciclasi, regolata dallaG.


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MoltepliciMoltepliciproteineproteineGG trasduconotrasduconosegnalisegnaliaa

proteineproteineeffettricieffettricidiversediverse

Gs

Gi

Gq

Go

Gt

G

LaLa regolazioneregolazionedidialcunialcunienzimienzimieffettorieffettoridadapartepartedidi


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gg pp

GG ee dididiversidiversicomplessicomplessiGG GTPGTP contribuiscecontribuisceallall integrazioneintegrazionedeldel metabolismometabolismocellularecellulare

Isoforme diverse di una proteina effettrice (E) (es. adenilato ciclasi), hanno

differenti affinit per il complesso G-GTP e per G.


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Le vie delLe vie del cAMPcAMPe del Cae del Ca2+2+ interagisconointeragiscono

Le vie di segnalazione intracellulari del cAMP e del Ca2+ interagiscono a

parecchi livelli.

I livelli citosolici di Ca2+ e di cAMP possono influenzarsi a vivenda.

Es.: la cAMP fosfodiesterasi e ladenilato ciclasi sono regolate da

complessi Ca2+-calmodulina;La chinasi A pu fosforilare alcuni canali e pompe del Ca2+ e alterarne

lattivit

Gli enzimi regolati direttamente da Ca2+ e da cAMP possono influenzarsi a

vicenda

Es.: Alcune chinasi CaM sono fosfori late dalla chinasi A

La chinasi A e le chinasi CaM fosforilano spesso siti diversi delle stesse

proteine, che sono quindi regolate sia dal cAMP che dal Ca2+


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LaLa glicogenolisiglicogenolisivienevienestimolatastimolatadadasvariatisvariatisecondisecondi

messaggerimessaggeri ..

Doppia regolazione


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GlicogenoGlicogenofosforilasifosforilasichinasichinasi

La glicogeno fosfori lasi

chinasi un enzima con 4

subunit.

La subunit ha attivitcatalitica;

La subunit la calmodulinaed responsabi le del la

dipendenza dal Ca2+dellenzima;

Le subunit e sonobersagli della regolazione da

cAMP, essendo fosforilate

dalla chinasi A

Lo stesso Ca2+ che d inizio

alla contrazione muscolare

assicura che ci sia

abbastanza glucosio per

sostenere la contrazione.


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LLazioneazionedelldell insulinainsulina

Linsulina un esempio tipico di un ormone che pu stimolare vie di

trasmissione del segnale multiple, producendo risposte cellulari siaimmediate sia a lungo termine.

Effetti isantanei: aumento dellassunzione del glucosiodal sangue nelle

fibre muscolari e negli adipocit i.

Lesposizione prolungata provoca effetti di lunga durata: aumento

dellespressione di enzimi coinvolti nella sintesi del glicogeno(fegato) e

nella sintesi dei trigliceridi(adipocit i).

Linsulina agisce anche come fattore di crescitaper molti tipi di cellule

(es.: f ibroblasti).

LaLa stimolazionestimolazione dada parteparte delldell insulinainsulina attivaattiva lala


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LaLa stimolazionestimolazionedadapartepartedelldell insulinainsulinaattivaattivalala

MAPMAP chinasichinasie lae la proteinaproteinachinasichinasiBB

Il legame dellinsulina al suo recettore pu attivare due distinte vie di

trasmissione del segnale:

una via Ras-dipendente

una via Ras-indipendente

Gli effetti prodotti dallinsulinasia attraverso la via Ras-dipendente che

attraverso la via Ras-indipendente dipendono da un polipeptide di 130kDa, ilsubstrato 1 del recettore per linsulina(IRS1).

Iniezione di anticorpi per lIRS1 in cellule in coltura blocca la normale

risposta proliferativa indotta dallinsulina


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ViaVia diditrasduzionetrasduzionedeldel segnalesegnaledelldell insulinainsulina

RasRas

--dipendentedipendente

LIRS1 si lega al recettore per l insulinaattivatomediante il suo dominio

PTBe viene fosforilatodallattivit chinasica del recettore;

LIRS1 fosforilato, e non il recettore per linsulina attivato, si lega al

dominio SH2 diGRB2;

GRB2 lega la proteinaSOS;

La proteinaSOSstimola la formazione del complesso Ras-GTP;

Viene attivata la cascata di chinasi che porta allattivazione della MAP

chinasi

ViVi didi d it d i d ld l ll d lld ll i lii li


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ViaVia diditrasduzionetrasduzionedeldel segnalesegnaledelldell insulinainsulina

RasRas

--indipendenteindipendente

LIRS1fosforilato silegaanche allaPI-3 chinasistimolandone lattiv it chinasica;

La proteina chinasi B (protein kinase B, PkB) viene richiamata verso la membrana

grazie alla regione N-terminale che contiene un dominio PH (di omologia alla

Pleckstrina) che silegaaifosfoinositididella membrana plasmatica;

La PKB, posizionata a livello della membrana, vienefosforilatae quindi attivata, da 2chinasi associate alla membrana;

La PKB attivata viene rilasciata nel citosol e media molti degli effetti dellinsulina,

compresa la stimolazione dellassunzione del glucosio e della sintesi del glicogeno.

La PKB, detta ancheAkt, una componente della via per la trasmissione del segnale

che previene la morte cellulare.

L iL i RR i di d ti di d t ttitti ll P t iP t i hi ihi i BB


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La viaLa via RasRasindipendenteindipendenteattivaattivalala ProteinaProteinachinasichinasiBB

GSK3 = glicogeno sintetasi chinasi 3

LL i lii li dd ilil ll ll bll b tt


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LL insulinainsulinaeded ililglucagoneglucagonecollaboranocollaboranoperper manteneremantenereunun

livellolivello

ematicoematico

stabilestabile

didi

glucosioglucosio

In condizioni normali, il livello ematico di glucosio sotto il controllo

dellinsulinae del glucagone, prodotti rispettivamente dalle cellule edalle cellule delleisole di Langheransnel pancreas.

Linsulina riduceil livello diglucosionel sangue

Il glucagone aumentail livello diglucosionel sangue.

Ladrenalina ha un ruolo fondamentale nellindurre un aumento di

glucosionel sangue durante i periodi di stress.

LL i liinsulina ded ilil lglucagone ll bcollaborano per tmantenere un


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LLinsulinainsulinaeded ililglucagoneglucagonecollaboranocollaboranoperper manteneremantenereunun

livellolivelloematicoematicostabilestabile didiglucosioglucosio

Il legame dellinsulina ai suoi recettori provoca un rapido aumento

dellassunzionedel glucosioe stimola la sintesi di glicogenoattraverso la via

Ras-indipendente.

LL insulinainsulina eded ilil glucagoneglucagone collaboranocollaborano perper manteneremantenere unun


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LL insulinainsulinaeded ililglucagoneglucagonecollaboranocollaboranoperper manteneremantenereunun

livellolivelloematicoematicostabilestabile didiglucosioglucosio

Il recettore per il glucagone accoppiato alla proteinaGs, come il recettore

per ladrenalina.

La stimolazione delle cellule del fegato con il glucagone attiva ladenilatociclasi. cAMP stimola glicogenolisi ed inibisce la sintesi del glicogeno.

RegolazioneRegolazione deldel livellolivello ematicoematico didi glucosioglucosio attraversoattraverso gligli


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RegolazioneRegolazionedeldel livellolivelloematicoematicodidiglucosioglucosioattraversoattraversogligli

effettieffettioppostioppostidelldell insulinainsulinae dele del glucagoneglucagone

>80-90 mg/100


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LaLa fosforilazionefosforilazionedeideirecettorirecettorididisuperficiesuperficiemodulamodulalala

loroloroattivitattivit

Spesso il legame di un agonista induce la fosforilazione del dominio citosolico di

un recettore di superficie, modulando il tal modo la sua attivit

LaLa fosforilazionefosforilazione deidei recettorirecettori didi superficiesuperficie modulamodula lala


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La fosforilazionedeirecettoridisuperficiep modulala

loroloroattivitattivit

Tutti i recettori accoppiati aproteine Gsvengono fosforilati dalla proteina chinasi

cAMP-dipendente (cAPK).Altri residui vengono fosforilati da chinasi specifiche.

BARK fosforila i recettori -adrenergici


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DallaDallamembranamembranaplasmaticaplasmaticaalal nucleonucleo

Gli ormoni steroidei, che si legano a recettori

intracellulari, regolano direttamente lespressionegenica

Quello degli ormoni steroidei, rappresenta lesempiopi semplice di regolazione dellespressione genica da

parte di ormoni extracelllari.

ModelloModello delldell attivazioneattivazione genicagenica dipendentedipendente daglidagli ormoniormoni


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Modellodell attivazionegenicag dipendentep daglig ormoni

mediatamediatadaldalrecettorerecettoreper iper i glucocorticoidiglucocorticoidi(GR)(GR)


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DallaDallamembranamembranaplasmaticaplasmaticaalal nucleonucleo

Molte risposte cellulari indotte da ormoni idrosolubili, fattori di

crescita e neurotrasmettitori sono la conseguenza dei loro effettisullespressione genica

Nella maggior parte dei casi, il legame di un agonista al suorecettore stimola proteine chinasi che, direttamente o

indirettamente, fosforilano residui di serina, treonina o tirosina di

specifici fattori di trascrizione.

GliGli ormoniormoni polipepdidicipolipepdidici segnalanosegnalano lala fosforilazionefosforilazione didi


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GliGliormoniormonipolipepdidicipolipepdidicisegnalanosegnalanolala fosforilazionefosforilazionedidi

alcunialcunifattorifattoritrascrizionalitrascrizionali

Tyr

Modello di at tivazione

genica mediata da IFNtramite la fosforilazione e

la dimerizzazione di

proteine Stat.

GliGli ormoniormoni polipepdidicipolipepdidici segnalanosegnalano lala fosforilazionefosforilazione didi


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Gliormonipolipepdidicip p p segnalanog la fosforilazionedi

alcunialcunifattorifattoritrascrizionalitrascrizionali(b)(b)

Modello di attivazione genicamediata da IFN t ramite lafosforilazione e la dimerizzazione

di Stat1.

Tyr

Mutagenizzando la tirosina

fosforilabile di Stat1 confenilalanina, la proteina non pi

in grado di attivare i geni bersaglioe di trasferirsi nel nucleo.

CREBCREB collegacollegaii segnalisegnalicAMPcAMPallaallatrascrizionetrascrizione


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CRE = elemento di risposta al cAMPCREB = CRE-bining protein

Ser 133 Co-attivatore


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SequenzaSequenzaSRE,SRE, SerumSerum--response elementresponse element

Laggiunta di un fattore di crescita (es.: EGF, PDGF) ad una coltura di cellule di

mammifero nella fase Goprovoca un rapido aumento dellespressione di circa 100

geni diversi, i cos dettigeni a risposta precoce.

Un importante gene a risposta precoce codifica per il fattore trascrizionalec-Fos.

Linduzionedic-fose di altri geni a risposta precoce da parte dei fattori di crescita mediata da diverse vie di trasmissione del segnale: quelle attivate dal cAMP

(chinasi A), da Ca2+/DAG (chinasi C), e dalla proteina Ras (MAP chinasi).

La sequenza regolatoria del gene c-fos contiene un elemento di risposta al siero

(SRE) che viene att ivato da molti fattor i di crescita.

Le diverse vie di trasmissione del segnale agiscono attraverso sequenze diverse

del SRE

La MAPLa MAP chinasichinasiregolaregolall attivitattivitdidimoltimoltifattorifattorididi


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trascrizionetrascrizione

TCF = Fattore del complesso ternario

SRF = Fattore di risposta al siero

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dipendenti camp

freeman and companyil

proteine chinasi camp

camp indottodalladrenalina

sito attivo

cooperativoil legame

glicogeno sintasipp

glicogeno fosforilasiinibiti