3 hot topics 2014 - termedia
TRANSCRIPT
HOT TOPICS 2014
Aleksandra Łacko
Katedra Onkologii UM we Wrocławiu
Oddział Chemioterapii USZK
Inhibitory angiogenezy w leczeniu raka janika
• Bewacyzumab
– W 1. linii – ICON 7 – analiza końcowa (ESMO 2013)
– W nawrocie platynoopornym – przeżycia ogólne
(ESMO 2013)(ESMO 2013)
• Trebananib
– W nawrocie platynoopornym – przeżycia ogólne
(ESMO 2013)
Inhibitory angiogenezy
Rozpuszczalne
rec. VEGF
(VEGF-Trap)
VEGF
MAB anty-VEGF(bewacyzumab)
AMG 386
VEGFR-2
Tie2
P
PP
P
P
PP
P
Komórki śródbłonka
Inhibitory wielokinazowe(Sorafenib, sunitinib)
MAB
anty-VEGFR
(IMC-1121b)
Ang2
Ang1
IgG1 Fc +2 kopie synt.
peptydu anty-Ang
(AMG386)
• Zaawansowanie: I-IV (wys.ryzyko)
-suboptymalna cytoredukcjaIII: 26%
• Dawka: 7,5 mg/kg
• Czas leczenia BEW: 12 cykli
Bewacyzumab w leczeniu 1.linii r.jajnika
• Definicja PD: tylko RECIST
Grupa wysokiego ryzyka:
- st. III po suboptymalnej cytoredukcji
- st. IV
- chore nie operowane
Updated Progression-free Survival and Overall Survival Curves.ICON7: PFS i OS (2013)
Czas (miesiące) Czas (miesiące)
Med PFS22.4 vs 24.1m
(P=0.04) Med OS
Nie osiągnięta
ITT
PFS OS
Czas (miesiące) Czas (miesiące)
Oza i wsp. ESMO 2013
Wysokie ryzyko nawrotu
Czas (miesiące)
Med OS30.3 vs 39.7m
P=0,078 Restricted mean
34,5 vs 39,3
Czas (miesiące)
Med PFS10.5 vs 16.0m
P=0.001 Restricted mean15.9 vs 20,0 m
ICON 7OS w grupach ryzyka
Od
sete
k ch
ory
ch ż
yjąc
ych
Oza i wsp. ESMO 2013
Czas (miesiące)
Od
sete
k ch
ory
ch ż
yjąc
ych
ICON 7Bezwzględne różnice w PFS i OS
Ró
żnic
a w
PFS
(%
)
Ró
żnic
a w
OS
(%)
PFS (2013) OS – analiza końcowa
Oza i wsp. ESMO 2013
Czas (miesiące) Czas (miesiące)
Ró
żnic
a w
PFS
(%
)
Ró
żnic
a w
OS
(%)
Badanie ICON 7OS- analiza podgrup
Oza i wsp. ESMO 2013
Rak jajnika w stadium nawrotuAURELIA - projekt badania
Oporny na leczenia platyną rak jajnika
N=361
•≤2 linie leczenia
• W wywiadzie bez czynników zwiększających
Leczenie doPD/tox
Leczenie doPD/tox
Do decyzji BEV mono
Do decyzji badacza
(bez BEV)
BEV 15 mg/kg /3 tygb
+ chemioterapia
Chemioterapia
R
1:1
; blub 10 mg/kg co 2 tyg;
c15 mg/kg co 3 tyg, dopuszczone jeśli bez PD
czynników zwiększających ryzyko perforacji/przetoki
PD/tox mono + chemioterapia
Chemioterapia (decyzja badacza):
•Paklitaksel 80 mg/m2 d 1, 8, 15, & 22 co 4 tyg
•Topotecan 4 mg/m2 d 1, 8, & 15 co 4 tyg.(lub 1.25 mg/m2, d 1–5 co 3 tyg)
•PLD 40 mg/m2 d 1 co 4 tyg
A#LBA5002. Eric Pujade-Lauraine i wsp. ASCO 2012
25% chorych PFI <3 m8% wcześniejsze leczenie antyangiogenne
Rak jajnika w stadium nawrotuAURELIA : PFS
CT (n=182)
BEV + CT (n=179)
Zdarzenia, n (%) 166 (91%) 135 (75%)
Mediana PFS,
miesiące (95% CI)
3.4
(2.2‒3.7)
6.7(5.7‒7.9)
HR
(95% CI)
0.48
(0.38‒0.60)
1.0
0.8
0.6
Pra
wd
op
od
ob
ień
stw
o
Log-rank p <0.0010.4
0.2
0
Pra
wd
op
od
ob
ień
stw
o
0 6 12 18 24 30
Czas (miesiące)
182 37 8 1 0
179 88 18 1 0
CT
BEV + CT
No. at risk:
93
140
20
49
1
4
0
1
3.4 6.7
A#LBA5002. Eric Pujade-Lauraine i wsp. ASCO 2012
Rak jajnika w stadium nawrotuAURELIA : ORR
p=0.001p<0.001 p<0.001
(%)
W badaniu OCEANSORR: 48 vs 61%
Ch
ore
(%)
Odpowiedzi Odpowiedzi biochemiczne Odpowiedzi wg RECIST
A#LBA5002. Eric Pujade-Lauraine i wsp. ASCO 2012
CT (N=182)
BEV + CT (N=179)
Zdarzenia, n (%) 136 (75) 128 (72)
Mediana OS,
miesiące (95% CI)
13.3(11.9‒16.4)
16.6(13.7‒19.0)
HR
(95% CI)
0.85 (0.66‒1.08)
p=0.174a
100
75
50
Od
sete
k c
ho
rych
żyją
cych
(%
)
Rak jajnika w stadium nawrotuAURELIA : OS (ITT)
Data cut-off: 25 January 2013. Median duration of follow-up: 27.4 months in both armsITT = intent to treata2-sided log-rank, unadjusted
Ograniczenie analizy: projekt badania nie zakładał wykazania różnic w OS (moc testów)40% chorych z ramienia z CTH- cross-over do CTH + BEWBrak danych dotyczących dalszego leczenia u części chorych
0 6 12 18 24 30 36 42
Czas (miesiące)
25
0
Od
sete
k c
ho
rych
żyją
cych
Witteveen P i wsp. ESMO 2013
Pogrupa
No. zdarzeń/No. of chorych
Mediana OS, miesiące
HR (95% CI)a
BEV + CT lepiej
CT lepiejCT BEV + CT
Wszystkie chore
264/361 13.3 16.6 0.85 (0.66–1.08)
Wiek, lata <65
≥65
178/228
86/133
12.9
16.7
14.7
18.3
0.82 (0.61–1.10)
0.95 (0.62–1.46)
PFI, miesiąceb <3 79/97 11.9 11.1 1.02 (0.65–1.58)
Exploratory subgroup analysis of OS
AURELIA OS- eksploracyjne analizy podgrup
PFI, miesiąceb <3
3‒6
79/97
181/258
11.9
15.7
11.1
18.3
1.02 (0.65–1.58)
0.78 (0.58–1.05)
Choroba mierzalna, cm
<1
1‒<5
≥5
58/75
74/125
132/161
13.0
20.2
11.3
18.3
17.4
14.3
0.75 (0.45–1.27)
1.06 (0.67–1.68)
0.72 (0.51–1.01)
Wodobrzusze Yes
No
98/113
166/248
7.9
17.0
11.7
19.3
0.67 (0.45–1.00)
0.86 (0.63–1.16)
CTH Paklitaksel
PLD
Topotekan
77/115
100/126
87/120
13.2
14.1
13.3
22.4
13.7
13.8
0.65 (0.42–1.02)
0.91 (0.62–1.36)
1.09 (0.72–1.67)
aUnstratified. bMissing N=3
0.2 0.3 0.5 1 2 3 4 5
Witteveen P i wsp. ESMO 2013
Rak jajnika w stadium nawrotuAURELIA : OS
PLD Topotekan
Witteveen P i wsp. ESMO 2013
Paklitaksel
• Krytyczny szlak sygnałowy dla angiogenezy, ale także procesów zapalnych
• Kinazy tyrozyny: Tie 1, Tie 2• Kinazy tyrozyny: Tie 1, Tie 2
– Ligandy : Ang 1, Ang 2 i Ang 4
• Ang 1- agonista Tie 2- normalizacja naczyniotworzenia
• Ang 2- antagonista Ang1- silna ekspresja w raku jajnika (chociaż w niektórych przypadkach może być częściowym agonistą)
• Działanie proangiogenne i antyangiogenne w zależności od warunków
• Istotna obecność VEGF (dla proangiogennego działania Ang2)
Szlak sygnałowy Angiopoetyna (Ang)/Tie2
Cascone T i wsp. Heymach J V JCO 2012;30:441-444
Hamowanie szlaku Ang/Tie2
• Zahamowanie receptora i ligandów (np.TKI)- efekt zależny od równowagi Ang1/Ang2
• Efektem hamowania szlaku może być hamowanie albo pobudzenie angiogenezy
Miecz obosieczny ?
pobudzenie angiogenezy– Pobudzenie Tie2-
prawdopodobnie indukuje oporność na leczenie antyangiogenne
– Hamowanie Tie2- regresja naczyń
– Hamowanie Ang2- istotne
– Hamowanie Ang1 i 2 nawet bardziej
Tak działa AMG
AMG- 386
• Białko fuzyjne- IgG1 Fc
+2 kopie syntetycznego
peptydu anty-Ang
• Jednocześnie blokuje • Jednocześnie blokuje
ligand Tie2 (Ang1) oraz
jej antagonistę (Ang2)
Inhibitory Ang/Tie2 w badaniach klinicznych
Cascone T i wsp. Heymach J V JCO 2012;30:441-444
TRINOVA 1Projekt badania
R
AMG 386 15 mg/kg/tydz
PXL 80 mg/m/tydzN-919
Nawrót raka jajnika
PD
R
Placebo
PXL 80 mg/m/tydzPD
Nawrót raka jajnika •≤ 3 linii wcześniejszej CTH
•choroba możliwa do oceny
•PS 0 / 1
•PFI < 12 miesięcy
Monk i wsp. ESMO 2013
TRINOVA 1PFS
Monk i wsp. ESMO 2013
TRINOVA 1PFS- analiza podgrup
Monk i wsp. ESMO 2013
TRINOVA 1OS (analiza okresowa)
Monk i wsp. ESMO 2013
TRINOVA 1Jakość życia
Monk i wsp. ESMO 2013
Możliwości leczenia opornego na pochodne platyny raka jajnikaPLD
Gordon i wsp
TOPO
Gordon i wsp
PXL (7dni)
Linch i wsp
PXL/CBDCA
Sharma i wsp
ECP145 /PLD
Ghamande
Bev/CTH
Pujade Laureine
ORR 12,3% 6,5% 41% 43% 17% (40%)
31 %
PFS 112 d 119 d 150 d 240 d 168 d 200 d
AMG 386+ PXL
37%
215 dPFS 112 d 119 d 150 d 240 d 168 d 200 d
TOX Skórne
Hematol
Hematol/
neuropatie
Hematol/
neuropatie
NR Typowe dla Bew
N’openia
12% 77% 8% 29% NR 15%
Anemia
5% 28% 0% 5% NR NR
- Inne leki: GCB, VP-16, 5-FU- Leki oceniane w badaniach klinicznych (PARPi)
215 d
Hipokalemia, neuropatia
Leki antyangiogenne w leczeniu raka jajnika
Podsumowanie
• W leczeniu 1. linii BEW z CTH z następowym
leczeniem podtrzymującym- znamienne
korzyści w OS u chorych z wysokim ryzykiem
nawrotunawrotu
• W leczeniu platynoopornego nawrotu- BEW
dodany do CTH wydłuża PFS
• Podobnie trebananib
Olaparib w leczeniu raka jajnika
• Olaparib w leczeniu podtrzymującym
wrażliwego na pochodne platyny raka jajnika
– Skuteczność u chorych BRCA/+/ (ASCO 2013)
• Olaparib z chemioterapią w leczeniu • Olaparib z chemioterapią w leczeniu
podtrzymującym wrażliwego na pochodne
platyny raka jajnika
– Skuteczność u chorych BRCA/+/ (ESMO 2013)
Mechanizmy naprawcze DNA
Komórka prawidłowa lubheterozygotyczna dla defektu HR
Komórka z defektem HRnp. BRCA1/2+
HR- homologous recombinationBER- base excision repairNER-nucleotide excision repair
DSB w DNA
USZKODZENIE DNA USZKODZENIE DNA
NER-nucleotide excision repairMMR-mismatch repairNHEJ-non homologous edjoiningTLS-translation DNA synthesis
BER NER MMR HR NHEJ TLS BER NER MMR HR NHEJ TLS PARP I
PARP I
Letalność
Śmierć komórki
Wrażliwość kom. z mutacją BRCA2 na inhibitory PARP
Zwiększony poziom aberracjichromosomalnych w komórkach BRCA2 -/- poddanych działaniu
inhibitora PARP
Postać prawidłowa (Wild type)
Ashworth, A. J Clin Oncol; 26:3785-3790 2008, Farmer H et al. Nature 2005;434:917-920
Kontrola + inhibitor PARP
Kontrola + inhibitor PARP
BRCA2 -/-
Olaparib w leczeniu podtrzymującym raka jajnika
Olaparib 400mg x2
Placebo
Leczenie do PD
-Niskozróżnicowany surowiczy r.jajnika- W leczeniu > 2 schematy z platyną
- Po ostatniej CT z platyną utrzymana odpowiedź
-Stabilne CA-125
Lederman i wsp. Abs. 5003
Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie II fazy
Cel badania: ocena skuteczności olaparibu w leczeniupodtrzymującym u chorych na niskozróżnicowanego,wrażliwego na leczenie platyną raka jajnika
Lederman i wsp. Abs. 5003, ASCO 2011
Olaparib w leczeniu raka jajnikaPopulacja ogólna
Wrażliwy na platynę rak jajnika CTH (CR/PR)→ olaparib vs placebo
Lederman i wsp. NEJM 2012;316; 1382-1392
Statystycznie znamienna poprawa PFS: HR=0,35, p<0,00001
W analizie okresowej OS: HR=0,95, 95% CI, 0,63-1,39; p=0,75
Czas od randomizacji (miesiące)Czas od randomizacji (miesiące)
Olaparib w leczeniu raka jajnikaChore z mutacją BRCA
PFS PFS 2
Statystycznie znamienna poprawa PFS: HR=0,18, p<0,00001
OS: HR=0,78, ,39; p=0,208 NSSLederman i wsp. ASCO 2013
Olaparib w leczeniu podtrzymującym
Leczenie do PD
R
- Surowiczy r.jajnika- St. IV - Wrażliwość na leczenie
platyną- Choroba mierzalna - W leczeniu < 3 schematy
z platyną- Chore wolne od PD po
zakończeniu ostatniej
Olaparib 200mg x2/d(d 1-10 co 21 dni)+ PXL 175 mg/m²z CBDCA AUC4
PXL 175 mg/m²z CBDCA AUC4
N=81
Faza podtrzymująca
Olaparib 400mg x2/d
Faza podtrzymująca
Bez leczenia
N=66
4-6 cykli CTH
Randomizowane, otwarte badanie II fazy
Główny punkt oceny: PFSDodatkowy punky oceny: OS, ORR, TOX
zakończeniu ostatniej linii CTH z platyną min. 6 m
z CBDCA AUC4 Bez leczenia
N=55N=81
A#5001. Oza i wsp. ASCO 2012
15% chorych BRCA1/2/+/-15%Większość chorych – stan BRCA nieznany
Olaparib w leczeniu podtrzymującym
PFS Analiza podgrup
Separacja krzywych po 6 miesiącach
A#5001. Oza i wsp. ASCO 2012
Olaparib CTH
+ CTHORR: 64% 68%OS: 14,8 m 13.6 m
Olaparib w leczeniu raka jajnikaChore z mutacją BRCA
PFS TSST- Czas do kolejnej linii leczenia
AOza i wsp. ESMO 2013
• 79% zmniejszenie ryzyka PD u chorych BRCA/+/ leczonych olaparibem
• Separacja krzywych po 7 miesiącach
• Brak możliwości obliczenia PFS2- TSST – znamiennie dłuższy u chorych BRCA/+/
leczonych olaparibem , bez różnic w populacji ogólnej (HR 0.94; 95% CI 0.62, 1.41;
P=0.7571)
O/P/C
47/81 (58%)
7/20 (35%)
24/34 (71%)
P/C
55/81 (68%)
16/21 (76%)
24/32 (75%)BRCA WT
BRCA mut
Wszystkie chore
HR (95% CI)
0.51 (0.34, 0.77)
0.21 (0.08, 0.55)
0.77 (0.41, 1.44)
Olaparib w leczeniu raka jajnikaPFS* w zależności od BRCA1/2
HR and 95% CIs
BRCA status znany
24/34 (71%)
16/27 (59%)
31/54 (57%)
24/32 (75%)
15/28 (54%)
40/53 (76%)
0.0625 0.125 0.50.25
O/P/C lepiej
1.0 2.0
BRCA brak danych
BRCA WT 0.77 (0.41, 1.44)
0.64 (0.27, 1.52)
0.42 (0.26, 0.69)
AOza i wsp. ESMO 2013
Olaparib w leczeniu raka jajnikaPodsumowanie
• Znaczna aktywność w leczeniu chorych
BRCA/+/
• Monoterapia w leczeniu podtrzymującym
prawdopodobnie optymalną opcją leczeniaprawdopodobnie optymalną opcją leczenia
• Znamienne wydłużenie PFS, bez wpływu na
przeżycia ogólne
Badanie PORTEC-2
• Wartość RTH w leczeniu wczesnego raka trzonu macicy – kwestionowana, zwłaszcza że indukuje wtórne nowotwory
• U chorych z niskim ryzykiem nawrotu nie • U chorych z niskim ryzykiem nawrotu nie zalecana
• U chorych z wysokim ryzykiem nawrotu-obecnie badania
• U chorych z pośrednio wysokim ryzykiem nawrotu ?
Badanie randomizowane oceniające wartość RTH u chorych na raka trzonu macicy z grupy średniego ryzyka
Badanie N Chirurgia RTH Nawroty miejscowe
OS Poważne powikłania
Norweskie
1963-1975
540
I st.
TAH +BSO Brachy vs
Brachy+ RT
miednicy
7% vs 2%
po 5 latach
p<0,001
89% vs 91%
po 5 latach
p=NS
PORTEC 1
1990-1997
714
IB G2-3
TAH +BSO (-) vs RT miednicy 14% vs 4%
po 5 latach
85% vs 81%
po 5 latach
3%
układ
pokarmowy1990-1997 IB G2-3
IIc G1-2
po 5 latach
p<0,001 p=0,31 pokarmowy
GOG-99
1987-1995
392
IB, IC
II (ukryty)
TAH +BSO z
limfadenekt
omią
(-) vs RT miednicy 12% vs 3%
Po 2 latach
p<0,001
86% vs 92%
po 4 latach
p=0,50
8%
układ
pokarmowy
ASTEC/ENS
1996-2005
905
IA-B G3,IC
II (surowiczy,
jasnokomórk.)
TAH +BSO z
limfadenekt
omią
(-) vs RT miednicy 7% vs 4%
Po 5 latach
P=0,038
84% vs 94%
po 5 latach
p=0,098
3% vs 7%
G3/ 4
TAH-BSO- total abdominal histerectomy and bilateral salpingo oophorectomy
PORTEC 2• Cel badania: Ocena, czy VBRT wobec EBRT obniży częstość nawrotów w
pochwie
• Kryteria włączenia: chore na raka trzonu macicy po zabiegu chirurgicznym (bez limfadenektomii) z grupy średnio-wysokie ryzyko nawrotu:
– 1c, G 1 lub 2, wiek > 60 r. ż.
– 1b, G 3 i wiek > 60 r. ż.
– 2a, G 1 lub 2, każdy wiek – 2a, G 1 lub 2, każdy wiek
– 2a, G 3 (<50% naciekanie endometrium), każdy wiek
IB IC IIA
G1 Wiek >60
r.ż
Każdy wiek
G2 Wiek >60
r.ż
Każdy wiek
G3 Wiek >60
r.ż
PORTEC-3 Każdy wiekNaciek<50%
PORTEC-2Wyniki , FU- 3 lata
Parametry oceny VBRT EBRT P
Częstość nawrotów w pochwie 1% 2% 0,97
Częstość nawrotów w miednicyCzęstość nawrotów miejscowychRozsiew do narządów odległych
3,6%4,0%6,3%
0,7%2,5%5,7%
0,030,150,37Rozsiew do narządów odległych 6,3% 5,7% 0,37
Nawrót jako pierwsze niepowodzeniePochwaMiednicyRozsiew do narządów odległych
0%1,3%6,4%
1,6%0,7%6,0%
Czas przeżycia ogólnego 90,4% 90,8% 0,55
Czas przeżycia wolnego od nawrotuUmieralność
89,5%9,2%
89,1%9,7%
0,380,96
LBA5503
Powikłania leczenia LBA5503
EBRT VBRT
Żołądkowo jelitowe
G1
G2
35%
19%
12%
1%
Układ moczowy
G1
G2
25%
2%
20%
2%
Pochwa
G1
G2
5%
2%
9%
4%
Skóra
G1
G2
6%
3%
1%
0%
Inne
G1
G2
13%
3%
12%
1%
PORTEC-2Wyniki , FU- 7,5 lat
Nawroty w pochwie Nawroty w miednicy
Przeżycia ogólneNawroty w miednicy
VBT skuteczna w zapobieganiu nawrotom w pochwie, większa częstość nawrotów w miednicy
Nawroty w miednicy najczęściej wraz z rozsiewem narządowym, ANout RA i wsp. ESMO 2013
PORTEC-2Wyniki , FU- 7,5 lat
ANout RA i wsp. ESMO 2013
PORTEC-2 Czynniki ryzyka dla nawrotu
ITT Grupa średnio wysokiego ryzyka
ANout RA i wsp. ESMO 2013
LVSI- przerzuty narządowe
PORTEC-2Powikłania
ANout RA i wsp. ESMO 2013
100 chorych 100 chorych
Obserwacja VBRT
10 nawrotów 1 nawrót w
Wartość RTH w grupie pośrednio wysokiego ryzyka nawrotu ?
10 nawrotów
w pochwie
1-2 brak CR 8-9 CR
1 nawrót w
pochwie
EBRT/VBRT
-Zakres korzyści z VBRT jest niewielki
-98/100 chorych leczonych jest niepotrzebnie
Wnioski z badań PORTECPodsumowanie
� EBRT nie wydłuża czasu przeżycia ogólnego, natomiast znacząco zmniejsza częstość nawrotów w miednicy (wciąż niewielką)
� VBRT zmniejsza częstość nawrotów w pochwie
� VBRT nie wydłuża czasu przeżycia ogólnego� VBRT nie wydłuża czasu przeżycia ogólnego
� Czy stosując RTH u chorych z grupy „średnio-wysokiego” ryzyka nie narażamy je na niepotrzebne leczenie ?
Mucyna 1
Goh i wsp. ESMO 2013
CVac
- Cvac- leczenie autologicznymi komórkami dendrytycznymi z antygenem mucyny 1- Mechanizm działania polega na aktywacji limfocytów T - Lek wytwarzany jest indywidualnie dla każdej chorej, podawany w postaci s.c.
Przygotowanie CVac
Goh i wsp. ESMO 2013
Mechanizm działania
CAN-003Projekt badania
10 dawek (a 60 mln kom)/56 tyg
Goh i wsp. ESMO 2013
Randomizowane, otwarte badanie II fazy
Zrandomizowano 56 chore
43 chore w 1. remisji, 20 w 2. remisji
CAN-003Monitorowanie odpowiedzi immunologicznej
Cvac nie indukuje odpowiedzi immunologicznej
Goh i wsp. ESMO 2013
CAN-003Monitorowanie odpowiedzi w limfocytach T
Goh i wsp. ESMO 2013
Cvac indukuje odpowiedź limfocytów T, specyficzną wobec mucyny 1
CAN-003PFS (ITT)
Brak korzyści w PFS
Goh i wsp. ESMO 2013
Brak statystycznie znamiennych różnic, ale PFS różni
się u chorych w 1. i 2. remisji
Leczenie podtrzymujące CvacPodsumowanie
• Bezpieczne
• Nieskuteczne
• Nie generuje odpowiedzi immunologicznej
(powstania przeciwciał)(powstania przeciwciał)
• Indukuje odpowiedź limfocytów T, specyficzną
wobec mucyny 1
Goh i wsp. ESMO 2013
Women’s Health Initiative (WHI)
– Duże, randomizowane badanie kliniczne z kontrolą
placebo
– Celem WHI jest ocena wpływ HTZ na ryzyko
zachorowania na:
• Raka piersi• Raka piersi
• Raka jelita grubego
• Raka jajnika
• Raka trzonu macicy
Anderson GL, et al. JAMA. 2003;290:1739-48; Chlebowski RT, et al. N Engl J Med. 2004;350:991-1004; Chlebowski RT, et al. JAMA. 2003;289:3243-53; Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-33.
Wpływ HTZ na ryzyko zachorowania na raka trzonu macicy
– Estrogeny stosowane samodzielnie w HTZ zwiększają
ryzyko zachorowania na raka trzonu macicy
– Estrogeny w skojarzeniu z progestagenem mają
działanie protekcyjne , zmniejszają także ryzyko
przerostu błony macicyprzerostu błony macicy
• Progestageny stosowane >10 dni w miesiącu
Ryzyko zachorowania na raka trzonu macicy
Metaanaliza
Względne ryzyko
95% CI
Bez HTZ 1.0 —
Nelson HD, et al. JAMA. 2002;288:872-81.Grady D, et al. Obstet Gynecol. 1995;85:304-13.
Bez HTZ 1.0 —
Tylko E 2.3 2.1–2.5
E+P 0.8 0.6–1.2
Zmniejszenie ryzyka zachorowania na raka trzonu macicy u
otrzymujących E + P
Placebo
WHI- wczesne wyniki
Incidence rate of endometrial cancer for the total study population was 62 cases per 100,000 person-years.Anderson GL, et al. JAMA. 2003;290:1739-48.
E+P
Nie stwierdzono protekcyjnego działania E + P
Schemat WHI
N=373,092 poddanych przesiewowi
N=18,845 Zgoda na leczenie, bez
Kryteria wyłączenia:• Nasilone lub umiarkowane objawy
menopauzalne• Demencja
The Women’s Health Initiative Study Group. Control Clin Trials. 1998;19:61-109.
N=18,845 Zgoda na leczenie, bezhisterektomii
Randomizacja n=16,608
E + PN= 8506
Placebon=8102
MSOffice1
Slajd 61
MSOffice1 maybe a flow chart of the entire whi would be helpful here. observational study, ert and hrt. ; 2002-07-20
WHI: Charakterystyka chorych
E+Pn = 8506
Placebon = 8102
Wiek podczas przesiewu, lata* 63.2 (7.1) 63.3 (7.1)
Wcześniejsze stosowania HTZ, % 26.1 25.6
BMI, kg/m2* 28.5 (5.8) 28.5 (5.9)
Niepalące, % 49.6 50.0
*Values are means (SD). †Overall incidence of prior cardiovascular disease = 7.7%. ‡P = .04 vs E+P. CABG = coronary artery bypass graft; PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty.Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-33.
Niepalące, % 49.6 50.0
Cukrzyca, % 4.4 4.4
Nadciśnienie, % 35.7 36.4
Stosowanie statyn, % 6.9 6.8
Przebyty zawał m. sercowego %† 1.6 1.9
CABG/PTCA w wywiadzie, %† 1.1 1.5‡
Rak piersi w wywiadzie rodzinnym % 16.0 15.3
Wpływ nadwagi na ryzyko zachorowania
Wszystkie chore
WynikiInwazyjny rak trzonu macicy
Faza badania Mediana FU (m) E+ P n (%) Placebo n (%) HR (95% CI)
Wszystkie 13,2 66 (0,06%) 95 (0,10%) 0,65 (048-089)
Interwencja 5,6 23 (0,05%) 30 (0,07%) 0,77 (0,45-1,31)
Po interwencji 8,2 41 (0,08%) 65 (0,13%) 0,59 (0,40-0,88)
Wiek i czas od menopauzy nie wpływał na efekt E+P
Korzyści widoczne we wszystkich podgrupach, także u chorych z
nadwagą/otyłością
E + P znamiennie zmniejszają zachorowalność na raka trzonu
macicy (p=0,007)
Wpływ E + P na zachorowalność na raka endometrium
ITT Wyniki dostosowane do dyscypliny chorych
Wpływ E + P na zachorowalność na zachorowalność i umieralność na raka
endometrium
Zmniejszenie ryzyka zgonu na raka trzonu macicy
Wpływ E+ P na zachorowania na raka endometrium i raka piersi
HR (95% CI)
Nowotwór E + P E
Rak piersi 1,28 (1,11-1,48) 0,79 (0,65-0,97)
Rak trzonu macicy 0,65 (0,48-0,89) 1,45 (1,02-2,06)Rak trzonu macicy 0,65 (0,48-0,89) 1,45 (1,02-2,06)
E + P zmniejszają zachorowalność na raka trzonu
macicy, ale zwiększają zachorowalność i umieralność
na raka piersi
WHIPodsumowanie
• E + P znamiennie zmniejszają zachorowalność
na raka trzonu macicy (p=0,007)
• Zmniejszają również ryzyko zgonu z powodu
tego nowotworu tego nowotworu
• Wiek i czas od menopauzy nie wpływa na
efekt E+P
• Korzyści widoczne we wszystkich podgrupach,
także u chorych z nadwagą/otyłością
Podsumowanie