a helicobacter pylori fertŐzÉs kezelÉse jÁrÓbeteg … · képződése párhuzamos folyamat. az...
TRANSCRIPT
A HELICOBACTER PYLORI FERTŐZÉS KEZELÉSE JÁRÓBETEG
SZAKELLÁTÁSBAN
Doktori értekezés
Buzás György Miklós dr.Ferencvárosi Egészségügyi Szolgálat
Gastroenterológiai szakrendelés
Semmelweis EgyetemKlinikai tudományok (Gastroenterológia) Doktori Iskola
Témavezető: Dr. Herszényi László, egyetemi docens
Hivatalos bírálók: Dr. Rácz István, egyetemi tanár, osztályvezető főorvosDr. Székely György, osztályvezető főorvos
Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Fehér János, egyetemi tanárSzigorlati bizottság tagjai: Dr. Banai János, egyetemi tanár
Dr. Herszényi László, egyetemi docens
2007
TARTALOMJEGYZÉK
Összefoglaló.............................................................................................................2Summary..................................................................................................................31. Bevezetés és történeti áttekintés ..........................................................................42. A Helicobacter pylori fertőzés első, második és harmadik kezelése....................72.1. Az empirikus kezeléstől a konszenzusokig.......................................................72.2. Célkitűzés .........................................................................................................82.3. Beteganyag és módszer.....................................................................................82.3.1. Első kezelés..................................................................................................102.3.2. Második kezelés...........................................................................................142.3.3. Harmadik kezelés.........................................................................................172.4. A kilégzési tesztek szerepe a kezelés megválasztásában.................................192.5. Mellékhatások.................................................................................................222.6 Megbeszélés.....................................................................................................253. A metaanalízisek szerepe a Helicobacter pylori fertőzés eradikációjának
kiértékelésében................................................................................................273.1. A metaanalízis története, fogalma és módszertana..........................................273.2. Célkitűzés........................................................................................................303.3. Módszerek: adatgyűjtés, adatbázis készítés és statisztikai feldolgozás..........303.3.1. A H. pylori fertőzés eradikációja Magyarországon (1993-2002).................303.3.2. A H. pylori fertőzés eradikációja Európában (1996-2004)..........................303.3.3. Statisztikai feldolgozás.................................................................................313.4. Eredmények.....................................................................................................323.4.1. Általános kiértékelés. ..................................................................................323.4.2. Részletes kiértékelés. ..................................................................................323. 5. Megbeszélés ..................................................................................................394. Az életminőség (ÉM) felmérése funkcionális dyspepsiában. ...........................434.1. Az életminőség kutatás rövid története. .........................................................434.2. A funkcionális dyspepsia meghatározása........................................................444.3. A funkcionális dyspepsia epidemiológiája......................................................444.4. Életminőség felmérés funkcionális dyspepsiában...........................................454.5. Célkitűzés........................................................................................................464.6. Beteganyag és módszer. .................................................................................464.7. Statisztika .......................................................................................................484.8. Kezelés ...........................................................................................................484.9. Eredmények. ...................................................................................................494.10. Megbeszélés. ................................................................................................555. Az értekezés következtetései .............................................................................606. Irodalom ............................................................................................................617. Az értekezéssel kapcsolatos saját közlemények jegyzéke.................................798. Köszönetnyílvánítás ..........................................................................................83
1
ÖsszefoglalóBevezetés. Az értekezésben a Helicobacter pylori fertőzés kezelésének lehetőségeit értékeltük ki járóbeteg szakellátásban, három témakörbe csoportosítva. Célkitűzések. 1. A Helicobacter pylori fertőzés első, második és harmadik kezelése prospektív, kontrollált tanulmányokban; 2. A magyarországi és európai eradikációs kezelés metaanalízise, 3. Az életminőség felmérése funkcionális dyspepsiában.Beteganyag és módszer. 1. 686 nyombélfekélyes beteg részesült első, 7-14 napos protonpumpa-gátló vagy ranitidin bizmut citrát + clarithromycin + amoxicillin vagy nitroimidazol kezelésben. Közülük 321 beteg vett részt kontrollált, prospektív, párhuzamos csoportos tanulmányban, 365 a praxisból származott. Második kezelésben az első sémára rezisztens fertőzés miatt 134 beteg az előzőtől eltérő hármas kombinációt kapott: Az első két kezelés után is fertőzött 41 beteget négyes kombinációkkal kezeltük. 2. Az 1993-2002 között a hazai irodalomban és az 1997-2002/2004 az európai kongresszusokon közölt eradikációs kezelések hatásosságát metaanalízissel értékeltük ki. 3. Az életminőséget betegség-specifikus kérdőívvel tanulmányoztuk egészséges egyénekben, Helicobacter pylori pozitív és negatív funkcionális dyspepsiás betegben, eradikációs/ cisaprid kezelés után. Eredmények. 1. Az első eradikációs kezelések 75-80%, a második kezelés 62%, a harmadik kezelés 58%-ban volt eredményes. Az ismételt kezelések hatásossága fokozatosan csökkent. 2. A magyarországi és az európai tanulmányokban a protonpumpa gátló/ranitidin bizmut citrát alapú hármas kombinációk összevont eradikációs aránya 80% feletti. Az eredmények igazolták a hazai és az európai konszenzus helyességét. 3. Az életminőség funkcionális dyspepsiában csökkent. Az eradikáció illetve a cisaprid kezelés az életminőség egy éves követése alatt jelentősen javult.Következtetés. Járóbeteg szakellátásban a nyombélfekélyes betegek Helicobacter pylori fertőzése az első kezeléssel 80%-ban eradikálható. A rezisztens fertőzés továbbra is terápiás probléma marad. A hazai és európai eredmények egyeznek, a metaanalízisek post hoc igazolják a konszenzusok helyességét. Az életminőség felmérés hasznos módszer a funkcionális dyspepsia természetes lefolyásának és a terápiás hatásoknak kiértékelésében.
Irodalom1. Buzás GyM, Illyés Gy., Székely E., Széles I. (2001) Six regimens for the
eradication of Helicobacter pylori infection in duodenal ulcer patients. J Physiol (Paris), 95:437-441.
2. Buzás GyM, Győrffy H, Széles I, Szentmihályi A. (2004) Second-line and third-line trial for Helicobacter pylori infection in duodenal ulcers: a prospective, crossover, controlled study. Curr Ther Res 65:13-26.
3. Buzás GyM, Józan J. (2006) First-line eradication of Helicobacter pylori infection in Europe: a meta-analysis based on congress abstracts, 1997-2005. World J Gastroenterol, 12:5311-5319.
2
SummaryEradication of Helicobacter pylori infectionin outpatient careIntroduction. The doctoral thesis investigates the possibilities of Helicobacter pylori eradication in outpatient practice. The subject is grouped in three topics. Aims. 1. First-, second- and third-line eradication of Helicobacter pylori infection in duodenal ulcer cases in prospective, controlled studies; 2. Meta-analysis of the Hungarian and European results of eradication regimens; 3. Assessment of the quality of life in functional dyspepsia.Patients and methods. 1. 686 duodenal ulcer patients received first line, proton pump inhibitor/ranitidine bismuth citrate + clarithromycin +either amoxicillin or a nitroimidazole for 7-14 days; 321 cases were enrolled in prospective, controlled, parallel-group studies, 365 patients were selected from the routine outpatient practice. Further, 134 cases with persistent infection after the primary treatment received a second-line triple regimens in a crossover manner. Forty-one cases with resistant infection to the two previous regimens were treated with quaduple combinations. 2. The results of the eradication studies published in Hungary between 1993-2002 and that of European congress abstracts (1997-2002/2004) were meta-analysed. The pooled eradication rates and odds ratios of the different therapeutic regimens was assessed. 3. The quality of life was determined using a disease specific questionnaire translated and validated in Hungarian in 123 healthy persons, 101 Helicobacter positive and 98 negatív functional dyspepsia patients. Results.1. The primary eradication was successful in 75-80% of the cases, while the efficacy of the second-line regimens was 62% and that of the third-line therapy in 58%. The rate of eradication of the consecutive regimens was decreasing. 2. Meta-analysis of the Hungarian and European publications showed that proton pump inhibitor/ranitidine bismuth citrate-based triple combinations achieve eradication in over 80% of the patients, confirming the validity of the national and European consensus. 3. The quality of life is impaired in functional dyspepsia. Eradication of the infection or cisapride treatment lead to an improvement of the quality of life during the one-year follow-up period.Conclusions. In outpatient care, the Helicobacter pylori infection could the eradicated with first-line regimens in 80% of the cases. However, persistant infections still constitute a therapeutic problem. Meta-analysis of the Hungarian and European studies showed that the efficacy of the main regimens are similar, confirming the validity of the consensus recommendations. Assessment of the quality of life is a useful method for the study of natural course of functional dyspepsia as well in observing therapeutic effects over time.
Main publications: 1. Buzás GyM, Illyés Gy, Székely E, Széles I. (2001) Six regimens for the eradication
of Helicobacter pylori infection in duodenal ulcer patients. J Physiol (Paris,) 95:437-441.
2. Buzás GyM, Győrffy H, Széles I, Szentmihályi A. (2004) Second-line and third-line trial for Helicobacter pylori infection in duodenal ulcers: a prospective, crossover, controlled study. Curr Ther Res, 65:13-26.
3. Buzás GyM, Józan J. (2006) First-line eradication of Helicobacter pylori infection in Europe: a meta-analysis based on congress abstracts, 1997-2004. World J Gastroenterol, 22:5311-5319.
3
1. Bevezetés és történeti áttekintés
A Helicobacter pylori (H.pylori) felfedezése a 20. század egyik jelentős
paradigmaváltásához vezetett a gastroenterológiában: a peptikus fekély ill. az ún.
savhoz kötött betegségek patogenézisében és kezelésében1,2. Először vált lehetővé, hogy
az addig a krónikus, recidiváló, véglegesen gyógyíthatatlan, szövődményekkel,
morbiditással és mortalitással járó peptikus fekély természetes lefolyását
megváltoztassák. A felfedezők méltatása felesleges: 2005-ben megkapták az orvosi
Nobel díjat. A történelmi áttekintés világszerte2,3 és itthon4,5 megtörtént. A H. pylori
fertőzés kezelése azonban már a baktérium felfedezése előtt kezdődött.
Empirikus kezelés a H. pylori felfedezése előtt
A peptikus fekély antibiotikus kezelése abból a feltételezésből indult ki, hogy a
gyomorváladékban lévő ammónia bakteriális eredetű. Az ammóniát már az ókorban
ismerték, neve abból származik, hogy a libiai Amon templomában rituálisan elégetett
tevetrágyából kellemetlen szagú vegyület szabadult fel6. Összetételét az angol kémikus,
Joseph Priestley (1733-1804) sejtette (nitrogén és hidrogén keveréke), szerkezetét
1875-ben Charles T. Berthelot (1827-1907) határozta meg. Jelenlétét a
gyomornedvben William Prout (1758-1850) tételezte fel először, de csak 1852-ben
mutatták ki először6,7. Ezután szerepe évtizedekre feledésbe merült. Az ureát mint az
állati anyagcsere végtermékét 1773-ben fedezte fel William Cruikshank (1745-1800),
vegyi tulajdonságait szintén Prout írta le 1815-ben. Az urea szintézise káliumcianátból
és ammóniumszulfátból 1829-ben sikerült Friedrich Wöhlernek (1800-1882): ez
egyben a szerves kémia kezdetét jelentette. Az ureázt 1924-ben fedezte fel a gyomorban
James Murray Luck (1883-1938)2. Az első hisztokémiai adatok szerint az enzim a
nyálkahártya superficialis rétegében található, így azt hitték, hogy az ammónia és a HCl
képződése párhuzamos folyamat. Az ír Oliver Fitzgerald (1910-1987) szerint az ureáz
a HCl semlegesítésében protektív enzim3. Ezt bizonyítandó, önkéntes
orvostanhallgatókon kísérleteket végzett, amelyben urea oldatot használt a hisztamin-
stimulálta sósav semlegesítésére és 1949-ben javasolta az urea alkalmazását a fekély
kezelésében2. 1955-ben mutatták ki, hogy a gyomor ureáz bakteriális eredetű.
Állatkísérletekben 14C-vel jelzett urea intraperitonealis adása után követték az izotóp
megjelenését a kilélegzett levegőben, és azt észlelték, hogy az a penicillin vagy
terramicin orális adása után csökken. Az eredményekre felfigyelt a mai hepatológia
4
egyik doyenje, Charles Lieber, aki előbb urémiás, majd májkómás betegekben
oxitetracyklin adásával csökkentette a szérum ammónia színtjét3, de a fiziológusok és
klinikusok továbbra sem szenteltek különösebb figyelmet a jelenségnek. 1958-ban a
görög Ioannis Likoudis8 Egalco nevű készítményében oxiquinolint, ftalilszulfatiazolt
és streptomycint adott és 20 év alatt több mint 30.000 beteget kezelt, de eredményeit
sohasem közölte; nem engedélyezett gyógyszerforgalmazásért az athéni Orvosi
Társaság fegyelmi eljárással 4000 drahma fizetésére kötelezte. Az 1980-as években
orosz kollégák a metronidazol9, a kínaiak pedig a furazolidon fekélyellenes hatását
mutatták ki10. Erdélyben Szilágysomlyón Ioan Puşcaş 1971-től, kiindulva Horace W.
Davenport 1939-es elméletéből, a karboanhidráz-bénító acetazolamidot vezette be a
peptikus fekély kezelésébe11. Az értekezés szerzője 1976-90 között e munkacsoport
tagja volt. A készítmény igen hatásosnak bizonyult a fekélyek endoszkópos
gyógyulásában és a recidivák aránya is alacsony volt12, de részben mellékhatásai miatt,
részben a H2 receptor blokkolók, majd proton pumpa gátlók (PPI) mellett nem állta meg
a helyét a gyógyszerpiacon. Magyarországon is jó eredménnyel próbálták ki13, de
törzskönyvezésre nem került sor. A 80-as évek közepén tudtunk a Campylobacter pylori
létezéséről, de 1990-es endoszkópos tanulmányban nem észleltük a baktérium
eradikációját acetazolamid kezelés után14. 2001-ben az umeåi egyetemen Sven
Lindskog mutatta ki, hogy a baktérium külső sejthártyáján karboanhidráz található15.
2005-ben George Sachs igazolta, hogy az enzim nélkülözhetetlen a baktérium savas
környezetben való alkalmazkodásához: ezt a folyamatot savas akklimatizációnak
nevezte16,17; David Graham pedig azt észlelte, hogy az enzim gátlása a baktérium
kolonizációjának növekedéséhez vezet18, módszere azonban vitatható volt19. Az új
évezred eredményeit is tekintetbe véve vs az acetazolamid adásával antibakteriális
kezelést is végeztünk anélkül, hogy sejtettük volna a baktérium szerepét a fekély
keletkezésében. Az enzim felkeltette a farmakológusok figyelmét is, mint a H.pylori-
ellenes kezelés egyik lehetséges célpontja és jelenleg szelektív, bakteriális enzimet gátló
molekulák tervezésén dolgoznak20. Az 1. táblázatban a H. pylori felfedezése előtti
tanulmányok eredményeit tüntetjük fel.
5
1. táblázat
Korai H. pylori ellenes kezelések eredményei
Szerző Év Diagnózis Betegszám Kezelés, adag Időtartam GyógyulásShirakova T.I. 1978 UD 64 Metronidazol 3x500mg 21 nap 84%
Zhi-Thian 1984 UD 37Furazolidon 3x100 mg
Placebo
14 nap
14 nap
73%
34%
Puşcaş I. 1983
UD
UV
96
41
52
18
Acetazolamid 25 mg/kg
Antacid/AC
Acetazolamid
Antacid/AC
30 nap
30 nap
30 nap
30 nap
97%
54%
96%
61%Jegyzet: UD=ulcus duodeni, UV: ulcus ventriculi, AC=antikolinergikum
6
2. A Helicobacter pylori fertőzés első, második és harmadik kezelése
2.1. Az empirikus kezeléstől a konszenzusokig
A H.pylori eradikációjára az első terápiás tanulmányt maga Barry Marshall
vezette 1988-ban, kimutatva, hogy a baktérium eradikációja után a nyombélfekély
recidivák gyakorisága csökken21. Svéd munkacsoport figyelte meg 1989-ben, hogy az
omeprazol növeli az antibiotikumok hatását22. A kedvező eredmények alapján az 1990-
es Sydney-i világkongresszuson fogalmazták meg az első ajánlást a fertőzés
eradikációjára: a metronidazol, tetracyclin és bizmut szubszalicilát alkotta "klasszikus
hármas kombináció" fél évtizedig a választandó kezelés szerepét töltötte be23, mígnem
1993-ban angol24, majd olasz25 szerzők javaslatára vezették be az omeprazol,
clarithromycin és amoxicillin vagy tinidazol (OCA, OCT) tartalmú kezeléseket, a jobb
hatékonyság és kevesebb mellékhatás reményében. 1994-től kezdődően nemzetközi és
nemzeti konszenzusokon határozták meg az eradikációs kezelés módszereit. Európában
mértékadó volt az 1. maastrichti konszenzus26, amelyet a Magyar Gasztroenterológiai
Társaság (MGT) is elfogadott. A nemzetközi és hazai állásfoglalásokat időrendi
sorrendben a 2. táblázatban tüntetjük fel26-33. Történtek próbálkozások egy globális
konszenzus kidolgozására, de a H. pylori fertőzés régiónként, országonként,
kontinensenként változó epidemiológiája, az antibiotikum rezisztencia variabilitása, a
gyógyszerek elérhetőségének változatossága és a helyi kezelési szokások specifikumai
miatt nehézségekbe ütközött31.
2. táblázat
A Helicobacter pylori fertőzés eradikációs kezelése: nemzetközi és hazai
konszenzusok és irányelvek
1990: Sydney: Gasztroenterológiai világkongresszus: klasszikus hármas terápia
1992: EHPSG, Prága klasszikus hármas kezelés
1994: National Institute of Health ajánlása
1994: Az MGT 5. módszertani ajánlása
1995: MGT 37. Nagygyűlés ajánlása
1995: American Gastroenterologic Association konszenzusa
1996: Maastricht 1 ajánlás
1997: Gasztroenterológiai Szakmai Kollégium ajánlása
7
1997: Virginia Report, USA
1997: Ázsiai-Csendes-Óceániai konszenzus
1998: Latin-Amerikai konszenzus
1998. American College of Gastroenterology konszenzus
2000: Az MGT Helicobacter Pylori Munkacsoportjának konszenzusa
2000: Maastricht II. konszenzus
2003: Az MGT Helicobacter pylori munkacsoport módosított ajánlása.
2005: A Maastricht III. konszenzus módosított ajánlása
2.2. Célkitűzés
A Maastricht 1-3. és a hazai ajánlások a Helicobacter pylori fertőzés eradikációs
kezelését a járóbeteg (háziorvos, szakorvosi rendelő) ellátás feladatai közé sorolták.
Követve az 1994-97 közötti hazai, majd a konszenzusok ajánlásait, értekezésünk
célkitűzése az első, második és harmadik eradikációs kezelés hatásosságának felmérése
volt, gastroenterológiai járóbeteg szakambulancián.
2.3. Beteganyag és módszer
Az első, második és harmadik eradikációs kezelésben összesen 686 nyombélfekélyes
beteg vett részt. Közülük 321 beteg az első kezelést kontrollált tanulmányok keretében
folytatta, további 365 beteg a hétköznapi praxisból származott. Az egymást követő
kezelések folyamatdiagrammja az 1. ábrán látható.
8
1. ábra. Az első, második és harmadik eradikációs kezelés folyamatdiagrammja
Rövidítések: A=amoxicillin, BS=bizmut szubszalicilát, C=clarithromycin, M=metronidazol, N=nitrofurantoin, O=omeprazol,
P=pantoprazol, RBC=ranitidin bizmut citrát, T=tetracyclin
Első kezelés
praxis: 365 eset
OCT 52 eset
OAM 48 eset
PAC 48 eset
RBC-C51 eset
LCM 50 eset
RBC-CM 61 eset
PAC181 eset
RBC-CM 184 eset
kontrollált tanulmány: 321 eset
Második kezelés
Sikertelen PAC után68 eset RBC-MC
Sikertelen RBC-MC után66 eset PAC
Harmadik kezelés
41 sikertelen második kezelés
PATN21 eset
PATBS20 eset
9
2.3.1. Első kezelés
1995-1999 között három nyílt, prospektív, kontrollált, párhuzamos csoportos
tanulmányt végeztünk, melynek során 6 csoportban az MGT által javasolt terápiás
módszereket alkalmaztuk a H. pylori fertőzés eradikácójában35-40. Első kezelés alatt azt
értettük, hogy a jelen vizsgálatot megelőzően a beteg nem részesült H. pylori-ellenes
kezelésben. A betegek demográfiai adatait a 3. táblázatban tüntetjük fel. Csak
nyombélfekélyes betegeket válogattunk be: az ajánlások szerint ebben a betegségben az
eradikációs kezelés feltétlenül indokolt, mivel a H. pylori patogenetikai szerepe
egyértelműen bizonyított. A diagnózist felső panendoscopiával (Fujinon UGI FP7 és
EGT HR) állapítottuk meg. A H. pylori fertőzést antrum és corpus biopsziákból ureáz
gyorsteszttel (Jatrox, Röhm Pharma és Controloc teszt, Byk-Gulden, Konstanz,
Németország) illetve módosított Giemsa festéssel állapítottuk meg; e módszerek
szenzitivitását és specificitását hazai klinikai41, nemzetközi tanulmányok42-43 és saját
vizsgálataink44 igazolták.
Csak olyan eseteket válogattunk be, akiknél a szövettani eredmény és az ureáz
gyorsteszt eredménye konkordánsan pozitív volt, ezzel elkerülve az álnegatív
eredmények hatását a végső kiértékelésre41. Sem a jelen tanulmányban, sem a praxisban
csupán pozitív ureáz gyorsteszt alapján az eradikációs kezelést nem kezdeményeztük.
A vizsgálati tervet a Ferencvárosi Egészségügyi Szolgálat vezetősége, a helyi
Orvosi Kamara, az Etikai és a Tudományos Bizottság engedélyezte. A vizsgálatok során
csak az Országos Egészségbiztosítási Pénztár által finanszírozott tevékenységek
történtek, így azok nem jelentettek többlet költséget az intézet számára. A betegek
kizárólag az Országos Gyógyszerészeti Intézet (OGYI) által törzskönyvezett,
gyógyszertári forgalomban kapható vényköteles készítményeket kaptak. Humán,
kísérleti jellegű vizsgálat/kezelés (fázis I-IV) vagy postmarketing megfigyelés nem
történt. Az értkezéssel kapcsolatos tudományos munkáért gyógyszergyári támogatást
nem kaptam. Érdekellentét nem állt fenn.
10
3. táblázat
A H. pylori fertőzés első eradikációs kezelése: Demográfiai adatok
Tanulmány I. II. III.Kezelések OCT OAM PAC RBC-C LCM RBC-MCBetegszám 52 48 48 51 60 61Életkor (év)1 42±7 44±6 46±12 50±11 49±11 47±14Férfi/nő arány 1,4 1,8 1,6 1,0 2,7 1,0Anamnézis(év) 9,8±6,1 8,6±6,1 9,3±8,1 9,0±8,1 10,8±9,8 10,8±12,6Dohányzás (%) 58 47 65 52 68 63Alkohol2 (%) 28 32 31 31 38 19NSAID3 (%) 11 11 23 18 8 10
1Átlag ±SD; 2Krónikus alkoholfogyasztás kizárva; 3Csak alkalmi NSAID fogyasztásRövidítések: O=omeprazol, A=amoxicillin, C=clarithromycin, L= lansoprazol, M=metronidazol, P=pantoprazol, RBC=ranitidin-bizmut citrát,
11
A homogén betegcsoportok kialakítása érdekében azonos beválogatási és kizárási kritériumokat alkalmaztunk minden betegcsoportban,
ezeket a 4. táblázatban tüntetjük fel.
4. táblázat
Beválogatási és kizárási kritériumokBeválogatási kritériumok Kizárási kritériumokÉletkor: 18-80 év közötti betegek Életkor: <18->80 évDiagnózis: endoscoposan igazolt nyombélfekély Resectio/vagotomia az előzményben
Igazolt, eddig nem kezelt H. pylori fertőzés
Haematemesis/melena 3 hónapMalignus betegségSúlyos emphysemaVeseelégtelenségI. típusú diabetes mellitusKrónikus alkoholizmusKrónikus NSAID kezelésTerhességKeringési elégtelenség
12
A betegek az alábbi kezelésben részesültek:
I. tanulmány: OCT csoport: omeprazol 20mg, clarithromycin 2x250 mg, tinidazol
2x500 mg 7 napig; OAM csoport: omeprazol 20mg, amoxicillin 2x1000 mg,
metronidazol 2x500 mg 7 napig;
II. tanulmány: PAC csoport: pantoprazol 40 mg, clarithromycin 2x500 mg, amoxicillin
2x1000 mg 7 napig; RBC-C csoport: ranitidin bizmut citrát 2x400 mg, clarithromycin
2x500 mg, 14 napig;
III. tanulmány: LCM csoport: lansoprazol 2x30 mg, clarithromycin 2x250 mg,
metronidazol 2x500 mg clarithromycin 2x500 mg; RBC-MC csoport: ranitidin bizmut
citrát 2x400 mg, clarithromycin 2x250 mg, metronidazol 2x500 mg 7 napig.
Látható, hogy az első két tanulmány a konszenzusok előtti időszakból származik,
melyben napi 1xPPI adag szerepel, míg a harmadik dolgozatban a maastrichti, napi 2x1
PPI vagy RBC + 2 antibiotikum egy hetes adását alkalmaztuk.
A kontroll vizsgálatokat egységesen 4-6 héttel az eradikációs kezelés befejezése
után végeztük. Az I-II. tanulmányokban az ellenőrzés endoszkópos + szövettani
vizsgálat + ureáz gyorsteszt végzéséből állt. A hisztológiai vizsgálatokat a Semmelweis
Egyetem II. Patológiai Intézetében végezték. 1997 után a 13C-urea kilégzési tesztek a
budapesti II. ker. Egészségügyi Szolgálat Központi Laboratóriumában készültek. A
kilégzési teszt a módosított (egyszerűsített) európai protokoll szerint, 75 mg urea
adásával történt, negatív eredményként a 0-4 δ‰ értéktartományt fogadtuk el, ún.
"szürke zóna" alkalmazása nélkül. A mérésekhez izotóp-szelektív infravörös
spektrométert (Wagner Analysentechnik GmbH, Bremen, Németország) használtak.
A várható mellékhatásokról a betegeket a kezelés előtt tájékoztattuk és az észlelt
tünetekről a betegeket célzottan kikérdeztük. Súlyosabb jelenségek esetén lehetőség volt
telefonos konziliumra. A mellékhatásokat a betegek bejelentése alapján regisztráltuk.
Statisztika
Az esetszámot a priori úgy határoztuk meg, hogy a csoportok eradikációs aránya
közötti 15%-os különbségnek 80%-os ereje legyen. A csoportok közötti különbséget
chi-square teszttel értékeltük ki, a szignifikancia határát p=0,05 értéknél határoztuk
meg, a 95%-os konfidencia tartományokat meghatároztuk. Az eredményeket kezelési
szándék (“intention-to-treat”, ITT) és protokoll (“per protocol”, PP) szerint dolgoztuk
fel. Az ITT szerinti kiértékelésben minden beteg részt vett, aki a H. pylori-ellenes
13
kezelést elkezdte, de azt valamilyen oknál fogva - mellékhatás, rossz compliance,
lakhelyváltozás, interkurrens betegség - félbeszakította, míg a PP szerinti
feldolgozásban azok vettek részt, akik a teljes kezelést bevették és a kontroll vizsgálaton
megjelentek. A kilégzési tesztek eredményeit többszörös ANOVA módszerrel, a δ‰
értékek és az eradikációs arány közötti összefüggést Spearman-féle rank order teszttel
értékeltük ki. A mellékhatások gyakoriságát százalékos arányban adtuk meg, a
csoportok közti különbségeket chi-square teszttel értékeltük ki.
Eredmények
5. táblázat
Az elsődleges eradikációs kezelés eredményei
Tanulmány Időszak KezelésEradikációs arány
ITT KT 95% PP KT 95% p
I. 1995-97OCT
OAM
82,3
51,2
61,5-82,2
39,0-63,3
80,2
63,5
71,0-92,0
56,0-71,0
0,01 (ITT)1
0,02 (PP)
II. 1997-99PAC
RBCC
80,8
80,3
73,0-97,5
76,0-84,6
88,3
85,4
81,0-95,6
80,0-90,80,67 (PP)
III.1999-
2000
LCM
RBC-MC
78,3
78,7
67,6-89,9
68.1-89,2
92,1
90,5
84,5-99,7
84,4-98,6
0,86 (ITT)3
0,93 (PP)Rövidítések: O=omeprazol, P=pantoprazol, L=lansoprazol, RBC=ranitidin bizmut citrát, C=clarithromycin, A=amoxicillin, M=metronidazolJegyzetek: 1OCT vs OAM, 2PAC vs RBCC, 3LCM vs RBCMC
Az eredmények alapján megállapítható, hogy a H. pylori első a PPI+ C+A vagy M
hét napos kezelés a leghatásosabb; a két hetes RBC + C és az egy hetes RBC + 2
antibiotikum kezelés egyenértékű a PPI alapú kezelésekkel. Az OAM kezeléssel elért
gyengébb eredmény alapján ez a séma nem javasolható elsődleges kezelésként. Az
OAM sémát leszámítva, az omeprazol, pantoprazol és lansoprazol-alapú első kezelések
között nem észleltünk szignifikáns különbséget (p>0,05). Eredményeink egyeznek a
metaanalízisek adataival46-52.
2.3.2. Második kezelés
Optimális első H. pylori-ellenes kezelés nincs: a nemzetközi, hazai és egyéni
tapasztalatunk szerint a primér kezelés után az esetek 10-25% -a a fertőzés
persistenciája miatt második kezelésre szorul. A második kezelés indikációi azonosak a
14
maastricht-i és hazai konszenzusban vázoltakkal, hangsúlyozva, hogy az ismétlést
elsősorban az erősen indokolt esetekben (peptikus fekély, MALT lymphoma) kell
szorgalmazni. A Maastricht 2 és a hazai 2000, illetve 2003-as konszenzus második
kezelésként a PPI alapú négyes kombinációkat javasolja (PPI + tetracyclin + bizmut
készítmény + metronidazol). Ennek itthoni alkalmazása sokáig nehézségekbe ütközött,
mivel a tetracyclin és bizmut készítmény nem volt kapható. A konszenzusok előtti
időszakban az alábbi lehetőségek álltak rendelkezésre:
a) Az elsődleges kezelés ismétlése hosszabb ideig (10-14 nap); b) PPI felváltása RBC-
tal + 2 antibiotikum 7 napig; c) egy vagy mindkét antiobiotikum cserélése + PPI 7
napig; d) nagy adagú PPI (pld. 80 mg omeprazol) + amoxicillin 3x1 gr, 7 napig53.
Mivel vizsgálataink a konszenzusok előtti időszakban kezdődtek, második
kezelésként két olyan sémát alkalmaztunk, amelyben egyrészt a savgátló típusát,
másrészt az egyik antibiotikumot cseréltük fel53.A második kezelést nyílt, prospektív,
keresztezett (cross-over), kontrollált tanulmány formájában végeztük. A csoportokba az
első kezelésre rezistens, nyombélfekélyes betegek kerültek: ezek közül 24 a kontrollált
tanulmányokból, 110 a praxisból került ki. A diagnózis és a beválogatási kritériumok
azonosak voltak az első kezeléssel. A betegek demográfiai adatait a 6. táblázatban
tüntetjük fel.
15
6. táblázat
A második és harmadik eradikációs kezelésben részesült betegek demográfiai adatai
Másodlagos hármas kezelés Harmadlagos négyes kezelésCsoport RBC-MC PAC PATN PATBSBetegszám 68 66 21 20Életkor (év) 50,3+12,6 51,9+12,3 46,3+9,8 51,4+10,2Nem (ffi/nő arány) 1/1,5 1/1 1,2/0,8 0,7/1,4Panaszok időtartama 9,1+8,1 8,1+6,1 10,8+8,3 9,2+6,6Dohányzás (%) 54,4 48,5 42,9 50,0Alkohol (%) 23,5 22,7 19,0 25,0NSAID szedése (%) 11,8 16,7 14,3 20,0
RBC-MC: ranitidin bizmut citrát+ metronidazol+clarithromycin; PAC= pantoprazol, amoxicillin, metronidazol; PATN: pantoprazol+amoxicillin +tetracyclin+nitrofurantoin; PATBS: pantoprazol+amoxicillin+tetracyclin+ bizmut szubszalicilát, NSAID: nem szteroid gyulladásgátlók.
16
A betegek az alábbi másodlagos kezelést kapták:
RBC-MC csoport: 68, elsődleges PAC kezelésre rezistens beteg 7 napig 2x400 mg
RBC+2x500 mg M+2x500 mg C kezelésben részesült;
PAC csoport: 66, elsődleges RBC-MC kezelésre rezistens beteg 7 napig 2x40 mg P,
2x1000 mg A, 2x500 mg C kezelést kapott. Az első csoportban a pantoprazolt RBC-vel
helyettesítettük, ezáltal a gyengébb savgátló hatás helyett számíthattunk az RBC és
clarithromycint közti interakcióra54. A kontroll vizsgálatokat 6 héttel a kezelés után
végeztük 13C-urea kilégzési teszttel.
Az eredményeket a 7. táblázatban tüntetjük fel.
7. táblázat.
A Helicobacter pylori fertőzés második és harmadik kezelésének eredményei
Tanulmány Időszak KezelésEset
szám
Eradikációs arány
ITT KI 95% PP KI 95% p
Második kezelés
1999-2001
PAC
RBCMC
66
68
65,2
60,3
53,3-66,0
48,4-72,2
69,0
65,0
56,4-80,1
54,0-78,2
0,58 (ITT)1
0,55 (PP)
Harmadik kezelés
2001-2003
PATN
PATBs
21
20
61,9
55,0
52,6-71,2
46,3-63,7
65,0
70,6
56,2-77,2
47,8-62,8
0,50 (ITT
0,03 (PP)2
Rövidítések: P=pantoprazol, A=amoxicillin, C=clarithromycin,T=tetraciklin, N=nitrofurantoin, Bs=bizmut szubszalicilát1) PAC vs RBCMC, 2) PATN vs PATBS
A második kezelések eredményesnek mondhatók, de ugyanabban a
betegpopulációban mind az PAC, mind az RBC-MC kezelés hatásossága kb. 20%-al
alacsonyabb az elsődleges kezelés eredményeinél (l. a 4. és 7. táblázatot).
2.3.3. Harmadik kezelés
Mivel a második kezelés is az esetek 20-30%-ban eredménytelen, az erősen javasolt
indikációkban (l. fent) törekedni kell az eradikációra, hiszen csak ez tudja
megváltoztatni a betegségek természetes lefolyását. A harmadik kezelés összetételéről
és időtartamáról a konszenzusok nem nyilatkoznak. Az irodalomban e sémákat
menekülési - “rescue” - kezelésnek nevezik és több összetételt javasoltak: ezekkel
viszonylag kevés tapasztalat született: magas adagú PPI + amoxicillin, 10-14 napos
hármas/négyes kezelés rezistencia meghatározással vagy empirikusan, levofloxacin,
gatifloxacin, furazolidon vagy rifabutin-alapú kezelések illetve az ún. szekvenciális
17
kezelés (2x5 napig PPI + 2 különböző hármas kombináció) adása55.
A konszenzusok azt javasolják, hogy a harmadik kezelést a tenyésztés és
antibiotikum-rezisztencia eredménye szerint válasszuk ki. Betegeink egy részében –akik
vállalták az ismételt endoscopiát – a harmadik kezelés előtt szövettani mintavétel történt
a H. pylori kimutatására és tenyésztésre. A mintákat Stuart transzport médiumban
küldtük az Országos Epidemiológiai Központ Bakteriológiai osztályára, ahol Skirrow
táptalajon tenyésztés után az érzékenységet E teszttel (BioDisk AB, Solna, Svédország)
határozták meg. A 41 betegből 22 (53,7%) fogadta el az ismételt endoscopiát, de ezek
közül csak 14 esetben (63,6%) sikeres a tenyésztés. Másodlagos metronidazol
rezisztenciát 57,1 %-ban, clarithromycin rezisztenciát 35,5 %-ban találtak, de ennek
nem volt szerepe, mivel a priori makrolid-és nitroimidazol-mentes sémát terveztünk.
Amoxicillin, tetracyclin és nitrofurantoin rezisztenciát nem észleltünk. A rossz
részvételi arány és sikertelen tenyésztések magas aránya miatt az adott lehetőségek
között az antibiotikum rezisztencia rutinszerű meghatározását nem tartjuk célszerűnek
mindaddig, amíg a módszertani körülmények nem javulnak.
2005 óta a II. Patológiai Intézettel való együttműködés révén a clarithromycin
rezisztenciát fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) határozzuk meg. Jelen
tanulmányokban résztvett betegeknél erre nem volt lehetőség Az azóta végzett FISH
vizsgálatokban a primér clarithromycin rezisztencia aránya 17,3%, a másodlagos
rezisztenciá 55%-os, jelentősen magasabb, mint a 10 éve ismertetett hazai adatok34,
amelyek alapján a konszenzust megfogalmaztuk. A Maastricht III konszenzus szerint
olyan régiókban, ahol a primér rezisztencia meghaladja a 15-20%-ot, az adott
antibiotikum adása elkerülendő33. Így elképzelhető, hogy ha a rezisztencia aránya
tovább növekszik, a metronidazol és clarithromycin lekerül a H. pylori ellenes kezelés
palettájáról.
Harmadik kezelésként a betegek az alábbi négyes kombinációkat kapták:
PATN csoport: pantoprazol 2x40 mg, amoxicillin 2x1000 mg, tetracyclin 2x500 mg,
nitrofurantoin 3x100 mg 7 napig;
PATBs csoport: pantoprazol 2x40 mg, amoxicillin 2x1000 mg, tetracyclin 2x500 mg,
bizmut szubszalicilát 4x120 mg 7 napig.
A nitrofurantoint azért építettük be az egyik kombinációba, mert in vitro Hp-ellenes
hatása erős57, adása hatásosnak bizonyult egyes eradikációs sémákban56 és a rezisztencia
18
ritka58,59. A furazolidon alapú hármas kezeléseket sikerrel alkalmazták elsősorban
Ázsiában és Dél-Amerikában elsődleges kezelésként és több szakértő vélemény szerint
hatásosak a másodlagos-harmadlagos kezelésben is, amint ezt metaanalízisünkben is
kimutattuk60,61. Akárcsak sok évig a tetracyclin, a furazolidon sincs hazánkban
forgalomban, akkoriban levofloxacin és a rifabutin sem állt rendelkezésre, így
választásunk a nitrofurantoinra esett.
A harmadik kezelés objektív kiértékelésének legfőbb akadálya az alacsony
betegszám: Ezt a nemzetközi szaktekintélyek is felismerték55,61: dolgozatunkban 686
primér kezelésből származott az a 41 beteg, akiket a fenti két csoportba osztva
kezeltünk; 40 fős csoportok esetén már több mint 1300, 60 beteg/csoport esetén pedig
több mint 2500 első kezelését kellett volna elvégezni: Ilyen, a kardiológiából,
diabetológiából és koleszterincsökkentő terápiából ismert megatanulmányokra az
eradikációs kezelésben nincs példa és ennek kivitelezése egy járóbeteg szakrendelésen
lehetetlen.
2.4. A kilégzési tesztek szerepe a kezelés megválasztásában
A H. pylori fertőzés kimutatására szolgáló módszerek közül a nem radioaktív 13C
izotóppal jelzett urea teszt terjedt el a legjobban, mivel egyszerű, nem invazív és
pontos62; e jellegzetességeit számos tanulmányban igazolták, kimutatva, hogy
szenzitivitása és specificitása 90% feletti. A maastrichti és hazai indikációk szerint az
eradikációs kezelés eredményét 4-6 héttel a kezelés után 13C-urea teszttel ajánlott
kiértékelni26,32-35; ez alól kivételt képez a gyomorfekély és a MALT lymphoma, ahol
gyógyulást/szövettani regressziót ismételt endoszkópos-biopsziás vizsgálattal kell
igazolni. A kilégzési teszt megkíméli a beteget az endoszkópos vizsgálattól és nyugati
országokban gazdaságos; a hazai finanszírozás torz viszonyai között ez az előny nem
érvényesül, mivel értekezésünk idején a felső pánendoszkópia pontértéke 2850, a
kilégzési tesztté 2x4000 pont.
Számos tanulmány és metaanalízis próbálta kiértékelni, milyen tényezők
befolyásolják az eradikáció eredményességét, és úgy tűnik, hogy legfontosabb az
antibiotikum rezistencia szerepe. A rezisztencia gyakorisága azonban földrajzi
régiónként változó, meghatározása módszertanilag bonyolult és igényes, így
eredményessége is széles határok között mozog. A H. pylori esetében is gyakran
19
előfordul, hogy az in vitro és in vivo érzékenység nem azonos, így a kezelés előtti
rezisztencia meghatározása tájékoztató jellege nem érvényesül, ezért a tenyésztés
szükségességét a legtöbb konszenzus opcionálisnak ítéli meg, elvégzését a helyi
körülményektől/lehetőségektől teszi függővé. Az utóbbi években elterjedőben vannak
az ún. empirikus kezelések: összetételüket a rezisztencia ismerete nélkül állapítják meg.
Mind a II, mind a III. maastrichti konszenzus azonban javasolja az antibiotikum
érzékenység meghatározását az első, de különösen a második sikertelen kezelés után32,33.
A 13C-urea kilégzési teszt - jellegéből adódóan - csak az élő fertőzésről ad
információt és ún. globális teszt, azaz - szemben a talpalattnyi területről származó
biopsziával - a gyomornyálkahártya majdnem teljes felületének fertőzöttségéről
tájékoztat. A kilégzési teszt számszerű eredménye (delta over baseline ‰, δ) arányos a
H. pylori fertőzés szövettani intenzitásával62-66.
Az első, második és harmadik eradikációs kezeléseket, azonos vizsgálóhelyen,
azonos módszerrel ellenőriztük és arra a kérdésre kerestünk választ, hogy a kilégzési
teszt kezelés utáni eredményei mennyire bírnak prediktív értékkel a következő kezelés
eredményére vonatkozóan. E célból a három egymást követő kezelés eredményeit
táblázatba gyűjtöttük (l. 8. táblázat).
8. táblázat. A kilégzési teszt eredménye első, második és harmadik eradikációs kezelés után sikeres és sikertelen esetekbenx
Eredmény 1.kezelés előtt
1.kezelés után
2.kezelés előtt
2.kezelés után
3.kezelés előtt
3.kezelés után
p
Sikeres - 1,3
0,5-2,3
12,4
9,7-15,7
1,8
0,9-2,5
16,21
13,4-19,6
1,3
0,8-1,8
0,03
Sikertelen - 13,2
7,3-19,1
13,2
7,3-19,1
19,2
13,4-25,0
19,32
16,2-22,4
25,83
19,8-31,8
0,032
0,043
Jegyzet: x/ δ‰ érték átlaga + 95%KI; 1) második kezelés vs. harmadik kezelés előtt; 2)első vs második kezelés után; 3) második után vs harmadik kezelés után
Az eredményekből kitűnik, hogy a sikertelen kezelések esetében a kilégzési teszt
értéke szignifikánsan növekszik mind a második, mind a harmadik kezelés után (l. 2.
ábra) és a δ‰ kezelés előtti értéke és a következő eradikáció eredményessége között
fordított összefüggés van (l. 3. ábra)
20
2. ábra. A kilégzési teszt eredményeinek változása sikertelen első és második kezelés (A), illetve sikertelen második és harmadik kezelés után (B)
3 ábra. A második és harmadik eradikációs kezelés és a kilégzési teszt értéke közötti összefüggés.
A kezelés előtti kilégzési teszt értéke (δ ‰) és az eradikációs arány összefüggése
05
101520
25303540
p=0.012
‰δ
Sikertelen második kezelés után
Sikertelen harmadik kezelés után
B.
05
101520
25303540
p=0.012
‰δ
Sikertelen második kezelés után
Sikertelen harmadik kezelés után
05
101520
25303540
p=0.012
‰δ
Sikertelen második kezelés után
Sikertelen harmadik kezelés után
B.
0
10
20
30
40
50
Sikertelen első kezelés után
p=0.03
‰δ
Sikertelen második kezelés után
A.
0
10
20
30
40
50
Sikertelen első kezelés után
p=0.03
‰δ
Sikertelen második kezelés után
0
10
20
30
40
50
Sikertelen első kezelés után
p=0.03
‰δ
Sikertelen második kezelés után
A.
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Eradikációsarány %
20δ‰
40
60
80
Harmadik kezelésr= -0.15
Második kezelésr= -0.23
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Eradikációsarány %
20δ‰
40
60
80
Harmadik kezelésr= -0.15
Második kezelésr= -0.23
21
A kilégzési teszt kezelés előtti értékei nem különböznek az utóbb sikeresen vagy
sikertelenül kezelt betegek között. Mind a másodlagos, mind a harmadlagos eradikáció
esetében a kezelés előtti >15-20 δ‰ érték arra utal, hogy a következő kezelés sikertelen
lesz és ez független az általunk alkalmazott sémák összetételétől. Eredményeink
egyeznek olasz64 és taiwani65 eredményekkel és ezek alapján következtethető, hogy a
kilégzési tesztnek prediktív értéke lehet a kezelési séma kiválasztásában: magas
kiindulási érték esetén a hármas vagy négyes terápia helyett empirikus sémák adása
megfontolandó, bár ezek hatásosságáról meggyőző eredmények még nem születtek66-68.
A δ értékek növekedésének okát, magyarázatát nem ismerjük: lehetséges, hogy a
hatástalan kezelés után a H. pylori fertőzés szövettani denzitása növekszik, de
feltételezhetők olyan molekuláris mechanizmusok, mint az ureáz enzim/ gén aktiválása,
illetve a bakteriális Nii2+ transzport módosulása, amelynek fontos szerepe van az ureáz
működésében, illetve a bakteriális rezisztencia indukálása69
Alapozva a kilégzési eredmények prediktív értékére, a fent leírt megfigyelés
alapján a második vagy harmadik kezelést a praxisban a δ érték figyelembevételével
választjuk meg: 15-20‰ felett alternatív kezeléseket(szekvenciális terápia, új
antibiotikumok - levofloxacin, moxifloxacin - illetve az előző sémáktól eltérő
összetételű, hármas vagy négy kombinációk 10-14 napos adását javasoljuk.
2.5. Mellékhatások
Az eradikációs kezelés eredményét döntően befolyásolja a H. pylori törzs antibiotikum
érzékenysége és a beteg együttműködése. Az érzékenység meghatározásának
nehézségeiről fentebb értekeztünk; a beteg együttműködésében pedig a legfontosabb
tényező az adott eradikációs kezelés mellékhatás profilja. A mellékhatások kérdése már
felmerült 1990-ben a klasszikus hármas kombináció (bizmut, tetracyclin, metronidazol)
adásával, de a kezdeti években azok gyakoriságát és jelentőségét csak ritkán mérték fel
pontosan. Később, a randomizált kontrollált tanulmányokban már kötelezővé vált a
mellékhatások monitorozása, az utóbbi évek konszenzusaiban pedig arra törekedtek,
hogy az eradikációs sémák hatékonysága mellett a mellékhatás-profil minél kedvezőbb
legyen. A mellékhatások felmérése történhet a betegek bejelentése alapján – ez
pontatlanabb, mert az emlékezeti torzítás befolyásolhatja; igényesebb tanulmányokban
betegnapló vezetését kérik, illetve kidolgoztak score-rendszereket is, amellyel
lehetséges a mellékhatások súlyosságának felmérése.
22
A vizsgált csoportokban az eradikációs kezelések mellékhatás profilját a 9. táblázatban tüntetjük
fel.
9. táblázat. A H. pylori eradikációs kezelésének mellékhatásai.
MellékhatásElső kezelés Második kezelés Harmadik
kezelés
OAM OCT† PAC RBC-C† LCM RBC-
MC† PAC RBC-MC† PATN PATBS†
Hányinger 6,2 3,8 4,1 3,8 3,3 6,5 9,5 5,9 9,5 5,0Hányás 0 0 2,0 3,8 3,8 3,2 4,8 2,9 4,8 0Étvágytalan-ság 2,0 1,9 2,0 2,0 1,6 6,5 4,8 4,4 0 15,5
Hasi fájdalom 2,0 0 0 0 0 0 4,8 2,9 4,8 5,0Hasmenés 3,8 1,9 4,1 0 8,3 3,2 0 5,9 0 0Székrekedés 2,0 0 0 5,8 3,3 1,6 4,8 5,9 4,8 15,0Puffadás 2,0 1,9 4,8 7,8 5,0 3,2 0 4,4 0 0Fejfájás 0 0 2,0 0 3,3 3,2 0 2,5 0 5,0Nyelv színeződés 0 0 0 9,8 0 11,4 0 23,5 0 10,0
Szürke széklet 0 0 0 11,8 0 34,4 0 32,40 0 20,0Fáradékony-ság 2,0 0 2,0 1,9 3,3 0 3,0 ٭2,9 0 5,0
Viszketés 0 0 0 0 1,6 0 1,5 0 0 0Kiütés 0 0 0 0 0 0 1,5 0 0 0Stomatitis 0 0 0 0 1,6 1,6 4,5 ٭2,9 0 0Vaginitis 0 0 0 0 0 1,6 2,0 1٭ 2.9 0 0Nyelőcsőfe-kély 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ٭5,0
Mellékhatás arány 8,6 5,2 9,5 14,5 13,5 18,3 13,6 27,9 33,3 40,0
Kezelés megszakítása 0 0 0 0 0 1 2,9 5,0
Rövidítések: OAM=omeprazol, amoxicillin, metronidazol, OCT: omeprazol, clarithromycin,
tinidazol; PAC: pantoprazol, amoxicillin, clarithromycin, RBC-C: ranitidin bizmut citrát,
clarithromycin; RBC-MC: ranitidin bizmut citrát, metronidazol, clarithromycin, PATN: pantoprazol,
amoxicillin, tetracyclin, nitrofurantoin, PATBS: pantoprazol, amoxicillin, tetracyclin., bizmut
szubszalicilát
A jelzett mellékhatások a kezelés megszakítását okozták٭†p=0,07: OAM vs OCT; p=0,04: PAC vs RBC-C, LCM vs RBC-MC, PATN vs PATBS
23
Az első, második és harmadik eradikációs kezelés mellékhatás profilja és azok
gyakorisága lényegében egyezik a randomizált24,25 tanulmányokban illetve
metaanalízisekben46,47 leírt adatokkal. Mindhárom kezelési ciklusban adott sémák
biztonságosak. Az első kezelések mellékhatás aránya 5,2-18,3% között volt; legjobban
tolerálható az ún. Bazzoli-séma: ez vs az alacsony PPI és antibiotikum-adagnak
köszönhető. Az OAM, PAC és LCM sémák mellékhatás aránya között lényeges
különbség nincs, így elmondható, hogy az omeprazol, pantoprazol és lansoprazol között
e téren sincs lényeges eltérés. A ranitidin bizmut citrát tartalmú kezeléseknél a
mellékhatások magasabb arányát a bizmut komponens okozza. A második kezelés során
azonos sémák esetén a mellékhatások aránya nagyobb, mint az első kezelésben észlelt
érték: PAC kezelésben 9,5% vs 13,6 (p=0,05), RBC-MC kezelésben 18,3 vs 27,9
(p=0,03): ezt okozhatja valós emelkedés vagy a mellékhatások pontosabb regisztrációja,
amelyre tapasztalatunk gyarapodásával egyre nagyobb hangsúlyt fektettünk. A négyes
kombinációk az esetek 33,3-40,0%-ban okoztak mellékhatást, ami lényegesen nagyobb,
mint az első és második kezelésben észlelt arány.
A kezelés megszakítására az első eradikációban nem volt szükség. A második
kezelés során egy esetben a PAC, két esetben az RBC-MC kezelés alatt kellett
megszakítani a kezelést stomatitis és fáradékonyság, illetve vaginitis mit. A négyes,
PATBS csoportban egy esetnél a kezelés második napja után nyelőcsőfekély alakult ki:
ezt a tetracyclin okozhatta és az elváltozás az eradikáció megszakítása után pantoprazol
további 2 hónapos adásával endoscoposan gyógyult.
A egyéni kiértékelés során szembetűnő volt a mellékhatások „agglutinációja”: azon
betegek, akik az első kezelés során panaszmentesek voltak (82-95%!!) a második és
harmadik kezelésben is ritkán jeleztek mellékhatást, míg azok, akik az első kezelés alatt
egy vagy több mellékhatást észleltek, a következő kezelések során is gyakrabban
érezték azokat. A jelenségben valószínűleg – az egyéni érzékenységen túl –
közrejátszottak a farmakokinetikai, -dinamikai és –genetikai (cytochrom P450 gén
polimorfizmus) tényezők: ezeknek kiértékelésére nem volt lehetőségünk.
A mellékhatás-profil nem befolyásolta a terápiás sémákat, mivel azok összetételét a
priori meghatároztuk. A penicillin-allergiát megelőztük azáltal, hogy a betegeket a
kezelés előtt gyógyszerérzékenységükről kikérdeztük. A kisszámú allergiás jelenség
enyhe volt, és nem tudni, hogy az amoxicillin vagy a kezelés más összetevője okozta.
24
Az irodalomban szórványosan leírt, tenyésztéssel és toxin meghatározással igazolt
Clostridium difficile okozta colitist24 sem a jelen beteganyagban, sem az azóta folytatott
praxisban. (Mivel az antibiotikum-asszociált colitis járóbeteg ellátásban is gyakori a
légúti, húgyúti, fogászati vagy nőgyógyászati kezelések után, érdemes lenne
tanulmányozni a H. pylori esetleges probiotikus szerepét!)
2.6 Megbeszélés
A jelen értekezés az első magyarországi dolgozat, amelyben ugyanazon
betegpopulációban végzett három eradikációs kezelés eredményeit mutatjuk be.
1. Az első kezelésekkel a PPI+A+N kombináció kivételével ITT alapon 75-80%, PPI
alapon 85-90% körüli eradikációs arányt lehet elérni.
2. A választott másodlagos kezelési módszer (PPI/RBC és egy antibiotikum cseréje)
hatásosnak ítélhető meg, de az elért eradikációs arányok kb. 20%-al alacsonyabbak,
mint az ugyanazokkal a sémákkal végzett első kezeléseké.
3. A harmadlagos, menekülési kezelések hatásossága 55-65%-os, amely eredményesnek
tekinthető, de további 5-10%-os csökkenést jelent a másodlagos kezelések
eredményéhez képest.
4. Összességében nyombélfekélyes betegnél három egymást követő kezelés után az
összesített eradikációs arány ITT alapon 94%, PP alapon pedig 98%. Nincs egységes
álláspont a további teendőket illetően: ismételt, empirikus/célzott eradikációs kísérlet
javasolható ott, ahol az erősen indokolt (nyombélfekély). Ahol a betegség lefolyása nem
agresszív és szövődménymentes, három sikertelen kísérlet után további eradikációs
kezeléshez nem kell feltétlenül ragaszkodni (4. ábra)
5. A kilégzési tesztnek prediktív szerepe lehet az eradikációs kezelés megválasztásában.
6. Az első, második és harmadik eradikációs kezelés az esetek többségében biztonságos
25
4. ábra. Az első, második és harmadik eradikációs kezelések átlagos eradikációs
aránya.
Összefoglalásképpen, a H. pylori fertőzés nyombélfekélyes betegekben hatékonyan
kezelhető járóbeteg szakellátásban. Az eradikáció az egyetlen olyan gyógyszeres
kezelés, amely a peptikus fekély természetes lefolyását megváltoztatja és a sebészeti
szövődményeket (vérzés, perforatio, stenosis) megelőzi. Hosszú távon a sikeres
eradikáció csökkenti a peptikus fekély morbiditását és mortalitását, a szövődményeket,
javítja az életminőséget és csökkenti a direkt és indirekt költségeket (kórházi kezelés,
házi- és szakorvosi rendelések, gyógyszerköltségek, betegállományban töltött napok,
korai nyugdíjazás), amely mind a beteg, mind a társadalom számára előnyös. Hazai
becslés szerint a kb. 150.000 fekélybeteg eradikációs kezelésével több tízmilliós
költségcsökkentést lehetne elérni34 de a pontos elemzést megnehezíti a folyamatosan
változó és előreláthatatlan finanszírozás és gyógyszerártámogatás. Matematikailag
igényes költség-haszon elemzést az ún. Markov-lánc vagy a Monte-Carlo szimuláció
módszerével lehetne végezni, ilyen tanulmányra azonban még senki sem vállalkozott,
bár hasznos lenne, hogy az egészségügyi döntéshozókban tudatosítsa az eradikációs
kezelés valós előnyeit.
Áttekintve a három egymást követő eradikációs kezelés eredményeit, úgy tűnik, a
legfontosabb momentum az optimális első kezelés helyes kiválasztása. Ennek ellenére,
ideális kezelés még mindig nincs. A második és harmadik kezelés eredményessége
fokozatosan csökken, és ez azt jelentheti, hogy polirezisztens H. pylori törzsek
szelektálódhatnak, további terápiás problémát gerjesztve. Csak remélni lehet, -
ellentétben a tuberkulózissal - hogy a H. pylori esetében nem fognak minden
antibiotikumra rezisztens, kezelhetetlen és egyben patogén törzsek kifejlődni.
0102030405060708090
ITT PP
elsőmásodikharmadik
%
0102030405060708090
ITT PP
elsőmásodikharmadik
%
26
3. A metaanalízisek szerepe a Helicobacter pylori fertőzés eradikációjának
kiértékelésében
3.1. A metaanalízis története, fogalma és módszertana
A hagyományos irodalmi áttekintésekben elbeszélő (narratív) módon foglalják
össze egy adott szakterületen a vizsgálati és kezelési eljárások eredményeit. Az
adatgyűjtés ez esetben preferenciális, a szerző(k)egyéni választásán alapul, a kiértékelés
nem alkalmaz statisztikai módszereket, túl nagy figyelmet fordít a nagy, statisztikailag
szignifikáns eredményt hozó tanulmányokra, nem alkalmaz minőségi kritériumokat és
elhanyagolja a hatásméretet. A tényeken alapuló gyógyítás korában a bizonyítékok
szerzésének fő módszere a metaanalízis.
Az első metaanalízisnek nevezhető tanulmányt 1904-ben végezte Karl Pearson, a
londoni egyetem alkalmazott matematika professzora, aki a hastífusz elleni oltás és a
mortalitás közötti összefüggést 5 tanulmány alapján elemezte69.
A metaanalízist 1976-ben vezette be Gene V. Glass a John Hopkins egyetemen,
mint a tudományos kutatások szintézisének új módszerét. Első tanulmányát a
pszihoterápiában végezte70, majd a metaanalízis elterjedt az epidemiológiai
kutatásokban és az elmúlt évtizedben a kezelési módszerek legfontosabb összefoglaló
kiértékelésévé vált.
A metaanalízisek célkitűzése, hogy a rendszeres, kiterjedt adatgyűjtésből származó
eredményeket szisztematikusan összegezve, statisztikailag elemezze és az adatokat
objektív, reprodukálható módon leírja: ezáltal feloldja az egyes tanulmányok és
összefoglalások ellentmondásait71,72.
A metaanalízis módszertana annak elterjedésével párhuzamosan fejlődött és
készítését az alábbiakban lehet összefoglalni73-76:
a) Az adatgyűjtés a metaanalízis kezdeti, meghatározó összetevője. Alapelve, hogy a
vizsgált területről származó összes tanulmány kiértékelésre kerüljön. Ezek beválogatási
kritériumai azonban változók: egyes szakértők - az evidenciák harcosai - csak a
randomizált, kettős vak, teljes formában publikált tanulmányokat tartják érdemesnek
kiértékelni, ez azonban olyan szigorú kritérium, hogy sok esetben csak kisszámú
tanulmány/beteganyag alapján lehet nem általánosítható eredményeket nyerni. Mivel a
tanulmányok színvonala egyenetlen, kidolgoztak kiértékelési rendszereket, amely a
válogatást tovább szűkiti77. Ezek gyűjteménye az Archie Cochrane által 1977-ben
27
kidolgozott adatbázis. Újabban a kongresszusi összefoglalók beválogatása is
elfogadható és azok minőségellenőrzésére kidolgoztak egy score-rendszert78; vegyes, -
RKT+absztraktokból álló - adatbázis használható. Szakértők szerint a nemzetközi, az
adott területen kiemelkedő jelentőségű kongresszusokon publikált absztraktok
beválogathatók a metaanalízisekbe; de az adatfeldolgozás intervalluma ne haladja meg
az 5-7 évet; a kettős publikációk elkerülésére az absztraktok és RKT adatait össze kell
hasonlítani. Vegyes adatbázis (RKT+absztrakt) esetén tanácsos alcsoport feldolgozást
végezni és amennyiben az RKT-k és absztraktok eredményei különböznek, az
ellentmondást fel kell oldani a metaanalízis finomabb módszereivel (l. a statisztika
alfejezetben). Beválogathatók a nem randomizált, nyílt, prospektív tanulmányok is:
ezek bizonyító ereje kisebb. Végezetül egyes szerzők a "szürke irodalom" forrásait is
felkutatják: folyóiratok által el nem fogadott, negatív eredménnyel zárult közlemények,
nem publikált dolgozatok, gyógyszercégek belső adatai tovább bővíthetik az adatbázist.
Doktori értekezések, disszertációk szintén elfogadhatók71. Negyed századdal ezelőtt az
adatgyűjtés embert próbáló feladat volt: a mai adatbázisok (MEDLINE, EMBASE,
OVID, ISIS, CINAHL, stb.) ezt a munkát lényegesen megkönnyítették. Az adatbázis
felépítésében fontos előre megtervezni a mintavétel számát: a túl magas
esetszám/közlemény szám felhígítja az eredményeket, illetve az ellentétes eredmények a
statisztikai feldolgozáskor kioltják egymást. Ha az esetszám/közleményszám túl kevés,
akkor a metaanalízis bizonyító ereje nem fogja meghaladni a RKT eredményét.
Figyelembe kell venni az adatgyűjtés intervallumát: a tapasztalat időben változik, így a
különböző időszakokból származó adatok azonos módszer esetén is ellentmondásosak
lehetnek.
b) A statisztikai feldolgozás az az eleme a metaanalízisnek, amely felsőbbrendűvé teszi
a hagyományos irodalmi áttekintésnél. A statisztika az alkalmazott matematika egyik
ága, maga is fejlődő tudomány, így 1976 óta különböző módszerek terjedtek el az
adatfeldolgozásban. Ezek matematikai leírása megtalálható a kézikönyvekben vagy on-
line forrásokban73-76, és meghaladja mind a szerző tudását, mind az olvasó érdeklődését.
Legelterjedtebb a becsült (átlagolt) eradikációs arány (pooled eradication rate), az
esélyhányados (odds ratio, OR), a relatív kockázatcsökkenés (relativ risk reduction,
RRR), a hatásméret (effect size, ES) számítása. Előnyös, ha két vagy több statisztikai
módszert is alkalmaznak (pld. OR±RRR±ES) különösen ott, ahol egyik önállóan nem
28
alkalmas az eredmények közti ellentmondások feloldására. Ennek tipikus esete a
funkcionális dyspepsia terápiás eredményeinek metaanalízise, amelyben az
esélyhányadosok és relatív kockázatcsökkenés kiértékelése egymásnak ellentmondó
eredményt adott (l. a 4. fejezetben).
A statisztikai feldolgozás módszerét az adatbázis heterogenitásának vizsgálatával
kell kezdeni: Ennek kiértékelésére a chi-square tesztet használják, és azt mutatja ki,
hogy a beválogatott dolgozatok adatainak eloszlása normális. Homogén adatbázis esetén
a rögzített (fix hatásmodell (Mantel-Haenzel, Peto), heterogén adatbázis esetén a
véletlenszerű (random) hatásmodell (Der Simonian-Laird) módszereit kell használni; a
kettő az alcsoportok analízisében keveredhet.76.
Összehasonlító tanulmányok metaanalízisében fontos kiszámítani az ún. number
needed to treat értékét (NNT): a terminusnak hivatalos magyar megfelelője még nincs,
de azt fejezi ki, hogy hány beteget kell kezelni ahhoz, hogy az egyik kezeléssel eggyel
több beteg gyógyuljon meg, mint a másikkal (amely lehet placebo vagy aktív kezelés).
Pld. a gyomorfekély kezelésében a cimetidin és placebo esetén az NNT=4, azaz négy
beteget kell cimetidinnel kezelni ahhoz, hogy eggyel több gyógyuljon meg, mint
placeboval. Az NNT fontos nemcsak a gyógyszerek klinikai hatásának, hanem farmako-
ökonómiai kiértékelésében is.
A metaanalízis eredményeit táblázatos formában összegzik és grafikailag (standard,
Galbraith vagy l’Abbé módszer) ábrázolják. Ellentmondó eredmények esetén ún.
funnel-plot analízist (=tölcsérgrafikon) végeznek: ebben az esélyhányados (OR) értékeit
az esetszám függvényében ábrázolva egy fordított tölcsér alakú képet nyerünk, melyből
vizuálisan vagy asszimetria-teszttel megállapítható, hogy az ellentmondás valós, vagy
csupán a beválogatott dolgozatok torzították az eredményeket. A standard módszerben a
beválogatott dolgozatokat időrendi sorrendbe állítva feltüntetik a hozzájuk tartozó
esélyhányadost és 95%-os konfidenciatartományt, majd kiszámítják a kumulatív
(kombinált) esélyhányadost. Az egyéni és kumulatív értékek feltüntetése egy függőleges
tengely mentén láthatóvá teszi, hogy a metaanalízis melyik csoport eredményeit tartja
jobbnak75,76. (Magunk is ezt az ábrázolási módszert használtuk).
29
3.2. Célkitűzés
Magyarországon 10 év alatt, 1993-2002 között végzett eradikációs tanulmányok
kiértékelése, illetve az európai országokban végzett és 1997-2004 kongresszusi
absztrakt formájában közölt tanulmányok összehasonlító kiértékelése és eredményeinek
összevetése.
3.3. Módszerek: adatgyűjtés, adatbázis készítés és statisztikai feldolgozás
3.3.1. A H. pylori fertőzés eradikációja Magyarországon (1993-2002)
A magyarországi dolgozatok adatbázisához áttekintettük az 1993-2002 között a
magyar és nemzetközi irodalomban lektorált lapokban közölt dolgozatokat és a MGT
Nagygyűléseinek és az Endoszkópos Szekció vándorgyűléseinek anyagát. A nemzetközi
multicentrikus dolgozatokban résztvett magyar szerzők közleményeit a MEDLINE
adatbázisból szereztük be. A külföldön közölt absztraktokat a European Helicobacter
Pylori Study Group (EHPSG), a United European Gastroenterology Week (UEGW) és
az American Gastroenterologic Association (AGA) által rendezett Digestive Disease
Week (DDW) évi közleményeiből kerestük meg. A kettős/többszörös közleményeket
azonosítottuk, egy dolgozat csak egyszer került feldolgozásra. A hiányos adatokat a
szerzőktől pótoltuk. Az azonos kezelési sémákból csoportokat képeztünk és ezek adatait
összesítettük ("pooled estimation"). A statisztikai feldolgozás után az eredményeket a
nemzetközi metaanalízisekkel összehasonlítottuk. A terápiás sémákat a 10. táblázatban
tüntetjük fel. Az absztraktokat egyeztettük a PUBMED adatbázissal és azonosítottuk
azokat a közleményeket, amelyek a kongresszusok utáni időszakban impakt faktorral
rendelkező szakfolyóiratokban jelentek meg.
3.3.2. A H. pylori fertőzés eradikációja Európában (1996-2004)
Az európai dolgozatok metaanalízisében az I. maastrichti konferencia (1996) utáni
időszakban (1997-2004) az EHPSG, UEGW és WCOG kongresszusokon közölt
absztraktokat a Gut, Endoscopy és Helicobacter folyóiratok supplementumaiból/CD-
ROM-okról azonosítottuk. A kongresszusokra beküldött dolgozatokat 5-10 tagú
bizottság egységes pontrendszer szerint, peer review rendszerben bírálta el, biztosítva a
minőségellenőrzést. Az adatbázisba a randomizált vagy prospektív, kontrollált
tanulmányok kerültek. A formai követelményeket az irodalomban leírt és validált
módszerrel bíráltuk el78. Más kontinensről származó dolgozatok, metaanalízisek,
30
auditok eredményei nem kerültek feldolgozásra. Csak a peptikus fekély, krónikus
gastritis és funkcionális dyspepsia terápiájával foglalkozó dolgozatokat válogattuk be.,
MALT lymphoma, gyermekkori Hp fertőzés és extragastricus manifesztációk
kezelésének adatai nem képezték adatgyűjtésünk tárgyát. Az azonos kezelési sémákból
képzett csoportokat a 10. táblázatban tüntetjük fel. A továbbiakban az elsődleges
kezelésekből az 1997-2004 időszakban a fenti két, illetve az 1998-as és 2002-es
gasztroenterológiai világkongresszus összehasonlító tanulmányait dolgoztuk fel,
meghatározva a PPI, az RBC alapú hármas és négyes kezelések hatásosságát.
10. táblázat. A H. pylori magyarországi és európai eradikációjának terápiás
csoportjaiI. Elsődleges kezelések
a) Protonpumpa gátló (PPI) hármas kombinációk (omeprazol, pantoprazol,
lansoprazol, rabeprazol, esomeprazol + 2 antibiotikum)
b) Ranitidin bizmut-citrát (RBC) alapú hármas kombinációk
c) Kettős kombinációk (PPI/RBC+ 1 antibiotikum)
d) Négyes kombinációk (PPI+3 antibiotikum vagy bizmut készítmény)
e) Antibiotikumok szerinti kiértékelés (clarithromycin, amoxicillin,
nitroimidazolok)
II. Másodlagos kezelések
III. Országok közötti értékelés
3.3.3. Statisztikai feldolgozás
Az absztraktok adatait Excel adatbázisban rögzítettük, az adatokat helyességét
ellenőriztük. Az eredményeket kezelési szándék ("intention-to-treat", ITT) szerint
dolgoztuk fel73. A 10. táblázatban olvasható csoportok összevont eradikációs arányát
("pooled estimation") kiszámítottuk, feltételezve, hogy az azonos csoportok kimenetele
különböző populációkban hasonló. A 95%-os konfidenciatartományokat kiszámítottuk.
Az eradikációs arányok csoportok közötti különbségeit többszörös varianciaanalízissel
(MANOVA) és kétmintás t-teszttel számítottuk ki, a szignifikanciát p=0,05 értéknél
állapítottuk meg. Határértékben Tukey-féle post-hoc tesztet végeztünk. A kezelés
időtartama és az eradikációs arány közti összefüggést lineáris regresszióval állapítottuk
31
meg. Az európai dolgozatok esetében önálló kiértékelésre kerültek az első vonalbeli
kezelések, amelyeknél két/több csoportot összehasonlító tanulmányoknál kiértékeltük
az összevont eradikációs arányt és a Peto-féle esélyhányadost. A csoportok
heterogenitását chi-square teszttel vizsgáltuk. A számításokat Statistica 6.0 (Tulsa,
Oklahoma, USA) programcsomaggal végeztük.
3.4. Eredmények
3.4.1. Általános kiértékelés.
A hazai adatgyűjtésben 42 munkacsoport dolgozatát értékeltük ki, amelyben 72 kezelési
ágon 30 féle terápiát alkalmaztak 3939 betegen. Öt munkacsoport vett részt nemzetközi
multicentrikus randomizált kontrollált tanulmányokban, 2 hazai randomizált tanulmányt
végeztek, 6 dolgozat lektorált szakfolyóiratban, 28 absztrakt formában jelent meg. A
tanulmányok egyetemi központból, megyei/városi gasztroenterológiai osztályokból
származnak, háziorvosi praxisból származó munkát nem találtunk. A publikációk adatai
megtalálhatók a vonatkozó közlemény irodalomjegyzékében79.
Az európai eradikációs tevékenység áttekintésében 1997-2002 között az EHPSG,
UEGW és WCOG kongresszusokon 678 terápiás dolgozatot elemeztünk. A kizárási
kritériumok miatt 442 absztrakt nem került kiértékelésre, 236 felelt meg a feltételeknek.
A minőségellenőrzés során 131 dolgozat kiesett tartalmai vagy formai hiányosságok
miatt, végül 102 dolgozat került feldolgozásra: ezekben 398 kezelési ágon 25.644 eset
adatait dolgoztuk fel. Az adatok 19 országból származtak.
A két/több csoportos kontrollált első kezelések 1997-2004 közötti feldolgozásánál
72 dolgozatot választottunk ki a 880 absztraktból, az esetszám 14.311 volt.
3.4.2. Részletes kiértékelés.
A magyarországi és európai eredményeket összefoglaló táblázatokban mutatjuk be;
további részletek megtalálhatók az eredeti közleményekben79-81.
Elsődleges kezelések
a) Protonpumpa alapú hármas kombinációk. Az áttekintett időszakban
Magyarországon 2665, az európai országokban 20.998 beteg részesült PPI-alapú hármas
kezelésben. A PPI alapú kezelések összevont eradikációs aránya Magyarországon
82,9% (KT: 72,1-93,9), Európában 80,4% (KT: 78,9-81,8) (l. a 11. táblázatot).
32
11. táblázat. A H. pylori fertőzés elsődleges kezelésének eredményei Magyarországon és Európában
KezelésMagyar-ország
Esetszám
Összevont eradikációs
arány95% KI Európa
Esetszám
Összevont eradikációs
arány95% KI
Omeprazol + 2AB 1283 74,2 60,5-86,5 12982 78,4 76,9-81,1
Pantoprazol +2AB 579 86,0 81,0-89,0 2721 80,1 76,5-83,6
Lansoprazol+2AB 581 85,7 73,6-96,2 2718 82,9 79,2-81,1
Esomperazol+2AB 222 86,0 81,0-89,0 428 88,6 82,6-97,0
Rabeprazol+2AB - - - 2149 82,5 78,4-85,2
Összes PPI+2AB 2665 82,9 72,1-93,7 20,998 80,4 78,9-81,8
RBC+2AB 289 83,6 74,1-92,4 2643 79,9 75,7-84,0H2B+2AB 344 86,3 72,7-99,8 928 68,0 59,0-78,1
Az öt forgalomban lévő PPI között sem a hazai, sem a nemzetközi feldolgozásban nem
észleltünk különbséget az elsődleges kezelés során.
Direkt összehasonlításokban a során az esélyhányadosok sem igazoltak különbségeket
(l. a 12. táblázatot)81.
12. táblázat
A 7 napos PPI alapú hármas kezelések összehasonlító kiértékelése
Esetszám Kezelési ág Eradikáció % OR pOmeprazol vsLansoprazol 601/567 9/9 87,3 (81,7-92,1)
83,9 (75,0-92,3) 0,83 (0,6-1,1) 0,22
Omeprazol vsPantoprazol 83/85 1/1 89,0 (80,9-97,6) 0,61 (0,27-1.40) 0,24
Omeprazol vsEsomeprazol 253/256 2/2 90,5 (84,6-96,4) 0,90 (0,53-1,55) 0,71
Omeprazol vsRabeprazol 163/163 2/2 82,5 (74,2-90,8)
88,6 (81,3-95,7) 1,24 (1,00-1,48) 0,61
33
A fentiek illusztrálására a 5. ábrán az omeprazol és lansoprazol-alapú hármas
kombinációk alcsoportjának metaanalízisét tüntetjük fel.
5. ábra: Az omeprazol és lansoprazol alapú hármas kezelések összehasonlítása
(egyéni és kombinált Peto-féle esélyhányadosok (OR)
A kezelés időtartama és az eradikáció arány között az európai adatban nincs szignifikáns
összefüggés (l. a 13. Táblázat)
13. táblázat A PPI alapú hármas kezelések időtartama és az eradikációs arány
összefüggése1
PPI+ 2AB kezelés időtartama
Összevont eradikációs arány (%)
95% KT tartomány
p
3 nap 83,6 67,0-100,0 0,65
7 nap 82,5 75,9-89,4 0,70
10 nap 82,9 72,5-90,8 0,82
14 nap 84,1 71,4-94,7 0,751/ Standard 7 napos kezelés vs. 3, 10 és 14 napos kezelések
0 0.2 1 52
az omeprazol a lansoprazoljobb jobb
0.95 (0.54-1.35)470/97503/80Total
0.86 (0.3-2.3)
41/1039/11Pilotto A
0.69 (0.4-1.3)
88/1894/28Colin R
1.0 (0.3-3.4)33/633/6Rinaldi V
0.78 (0.1-4.3)25/224/3
25/2Gisbert JP
0.65 (0.2-2.1)96/495/593/7Jaup BH
1.69 (0.9-3.0)87/35 (15 mg)100/22(30 mg)100/18Buda A
KT 95% (random)KT 95% (random)Esetszámgyógyult/nem gyógyult
ORORLansoprazolOmeprazolTanulmány
γ=5, χ2 =1.43, P=0.92
0 0.2 1 52
az omeprazol a lansoprazoljobb jobb
0.95 (0.54-1.35)470/97503/80Total
0.86 (0.3-2.3)
41/1039/11Pilotto A
0.69 (0.4-1.3)
88/1894/28Colin R
1.0 (0.3-3.4)33/633/6Rinaldi V
0.78 (0.1-4.3)25/224/3
25/2Gisbert JP
0.65 (0.2-2.1)96/495/593/7Jaup BH
1.69 (0.9-3.0)87/35 (15 mg)100/22(30 mg)100/18Buda A
KT 95% (random)KT 95% (random)Esetszámgyógyult/nem gyógyult
ORORLansoprazolOmeprazolTanulmány
γ=5, χ2 =1.43, P=0.92
34
b) RBC alapú hármas kezelések összevont eradikációs aránya a hazai beteganyagon
82,6% (KT: 73,9-91,2), az európai országokban 82,5% (78,4-85,2); a két csoport között
nincs érdemi különbség (p= 0,78); hasonlóképpen, sem hazánkban, sem a kontinensen
nincs különbség a PPI és RBC alapú hármas kezelések hatásossága között (11.
táblázat). Direkt összehasonlító tanulmányokban az RBC alapú hármas kezelések
eradikációs aránya 78,5% (KT: 70,5-84,3) (2051 beteg/14 tanulmány/27 kezelési ág), az
esélyhányados az RBC és PPI alapú kezelések között 1,10 (KT:- 0,92-1,30), ami a
kezelések egyenértékűségét mutatja.
c) A H2B alapú hármas kombinációk eredményei ellentmondásosak. A hazai adatok a
Maastricht 1 konszenzus előtt végzett tanulmányokra épülnek, összevont eradikációs
arányuk 86,3% (KT: 72,7-99,8) és a 10-14 napos kezelések jobban bizonyultak a
PPI/RBC alapú hármas kombinációknál. H2 blokkolókkal 344, PPI-al 2665 beteget
kezeltek, ami befolyásolhatja a statisztikai adatokat és a dolgozatok az evidencia
különböző fokozatait képviselik (nyílt tanulmány vs RKT). Az európai országokban a
H2B alapú hármas kezelések eredményessége 68,0% (KT:59,0-78,1), szignifikánsan
alacsonyabb, mint a PPI (p=0,007) vagy RBC alapú hármas kezeléseké (p=0,005) (1. a
11. táblázatot). Az PPI és H2B alapú hármas kezelések összehasonlító eredményei a 6.
ábrán láthatók.
6. ábra. PPI és H2B alapú hármas kezelések összehasonlítása: egyéni és kombinált
Peto-féle esélyhányadosok (OR)
0 1
H2B jobb PPI jobb
10
1.56 (0.72-3.78)367/151231/143Total
1.16 (0.4-3.0)41/1039/11Pilotto A
1.46 (0.8-2.8)88/1894/28Colin R
1.45 (0.8-2.8)30/1227/1558/24
31/20Kashin S
1.65 (0.9-2.9)
18/1530/1531/13
13/1020/2016/14
Joanitis L2.14 (0.5-0.9)
47/344/6Popovic N1.42 (0.9-2.2)
126/54112/68Ruszniewski P
KT 95% (random)KT 95% (random)Esetszámgyógyult/nem gyógyult
ORORPPIH2BTanulmány
γ =5, χ2 =16.73, P =0.005<0.05
0 1
H2B jobb PPI jobb
10
1.56 (0.72-3.78)367/151231/143Total
1.16 (0.4-3.0)41/1039/11Pilotto A
1.46 (0.8-2.8)88/1894/28Colin R
1.45 (0.8-2.8)30/1227/1558/24
31/20Kashin S
1.65 (0.9-2.9)
18/1530/1531/13
13/1020/2016/14
Joanitis L2.14 (0.5-0.9)
47/344/6Popovic N1.42 (0.9-2.2)
126/54112/68Ruszniewski P
KT 95% (random)KT 95% (random)Esetszámgyógyult/nem gyógyult
ORORPPIH2BTanulmány
γ =5, χ2 =16.73, P =0.005<0.05
35
d) Kettős kombinációk. Adásukat már nem javasolják, de 1992-2000 között
kiértékelték eredményességüket (l. 14. táblázat)
14. táblázatA kettős kombinációk hatássossága a H. pylori fertőzés eradikációjában
Kezelési séma
Magyarország Európa
EsetszámÖsszevont
eradikációs arány (%)
KT EsetszámÖsszevont
eradikációs arány (%)
KT p
PPI+1AB7 nap 126 78,1 62,3-93,9 1004 47,1 31,9-62,4 0,001
RBC+1AB 61 80,3 76,0-84,6 441 82,3 76,1-87,9 0,76
Hazai adatainkban a PPI+1 AB kezelés hatásossága azonos a hármas PPI
kezeléssel, míg Európában a kettős kombinációk lényegesen gyengébbek; ezzel
ellentétben, az RBC alapú kettős és hármas kezelések egyenértékűek.
e) Négyes kombinációk.
A négyes kombinációk (PPI+3 antibiotikum/bizmut készítmény) primér kezelésben
az európai országokban 81,1%-os (KT: 76,6-85,6) eradikációt értek el (1456 eset/19
kezelési ág); hazai tapasztalat e téren nincs. A hármas és négyes primér kezelés
hatásossága azonos (p=0,99). Direkt összehasonlító tanulmányokban (466 beteg/7
tanulmány/10 kezelési ág) az eradikációs arány 82,6% (KT: 76,0-89,2), hatásossága
azonos a hármas kombinációkkal (p=0,55). A hármas és négyes kezelések kombinált
esélyhányadosa 0,80 (KT: 0,72-0,93).
f) Antibiotikum szerinti összehasonlítások. Az első, 1990-es terápiás javaslatot
követően számtalan antibiotikumot próbáltak ki a H. pylori fertőzés eradikációjában.
Értekezésünkben a clarithromycin, nitroimidazolok, amoxicillin és
tetracyclin/doxycyclin egyéni, illetve kombinált hatását értékeljük. A hazai és európai
eredmények szemelvényes formában a 15. táblázatban láthatók; a részletes adatok
fellelhetők az eredeti közleményekben79-81.
36
15. táblázat
A H. pylori eradikáció eredményei: antibiotikumok szerint feldolgozás
Antibiotikum
Magyarország Európai országok
Eset szám
Összevont eradikációs arány (%)
KT EsetszámÖsszevont
eradikációs arány (%)
KT
Egyedi adagolásClarithromycinAmoxicillin MetronidazolTinidazolTetracyclinDoxycyclin
18911811656534
-186
79,479,369,282,2
-73,0
67,3-91,667.6-90,958,4-79,672,8-85,1
63,5-82,62
156951655274293756728
81,878,580,382,375,9
79,3-84,676,6-80,373,2-87,480,1-85,465,8-86,01
KombinációkPPI+2AB
Clarithromycin+ amoxicillinClarithromycin+ nitroimidazolAmoxicillin+Nitroimidazol
3010
1190
1659
81,7
82,8
69,4
72,5-92,7
72,6-92,7
60,1-78,7
10710
6823
2547
79,6
84,2
72,5
77,8-81,4
81,7-86,4
66,6-78, 53
1) p=0,006; 2) A tetracyclin Magyarországon sokáig nem volt kapható, a doxycyclint Európában nem alkalmazták eradikációra¸3) p=0,01 C+A vagy C+N vs N+A kombinációk
Direkt összehasonlításban a C+A vagy N kombinációk hatékonyabbnak
bizonyultak (p=0,01 ill. p=0,001) mint az A+N kombináció; az esélyhányadosok értéke
is erre utal (16. táblázat)
16. táblázat Az antibiotikum kombinációk hatásossága az európai, direkt összehasonlító
tanulmányokban
AB kombináció Esetszám Kezelési
ágEradikációs
arány 95% KI OR KI p
PPI+C+A vs PPI+C+C
21552389
1818
80,880,1
76,8-84,875,0-85,1 1,0 0,90-1,20 0,61
PPI+C+A vsPPI+A+N
11721184
1213
81,5971,9
77,7-85,365,8-77,9 1,78 1,46-2,16 0,0001
PPI+C+N vs PPI+A+N
476592
55
70,970,6
56,3-85,461,3-80,0 0,99 0,77-1,29 0,96
RBC+C+A vs RBC+C+N
122166
22
82,480,9
73,6-91,172,4-89,4 1,03 0,61-1,75 0,90
37
Második kezelések. Az első kezelés sikertelensége után ismételt, de az előzőtől
különböző hármas vagy négyes kombináció adhatók32-34. A hazai és európai adatokat a
17. táblázatban hasonlítjuk össze.
17. táblázat. A második kezelés eredménye a H.pylori fertőzés eradikációjában
Eradikációs séma
Magyarország Európai országok P
Eset szám
Összevont eradikációs arány (%)
KT EsetszámÖsszevont
eradikációs arány (%)
KT
PPI+2AB 132 65,8 50,7-81,1 645 75,5 69,9-82,0 0,04RBC+2AB 125 59,8 51,6-67.5 1086 71,0 62,3-79,3 0,03
Négyes kombináció 416 73,8 62,3-81,4 417 75,5 69,9-82,0 0,68
g) Országok szerinti összehasonlítás. Az európai országokban elért összevont
eradikációs arányokat a 18. táblázatban tüntetjük fel.
18. táblázat. A H. pylori fertőzés eradikációs kezelésének aránya országok szerint
OrszágEsetszám
Összevont eradikációs arány
(%)KT 95%
Anglia 2105 86,2 80,1-92,3Ausztria 180 77,4 47,5-107,2Belgium 135 58,1Bulgária 72 81,7Finnország 115 68,2Franciaország 1677 76,9 71,6-82,1Görögország 1568 77,2 72,5-82,1Hollandia 349 91,1 85,3-96,8Horvátország 1294 70,5 60,7-80,2Írország 530 75,8 64,8-86,8Jugoszlávia 138 92,3 83,1-101.4Litvánia 491 58,7 53,4-64,4Magyarország 405 80,3 75,5-85,0Németország 3647 82,6 78,6-86,7Norvégia 397 84,7 68,9-100,6Olaszország 10699 76,3 73,6-79,0Oroszország 1089 77,1 71,6-82,7Spanyolország 2888 79,0 74,5-83,4Svédország 345 91,0 79,2-102,8Nemzetközi tanulmányok 2626 83,1 78,6-87,5
38
A kongresszusok utáni időszakban a PUBMED adatbázis szerint a 102 beválogatott
absztraktból 34 (33,3%) került lektorált, impakt faktorral rendelkező folyóiratban
közlésre, amely magas aránynak mondható. A kongresszusi előadás és a közlemények
megjelenése között átlagosan 2-3 év telik el76. Az amerikai Digestive Disease Week –
DDW – 1991-es előadásaiból 50%, az American Society of Gastrointestinal Endoscopy
1994-es előadásaiból 25% került öt éven belül közlésre80. A H. pylori eradikációs
tanulmányairól ebben a vonatkozásban az új évezred kezdetén adat nincs.
3. 5. Megbeszélés
Értekezésünkben a hazai, 10 éves és az európai, 6-8 éves időszakot felölelő
eradikációs eredményeket dolgoztuk fel a metaanalízis módszerével. Az adatgyűjtésben
10, illetve 6 év adatait dolgoztuk fel; a két időszak nem teljesen fedi egymást. A divatos
H. pylori téma azt eredményezte, hogy a kezelési sémák gyorsan váltakoztak és a bőség
zavarát okozták. Másik zavaró tényező lehetett, hogy a vizsgált időszakokban változtak
a H. pylori diagnosztikai módszerei: a kezdetben használt ellenőrző szövettani
vizsgálatot és ureáz gyorstesztet egy szélesebb körben - így 1997-től kezdve hazánkban
is - felváltották a pontosabb kilégzési tesztek; a feldolgozásban azonban nem
csoportosítottuk az adatokat a kontroll vizsgálat szerint: azok változatossága és a helyi
validálás eltérései befolyásolhatták az eredményeket. Ilyen felmérés a szakirodalomban
sem található.
A H. pylori fertőzés kezelésével kapcsolatos információrobbanásban a
metaanalízisek termékeny talajra találtak. Az értekezés szerkesztésének időpontjában a
PUBMED/MEDLINE adatbázisban 162 metaanalízis olvasható a témáról, amelyek az
eradikációs kezelés különböző aspektusait értékelik ki.
A több mint 3900 hazai és 25.000 európai betegszám reprezentatívnak tekinthető
ahhoz, hogy következtetéseket vonjunk le az itthoni és kontinentális eradikációs
tevékenységről.
Az európai és hazai konszenzus első választandó kezelésként a PPI alapú, 7 napos
hármas kombinációt javasolják, így szerzőink többsége is ezeket a sémákat alkalmazta.
Az 1992 előtti tanulmányok első metaanalízise82 és 1. maastrichti konszenzus előtt,
1992-1996 között végzett PPI alapú hármas kezelések feldolgozása szerint sémák
hatásossága 78,3% (KT: 64,6-88,4)83. Ugyanebből az időszakból származó és
mindeddig legnagyobb metaanalízisben 666 dolgozat 53. 228 betegének
39
adatfeldolgozása után a PPI alapú hármas kezelések hatásossága 80-85% között volt46.
Munkánkban a magyarországi és európai PPI alapú hármas kezelések hatásossága ezzel
egyezik: 82,9% (KT: 72,1-93,7), illetve 80,4% (KT: 78,9-81,8%). Az eredmények
egyeznek az irodalomban közölt metaanalízisekkel49,84-88. Ugyancsak egybehangzó adat,
hogy az öt forgalomban lévő protonpumpa gátló hatásossága az eradikációs kezelésben
azonos50. A magyar és európai adatok itt sem különböznek az RKT-k alapján végzett
metaanalízisek eredményeitől. A PPI-k közötti farmakológiai különbségek az
eradikációs kezelésben nem kamatoztathatók egyikük javára sem. A napi 2x1 PPI adása
hatásosabb, mint az egyszeri adagolás, egyezve a nemzetközi adatokkal87. Az
eredmények hitelességét erősíti, hogy a PPI-alapú kezelések összevont eradikációs
aránya és az esélyhányadosok számításával nyert adatok konkordánsak (l. a 11, 12.
táblázatot).
Az európai feldolgozásban nem találtunk összefüggést a kezelés időtartama és az
eradikáció aránya között. Ez ellentétes azon adatokkal, miszerint a 14 napos kezelés
hatásosabb a 7-10 naposnál88,89. Francia tanulmányban 2751 betegnél a 7 napnál
rövidebb kezelés a terápiás kudarc prediktív tényezője volt90. Az ellentmondás oka vs.
módszertani: dolgozatunkban az összefüggést lineáris regresszióval, az idézett szerzők a
robusztusabb meta-regresszióval végezték el.
A RBC alapú hármas kezelések összevont eradikációs aránya Magyarországon
83,6% (KT: 74,1-92,4), Európában 82,3% (KT: 76,1-87,9); a két eredmény között nincs
különbség és mindkettő egyezik egy metaanalízissel, miszerint a PPI és RBC alapú
hármas kombinációk eredményességen hasonló48,88.
A H2 blokkoló alapú kezelés eredményei ellentmondásosak. Hazai adatok szerint
344 betegeken standard adagú ranitidinnel, famotidinnel vagy nizatidinnel elért 86,3%-
os (KT: 72,7-99,8) eradikáció nem szignifikánsan (p=0,07) magasabb mint a PPI és
szignifikánsan jobb (p=0,008) az RBC alapú hármas kezeléseknél, de az adatok nyílt
tanulmányokból, a konszenzusok előtti évekből származnak, ami az evidencia
alacsonyabb fokát képviseli. A téma első, 1996-os metaanalízise szerint a H2 receptor
blokkolók mind kettős, mind hármas kombinációban azonos eredményt érnek el a PPI-
kal, de a feldolgozás módszertanilag kevésbé volt igényes91. A mi európai adataink
szerint a H2 blokkolókkal elért 68,0% (KT: 69,0-78,1) szignifikánsan alacsonyabb a PPI
alapú (p=0,0007) vagy RBC alapú (p=0,005) hármas kombinációk hatásánál. Ez
40
ellentétben áll egy európai92 és egy amerikai93 metaanalízissel, melyek szerint a H2
blokkoló és PPI alapú kezelések egyenértékűek. A kérdést 2005-ben kontrollált
tanulmányban értékelték újra és a ranitidin illetve omeprazol alapú hármas kezelés
eredményessége azonos volt94. További RKT-k szükségesek ennek tisztázására, hiszen
egyenértékűség esetén a H2 blokkolók adásának az eradikációban farmakoökonómiai
előnye lenne.
A sydney-i klasszikus hármas kombinációval (bizmut szubszalicilát vagy
kolloidális bizmut szubcitrát+2 antibiotikum) elért hazai 69,6%-os (KT: 49,3-89,8)
eradikáció szignifikánsan (p=0,006) alacsonyabb mint a PPI alapú hármas kombinációk
eredménye. Az első, 1992-es metaanalízis szerint a klasszikus hármas kombináció
94,1%-ban volt eredményes82! A Maastricht I. konszenzus után az európai gyakorlatból
ez a kombináció kiszorult, így újabb összehasonlító tanulmányok nem születtek.
Kettős kombinációk. A hazai tapasztalat szerint a PPI+1 antibiotikum adása
kisszámú beteganyagon 78,1%-os (KT: 62,3-93,9) eradikációs arányt ért el, ami nem
alacsonyabb, mint a PPI alapú hármas kombinációk eredményei (p=0,08), de ezen
adatok is a korai, nyílt tanulmányokból származnak. Az európai feldolgozásban a PPI+1
antibiotikum eredménye szignifikánsan gyengébb, mint a hármas kombinációké
(p=0,0001) és ez egyezik egy metaanalízis végeredményével is46. RBC+1 antibiotikum
2 hetes adása azonos a PPI vagy RBC alapú hármas kombinációk eredményével.
Az antibiotikumok szerinti hazai feldolgozásban a C, A, N és doxycyclin egyéni
hatása hasonló, ez azonban nem tükrözi a rezisztencia viszonyokat: a N rezisztencia
hazai gyakorisága 38,9%, a C 3,9%34,35, ezen arányok időben növekvő tendenciát
mutatnak: FISH technikával 2004-ben a C rezistencia aránya már 8,9% volt95, saját
beteganyagunkban pedig 17,3%96. Egy nagy metaanalízisban97 770 kezelési ág adataiból
kiderült, hogy az N rezisztencia az eredmények 25-50%-os, a makrolid rezisztencia 10-
20%-os csökkenéséhez vezet; francia tanulmány szerint ez az arány 5,6%-os volt a
nyombélfekélyes és 16,7% a funkcionális dyspepsiában és az esetek 80-100%-ban előre
jelezte a kezelés sikertelenségét90. Napi 2x C hatásosabb, mint az egyszeri adagolás,
amit alátámaszt egy metaanalízis98. A hazai tapasztalat szerint a tinidazol hatásosabb a
metronidazolnál: ezt igazoló nemzetközi adatra nem leltünk. Az A és a doxyxcyclin
hatása nem dózisfüggő.
Kombinációk szerint a C+A vagy N hatásosabb, mint az A+N. Az európai adatok
41
egyeznek a hazaiakkal. A PPI+ C+A vagy N kombináció a leghatásosabbak és ez
egyezik egy metaanalízissel49. Ez adataink szerint érvényes az RBC alapú hármas
kombinációkra is, de ellentmond annak a 2005-ös metaanalízisnek, miszerint RBC
mellett a C+N kezelés hatásosabb, mint a C+A89. Ennek vs magyarázata, hogy az RBC
gyengébb savgátló hatása mellett a nitroimidazolok hasznosulása jobb, mint PPI
esetében99. Az összevont eradikációs arány és az esélyhányadosok szerinti
feldolgozásban az eredmények hasonlóak (l. 15. 16. táblázatot).
Más antibiotikumok (furazolidon azithromycin, levofloxacin) nem hatékonyabbak,
mint a C, A vagy N alapú kezelések, tehát nem jelentenek áttörést, csak alternatívát az
eradikációs kezelésben100,101.
A második kezelések a hazai és európai gyakorlatban szignifikánsan gyengébbek az
első vonalbeli eredményeknél: a különbség elérheti a 15-20%-ot. A négyes és hármas
kombinációk hatása azonos, ez ellentmond a maastrichti javaslatnak, miszerint a
választandó második kezelés a négyes kombináció33.
Az országonkénti eradikációs arány változó, de a legtöbb országban - így
hazánkban is - ITT alapon 75-80% között van. Az eradikáció földrajzi variabilitása
ismert102,103, ennek oka a különböző H. pylori törzsek, népcsoportok,
gyógyszerkombinációk, kezelési időtartamok, az antibiotikum rezisztencia és
farmakogenetika hatásaiban keresendő. Néhány országban - Belgium, Finnország,
Litvánia - a kirívóan alacsony értékek a részletes helyi adatok hiányában nehezen
értelmezhetők. A nemzetközi tanulmányok 83,1%-os (KT: 78,6-87,5) és az egész
kontinens 85,2%-os (KT: 76,7-93,6) összevont átlagos eradikációs aránya megfelel a
metaanalízisek eredményeinek46,47,49,82-89,97.
42
4. Az életminőség (ÉM) felmérése funkcionális dyspepsiában.
4.1. Az életminőség kutatás rövid története.
A diagnosztikai és terápiás eljárások kiértékelésének módszerei a RKT-k és a
metaanalízisek: ezek a gyógyulás, terápiás válasz és a túlélés objektív mércéi. Felmerült
azonban olyan szubjektív indikátorok figyelembevétele is, amelyek jelentősen
befolyásolják egy terápia kimenetelét: ezek összességét nevezzük ÉM-nek104,105. Az élet
mennyiségi dimenziója, az életkor, könnyen mérhető; a minőség azonban filozófiai
kategória. Arisztotelész (Kr.e. 384-322) Nikomakhoszi Etikájában a “jólétet” a
boldogsággal azonosítja106: az filozófiai értelemben a vágyak, kívánságok teljeskörű
beteljesülését jelenti és eudamonia-nak nevezték, utalva arra hogy azt egy jó (=eu)
démon (=daimon) okozza, tehát boldogságunk, jólétünk isteni eredetű107. A boldogság
állapotértelmezése végigvonult a filozófia történetén, megtalálható az utópistáknál,
Immanuel Kant (1724-1804), Georg Wilhelm Friedrich Hegel (1770-1831)
műveiben; Karl Marx (1818-1883) a boldogságot az emberi tevékenység
eredményének tartotta108, mások - így Sören Kirkegaard (1813-1855) -
transzcendentális jellegűnek vélték. A számtalan meghatározás ellenére a minőség
fogalma nehézségekbe ütközött, mivel nem lehetett matematikai módszerekkel mérni.
William Thompson (Lord Kelvin) (1824-1907) szerint csak arról tudunk valamit, ami
mérhető; amit nem tudunk számokban kifejezni, arról tudásunk gyér. Ez a felismerés
vezetett ahhoz, hogy az egyén által megélt szubjektív élményeket számokkal próbáljuk
kifejezni. A XX. században a filozófiák kudarca és a háborúk után számos művész és
politikus utalt az élet minőségének és a boldogságnak fontosságára: mindkettő
szócikként szerepel számos aforizmagyűjteményben109-111. John Fitzgerald Kennedy
(1917-1963) elnök 1962-es kongresszusi előterjesztésében a minőségi életet az Egyesült
Államokban 2000 körül remélte elérni112. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO)
meghatározása szerint az egészség és az élet minősége “a teljes fizikai, szellemi és
szociális jólét állapota és nem a betegség, fogyatékosság hiánya”113: ez az eltelt 60
évben nem változott.
Az ÉM-et először 1947-ben tanulmányozta a new york-i Columbia egyetemen
David I. Karnofsky (1904-1970), aki a kemoterápia hatását daganatos betegeknél
mérte fel egy általános kérdőívben, 10 fokozatú skála segítségével114. Módszerét 20 évig
alkalmazták, többször átdolgozták és a vizsgálatok kiterjedtek a kardiovaszkuláris,
43
gasztroenterológiai betegségekre, onkológiára, sebészetre, a diabetes mellitusra,
pszihiátriára, a test és szellemi fogyatékosságok kiértékelésére105,115,116.
4.2. A funkcionális dyspepsia meghatározása
A FD a felső emésztőszervi traktus leggyakoribb betegsége. A dyspepsiát mint
tünetegyüttest már az ókorban leírták, de pontos jellemzése még nem született meg. Az
19. században klasszikus angol, francia és német szerzők a dyspepsiás betegek
astheniás, hisztérikus, hypochondriás és idioszinkráziás csoportját különböztették meg117
és már akkor hangsúlyozták hogy e kórképekben az anatómiai elváltozások hiányoznak.
Az utóbbi években született 20 különféle FD meghatározás egyike sem foglalja
magában az esetek összességét és léteznek "overlap" szindrómák (irritabilis béllel,
reflux betegséggel, de extraintestinalis kórképekkel is!), de ezek pontos jellemzése még
nem történt meg118. Legelterjedtebben az ún. Roma II. kritériumokat használják119, a
legújabb hazai irodalomban is ezt a beosztást javasolják120,121 (fekélyszerű, dysmotilitás-
szerű, reflux-szerű és kevert forma), de 2006-ban már megjelent a Roma III
kritériumrendszer122,123, amely teljesen új alapokra helyezi az osztályozást. Használatos
az ún. tünet-orientált diagnosztikai módszer is, amely a domináns tünet alapján
azonosítja a dyspepsiás betegeket124, különös tekintettel az ún. “alarm” tünetek
elkülönítésére, amelyek organikus betegségre utalnak. Másrészt, 2006-os metaanalízis
szerint az alarm tünetek szenzitivitása 40-98%, specificitása 0-83% között változik, így
a felső emésztőtraktus malignus betegségeiben prediktív értékük korlátozott125. A
kérdést tovább bonyolítja az emésztőtraktus és központi idegrendszer közti bonyolult
összefüggés, melynek során a "Janus arcúnak" nevezett viscerális percepcio126,127
átalakul szubjektíven megélt tünetté.
4.3. A funkcionális dyspepsia epidemiológiája
A FD a felső tápcsatorna leggyakoribb betegsége. Nyugati felmérések szerint
prevalenciája 6-25%-50%, de az esetek csupán 15% igényel orvosi ellátást, nagyobb
részük önkezelést folytat128; Az Egyesült Államokban és Skóciában 25%-os, Dániában
34%-os, Angliában 41%, Svédországban 64%-os prevalenciáról számoltak be129-131.
Hazai felmérés szerint gasztroenterológiai szakrendelésen betegek 52%-a dyspepsiás és
ezek 32%-a funkcionális120,132. Ezen arányokon belül az egyes alcsoportok aránya
44
populációnként változik. A H. pylori prevalenciája 30-80% endoszkóposan igazolt
esetekben és 34-84% nem kivizsgált FD-ban131; hazánkban gyakorisága 52-67%-os132.
2006-os globális epidemiológiai adatok szerint a nem kivizsgált dyspepsia prevalenciája
7-45%, az igazolt FD-é 11-29%: a betegség világszerte elterjedt, érintve a legtöbb
populációt133. Az FD előfordulását vs befolyásolja az adott populáció fertőzöttsége134.
4.4. Életminőség felmérés funkcionális dyspepsiában
Az ÉM felmérése általános (generikus), betegség-specifikus és tünet-orientált
kérdőívek állnak rendelkezésünkre. A generikus kérdőívek az általános egészséggel
kapcsolatosak és hasznosak a specifikus kérdőívek validálásában, de rejtve hagyják
azon dimenziókat, amelyek az adott betegségre jellemzőek135,137. A szakirodalomban
jelenleg 24 betegség-specifikus kérdőív ismeretes a FD kiértékelésére: többségük angol
– ezeket a főbb világnyelveken hitelesítették -, de létezik brazil és dél-koreai kérdőív is.
A népek-nemzetek közti életmódbeli és kulturális és nyelvi különbségek miatt a
kérdőívek egymás közt jelentős különbségeket mutatnak: ebből következik, hogy a
különböző népekben/népcsoportokban végzett felmérések eredményei eltérőek és ez
megnehezíti a metaanalízist104,137--142.
Az ÉM kutatása Magyarországon az utóbbi években kezdődött: 2001-ben a Magyar
Gasztroenterológiai Társasági 42. Közgyűlésének főtémája volt és azóta több kérdőív
validált magyar változata jelent meg138, Szakértők szerint mindegyiknek vannak előnyei
és hátrányai. Ideális esetben egy generikus, egy tünet-orientált és egy betegség-
specifikus kérdőívet kellene használni, ez azonban idő-, költség- és statisztika-igényes
és rontja a betegek együttműködését139,140. Dolgozatunkban a francia MAPI Research
Institute (Lyon) által kidolgozott "Életminőség kérdőív funkcionális emésztőszervi
betegek részére" ("Functional Digestive Disorders Quality of Life Questionnaire",
FDDQoL) módszerét használtuk141.
A kérdőív struktúrája, nyelvi és tartalmi validálása. Az eredeti francia kérdőív 43
kérdést tartalmaz 8 dimenzióban (napi tevékenységek, szorongás, étrend, alvás, stressz,
diszkomfort érzése, egészségi állapot érzékelése és tünetekkel való együttélés). A
kérdésekre 1-5-ig terjedő Likert skálán lehet válaszolni, egyes kérdésekre egy 6., "rám
nem vonatkozik" válasz is lehetséges. A nyelvi validálást a kérdőív angol változatából
végeztük, a nemzetközi fordítási szabályok szerint, a MAPI kutatóintézet
45
együttműködésével: a bonyolult folyamat leírását az irodalomban közöltük142. A kérdőív
hitelesítése során az irodalomban javasolt statisztikai módszerekkel116 meghatároztuk a
tartalmi és formai validitás kritériumait.
4.5. Célkitűzés
Az ÉM felmérése egészséges egyénekben és H. pylori pozitív és negatív FD esetekben,
illetve a H. pylori eradikációs és a prokinetikus kezelés rövid és hosszú távú hatásának
tanulmányozása az ÉM-re FD-ban.
4.6. Beteganyag és módszer.
A kérdőív validálásában 14 egészséges és 22 FD-ás egyén vett részt, akiket a későbbi
ÉM felmérésben nem vettek részt. Az ÉM felmérést 123 egészséges, 101 H. pylori
pozitív és 98 H. pylori negatív FD-ás betegnél végeztük el. A demográfiai adatok a 19.
táblázatban láthatók. Az ÉM felmérés folyamatát a 7. ábrán mutatjuk be.
7. ábra. Az életminőség felmérés folyamatdiagrammja
H. pylori pozitív FD101 eset
1. ÉM felmérés
H. pylori negativ FD98 eset
1. ÉM felmérés
Eradikáció(7 napos hármas
kombináció)
Prokinetikus kezelés(3x10mg cisaprid)
6 hétig
Sikeres eradikáció77 eset
2. ÉM felmérés
Persistensfertőzés17 eset
Kiesett7 eset
1 éves követés74 eset3. ÉM
felmérés
Kiesett3 eset
Kiesett11 eset
Kiesett12 eset
1 éves követés77 eset
3. ÉM felmérés
6 hetes követés89 eset
2. ÉM felmérés
Cisaprid fenntartó kezelés szükség
szerint
Ranitidinfenntartó kezelés
Második eradikációs
kezelés
H. pylori pozitív FD101 eset
1. ÉM felmérés
H. pylori negativ FD98 eset
1. ÉM felmérés
Eradikáció(7 napos hármas
kombináció)
Prokinetikus kezelés(3x10mg cisaprid)
6 hétig
Sikeres eradikáció77 eset
2. ÉM felmérés
Persistensfertőzés17 eset
Kiesett7 eset
1 éves követés74 eset3. ÉM
felmérés
Kiesett3 eset
Kiesett11 eset
Kiesett12 eset
1 éves követés77 eset
3. ÉM felmérés
6 hetes követés89 eset
2. ÉM felmérés
Cisaprid fenntartó kezelés szükség
szerint
Ranitidinfenntartó kezelés
Második eradikációs
kezelés
46
19. táblázat. Az életminőség felmérésben résztvevő páciensek demográfiai adatai
Csoport Kontroll H.pylori pozitív FD
H.pylori negatív FD
Esetszám 123 101 98
Életkor (év) 39,2 38,6 31,9
Férfi/nő (%) 54/46 35/65 34/66
Anamnézis (év) * 3,1 3,4
Dohányzás (%) 28,01 49,5 50,5
Alkohol (%) 15,8 19,8 13,5
Társbetegségek (%) 5,62 20,6 15,5
Gyógyszerek (%) 2,43 18,6 18,5*Emésztőszervileg panaszmentes; 1p=0,03 kontroll vs FD; 2p=0,03 kontroll vs FD; 3p=0,02 kontroll vs FD.
A dyspepsiás betegeket szakrendelésünkre háziorvosi beutalóval irányított esetek
közül választottuk ki, az egészséges kontrollcsoport a Dimenzió Med Egészségügyi
Szolgáltató Kft által gasztroenterológiai szűrővizsgálatra irányított egyének közül
került ki. A FD-t a Roma II kritériumrendszer alapján azonosítottuk, a fekélyszerű,
dysmotilitásszerű és kevert típusú alcsoportokat különítettük el. Organikus betegségeket
endoscopos és hasi ultrahang vizsgálattal zártunk ki. A H. pylori fertőzést módosított
Geimsa festéssel és ureáz gyorsteszttel (Controloc, Byk Gulden/Altana Pharma,
Konstanz, Németország) mutattuk ki. Az ÉM kérdőív kitöltése önállóan, külön
helységben történt, majd azt a vizsgáló orvos áttekintette. Interjú módszerrel kitöltött
vagy postai úton érkezett adatot nem használtunk. A kérdőív névtelen, kitöltés után
kódszámot kapott, az adatokat Excel adatbázisban rögzítettük.
Az ÉM felmérés tervezetét a Ferencvárosi Egészségügyi Szolgálat vezetősége, az
intézet Etikai és Tudományos Bizottsága, valamint a Dimenzió vezetősége
engedélyezte. A kontrollcsoport tagjai és FD betegek a felmérés előtt írásos
tájékoztatásban részesült. A kérdőív hitelesítéséhez a Johnson and Johnson/Janssen-
Cilag cégtől, az ÉM felmérésben a Magyar Helicobacter pylori és Dyspepsia
Alapítványtól részesültünk támogatásban.
47
4.7. Statisztika
A validálásban a tesztelés-újratesztelésben a kérdések közti korrelációs együtthatót, a
belső konzisztencia értékelésében a Cronbach alfa-indexet, a tartalmi validitásban az
SF-36 magyar változatát, a konvergens és divergens validitás esetében a Spearman és
Pearson-féle korrelációs tesztet használtuk116. A betegszámot a priori úgy határoztuk
meg, hogy annak ereje 80%-os legyen a csoportok közti 15%-os különbség
kimutatására. A nyers pontszámokat standardizálva és lineáris transzformációval
átalakítva egy 0-100 közötti skálát nyertünk, ahol az alacsonyabb érték a rosszabb, a
magasabb a jobb ÉM-nek felelt meg: ennek célja a normális adateloszlás elérése volt. A
csoportok/alcsoportok közötti különbségeket ANOVA és post hoc Tukey teszttel
számítottuk ki, a szignifikancia határa p=0,05, a 95%-os KT-t kiértékeltük. A FD tüneti
alcsoportjainak értékeit Kruskal-Wallis teszttel értékeltük ki. A demográfiai tényezők
hatását többszörös regressziós analízissel végeztük el. Az adatokat standardizált,
transzformált ÉM pontszámban adtuk meg (STÉM).
4.8. Kezelés
A H. pylori pozitív FD betegek 7 napig 2x40 mg pantoprazol, 2x1000 mg amoxicillin és
2x500 mg clarithromycin kezelést kaptak, az eradikációt 6 héttel azután 13C-urea
kilégzési teszttel értékeltük k. A H. pylori negatív esetek 3x10 mg cisaprid kezelésben
részesültek. Az ÉM-et kezelés előtt, majd 6 hét, 1 év és 3 év után mértük. Az első év
során az első csoportban 1-2x150 mg ranitidin, a másodikban 10-20 mg cisaprid szedése
szükség szerint (on demand) lehetséges volt.
48
4.9. Eredmények.
Az életminőség kérdőív tartalmi validálásának eredményeit a 20. táblázatban tüntetjük fel.
20. táblázatAz életminőség kérdőív tartalmi validálásának eredményei
A kérdőív tartományai Kérdések száma
Belső konzisztencia
(Cronbach alfa-teszt)
Tesztelés-újratesztelés (osztályon
belüli korreláció, r-
érték2
Konvergencia validitás
Spearman rang teszt3
Divergencia validitás
(kontroll/FD beteg, t-
teszt p érték
Tartalmi érvényesség (SF-
34) Pearson-korreláció, r-
érték4
Tevékenységek 8 0,87 0,76 0,56 0,023 0,76Szorongás 5 0,91 0,82 0,67 0,034 0,78Étrend 6 0,84 0,81 0,76 0,027 0,77Alvás 3 0,84 0,76 0,41 0,452 0,82Kényelmetlenség érzése 9 0,92 0,80 0,78 0,034 0,84Egészségi állapot érzékelése 6 0,90 0,69 0,44 0,042 0,88Tünetekkel való együttélés 3 0,86 0,74 0,49 0,036 0,78Stressz befolyása 3 0,84 0,76 0,58 0,046 0,80Teljes kérdőív 43 0,88 0,77 0,58 0,032 0,80
1 A validálás fogalmainak meghatározását lásd az irodalomban (112,116,136)2p=0,023 a teljes kérdőív esetében 3p=0,042, idem, 4 p=0,017, idem
49
Az alapfelmérés során a H. pylori pozitív és negatív betegek pontszáma
szignifikánsan alacsonyabb (=rosszabb ÉM) (p=0,0001) volt, mint az egészséges
egyéneké. (l. 8. ábra)
8. ábra.Az életminőség egészséges kontroll csoportban, H.pylori pozitív és negatív
funkcionális dyspepsiábanStandardizált és lineárisan transzformált adatok box- and whisker ábrázolása.
KT: konfidenciatartomány
9. ábra.A funkcionális diszpepsziás betegek tüneti alcsoportjainak életminősége
Min-Max25%-75%Median
25
35
45
55
65
75
H.pylori negatív H.pylori pozitívkontroll
95% KT: 75-78 54-5858-62
* **
85
*p=0.0001**p=0.22
Élet
min
őség
, pon
tszá
m
Min-Max25%-75%Median
Min-Max25%-75%Median
25
35
45
55
65
75
H.pylori negatív H.pylori pozitívkontroll
95% KT: 75-78 54-5858-6295% KT: 75-78 54-5858-62
* **
85
*p=0.0001**p=0.22
Élet
min
őség
, pon
tszá
m
Min-Max25%-75%Median
1. fekélyszerű2. diszmotilitászszerű3. kevert diszpepszia
* p=0.001
H.pylori negatív diszpepszia H.pylori pozitív diszpepszia
95% KT: 60-67 56-6352-60 54-60 50-6053-60
35
45
55
65
75
85
1 2 3 1 2 3
*
Élet
min
őség
, pon
tszá
m
Min-Max25%-75%Median
Min-Max25%-75%Median
1. fekélyszerű2. diszmotilitászszerű3. kevert diszpepszia
* p=0.001
H.pylori negatív diszpepszia H.pylori pozitív diszpepszia
95% KT: 60-67 56-6352-60 54-60 50-6053-60
35
45
55
65
75
85
1 2 3 1 2 3
*
Élet
min
őség
, pon
tszá
m
50
A H. pylori pozitív betegek pontszáma valamivel alacsonyabb, mint H. pylori
negatív társaiké, a különbség nem szignifikáns (p=0,22) de a KT értékek nem fedik
egymást és ez mérhető különbséget jelent. A tüneti alcsoportok ÉM pontszáma a H.
pylori pozitív esetekben nem különbözik szignifikánsan (9. ábra) (p=0,99), H. pylori
negatív esetekben a dysmotilitás alcsoport pontszáma szignifikánsan alacsonyabb
(p=0,001) mint a fekélyszerű és kevert forma értéke. A kérdőív 8 dimenziójának
kiértékelése azt mutatta, hogy az ÉM romlása a napi tevékenységek, étkezés, alvás a
tünetekkel való együttélés STÉM értékének csökkenésével magyarázható (21-22.
táblázat), mindezek azonban az eradikációs vagy prokinetikus kezelés után azonban
reverzibilisek. Sem a főcsoportok, sem a tüneti alcsoport, sem a dimenziók
kiértékelésében nem észleltük az ún. „plafon” (95-100 közötti érték) vagy
„padló”(ceiling vagy floor effect): ez a hitelesített magyar kérdőív érzékenységét és
specificitását igazolja116.
21. táblázat. Az ÉM dimenziók értékeinek megoszlása egészséges egyénekben és H.pylori pozitív és negatív funkcionális dyspepsiában
ÉM dimenzió Egészséges kontrollNr=123
H. pylori pozitívNr=101
H. pylori negatívN=98 p
Tevékenységek 79,9(77,1-82,1 54,6 (50,6-58,5) 54,9 (51,4-58,4) 0,0001
Szorongás 67,7 (65,0-70,4) 51,8 (48,1-55,5) 49,9 (46,7-53,3) 0,011
0,022
Étrend 70,8 (68,6-73,2) 53,7 (50,9-56,7) 56,6 (53,5-59,7) 0,00001
Alvás 64,9 (64,1-65,8) 55,3 (49,6-63,0) 56,6 (54,0-59,1) 0,0001Kényelmetlenség 63,7 (61,5-65,9) 51,2 (48,6-53,7) 55,3 (52,5-58,2) 0,0001Egészségi állapot érzékelése 46,5 (44,0-49,0) 45,4 (42,6-48,2) 46,4 (43,7-49,0) 0,551
0,922
Tünetekkel való együttélés 59,7 (57,4-61,9) 45,4 (42,6-48,2) 46,4 (43,7-49,0) 0,0021
0,00033
Stressz befolyása 56,4 (53,8-58,9) 56,3 (54,4-58,2) 50,2 (47,1-53,3) 0,561
0,0022
Teljes kérdőív 76,2 (74,6-77,8) 53,3 (44,4-58,2) 50,0 (48,0-62,0) 0,00011
0,000012
Jegyzet: 1) egészséges kontroll vs H. pylori pozitív FD; 2) egészséges kontroll vs H. pylori negatív FD.3 egészséges kontroll vs H. pylori pozitív FD
51
22. táblázat. Az ÉM dimenziók értékeinek változása H. pylori pozitív funkcionális dyspepsiában eradikációs és prokinetikus kezelés után
H. pylori pozitív FD H. pylori negatív FD
ÉM dimenzió kezelés előtt 6 hét 1 év p kezelés
előtt 6 hét 1 év p
Tevékenységek 54,6 66,8 67,3 0,0051
0,992 54,7 74,5 76,2 0,00011
0,992
Szorongás 51,8 59,2 58,7 0,021
0,992 49,9 59,9 63,5 0,061
0,822
Étrend 53,7 62,0 64,8 0,0081
0,962 56,6 62,7 66,6 0,0041
0,732
Alvás 55,3 61,6 62,7 0,00031
0,992 56,6 62,1 64,7 0,0051
0,652
Kényelmetlenség érzése 51,2 59,4 61,7 0,0041
0,962 55,3 64,5 64,6 0,00011
0,992
Egészségi állapot érzékelése 45,4 48,6 48,6 0,121
0,142 46,6 48,6 60,7 0,321
0,0012
Tünetekkel való együttélés 53,9 58,6 53,3 0,021
0,012 51,5 56,4 55,1 0,021
0,562
Stressz befolyása 50,2 53,3 54,0 0,131
0,732 50,2 52,.2 54,9 0,271
0,042
Jegyzet: 1) Kezelés előtt vs 6 hetes kezelés után; 2) 6 hetes kezelés vs egy év után
52
Az életkor és a női nem kedvezőtlenül befolyásolta a H. pylori negatív beteget ÉM-
ét (10. ábra), ez az összefüggést H. pylori pozitív betegnél nem észleltük. A dohányzás,
alkohol, az anamnézis időtartama, társbetegségek és gyógyszerszedés és az iskolai
végzettség nem befolyásolta az ÉM-et.
10. ábra.A demográfiai tényezők hatása az életminőségre funkcionális dyspepsiában –
H.pylori negatív betegek
Az eradikációs kezelés 76,4%-ban volt sikeres kezelési szándék és 82,6%-ban
protokoll szerint. Sikeres eradikáció esetében az ÉM szignifikánsan növekedett 6 hét
(p=0,0001) és egy év (p=0,05) után (11. ábra).
11. ábra.Az életminőség H. pylori pozitív funkcionális dyspepsiában kezelés előtt, 6 héttel és 1 évvel az eradikációs kezelés után, illetve H. pylori negatív esetekben kezelés előtt,
6 hetes cisaprid kezelés és 1 éves követés után
0
20
40
60
80r= -0,23
Férfi Nő
p=0,004
Életkor (év)
0
20
40
60
80
0 10 20 30 40 50 60
r= -0,30
p=0,007
Életminőség, pontszám
0
20
40
60
80r= -0,23
Férfi Nő
p=0,004
Életkor (év)
0
20
40
60
80
0 10 20 30 40 50 60
r= -0,30
p=0,007
Életminőség, pontszám
*
Kezelés előtt 6 hét 1 év
**p=0.0001**p=0.05
10090
8070
60
50
40
30
2010
**
Min-Max25%-75%Median
Kezelés előtt 6 hét 1 év
*
* **
H.pyloripozitív dyspepsia H.pylorinegatív dyspepsia
*
Kezelés előtt 6 hét 1 év
**p=0.0001**p=0.05
10090
8070
60
50
40
30
2010
**
Min-Max25%-75%Median
Min-Max25%-75%Median
Kezelés előtt 6 hét 1 év
*
* **
*
* **
H.pyloripozitív dyspepsia H.pylorinegatív dyspepsia
53
Az eradikáció 19 betegben sikertelen volt és az ÉM nem változott (p=0,76): ezen
betegek második vonalbeli kezelést kaptak és az egy éves követésbe nem kerültek be.
Mellékhatások 22%-ban jelentkeztek, egy beteg stomatitis/glossitis miatt abbahagyta a
kezelést.
Hathetes prokinetikus kezelés után az ÉM pontszám szignifikánsan (p=0,0001)
növekedett, a követés egy éve alatt további, mérsékeltebb, de nem szignifikáns (p=0,06)
ÉM javulás lépett fel. Két beteg allergia, egy beteg hasmenés miatt hagyta abba a
kezelést. A demográfiai változók közül csak a női nem befolyásolta az ÉM-et a követés
egy éve alatt H. pylori negatív esetekben.
A FD tüneti alcsoportjaiban az ÉM változó mértékben javult: az eradikációs kezelés
után a javulás mértékében sem 6 hét, sem 1 év után nem észleltünk különbséget, míg a
H. pylori negatív FD-ben a fekélyszerű és dysmotilitás forma ÉM-e jobban (p=0,01
illetve 0=0,02) javult 6 hét után, mint a kevert forma (12. ábra).
12. ábra. Az életminőség változása funkcionális dyspepsiás betegek tüneti alcsoportjaiban eradikációs, illetve prokinetikus kezelés során (6 hetes és 1 éves
követés után)
1. fekélyszerű2. diszmotilitászszerű3. kevert diszpepszia
Min-Max
25%-75%Median
H.p
ylor
ineg
atív
10
40
70
100
kezelés előtt
H.p
ylor
ipoz
itív
10
40
70
100
1 2 36 hét
1 2 31 év
1 2 3
**
1. fekélyszerű2. diszmotilitászszerű3. kevert diszpepszia
Min-Max
25%-75%Median
H.p
ylor
ineg
atív
10
40
70
100
kezelés előtt
H.p
ylor
ipoz
itív
10
40
70
100
1 2 36 hét
1 2 31 év
1 2 3
**
Min-Max
25%-75%Median
H.p
ylor
ineg
atív
10
40
70
100
kezelés előtt
H.p
ylor
ipoz
itív
10
40
70
100
1 2 36 hét
1 2 31 év
1 2 3
Min-Max
25%-75%Median
H.p
ylor
ineg
atív
10
40
70
100
kezelés előtt
H.p
ylor
ipoz
itív
10
40
70
100
1 2 36 hét
1 2 31 év
1 2 3
**
54
Az eradikációs és prokinetikus kezelés hatásmérete az első 6 hét alatt jelentős, az
egy éves követés alatt mérsékelt volt; a hatásméret a két csoport között nem különbözött
(23. táblázat).
Statisztikailag az hatásméret 0,5-0,8 között mérsékeltnek, 0,8 felett jelentősnek
számit116.
23. táblázat. Az eradikációs és prokinetikus kezelés hatásmérete funkcionális dyspepsiában
Csoport Esetszám Hatásméret1
H. pylori pozitív FD
Eradikációs kezelés
Fenntartó ranitidin kezelés
101
82
74
1,48
0,68H. pylori negatív FD
Rövid távú cisaprid kezelés
Fenntartó cisaprid kezelés
98
93
77
1,35
0,341/ p=0,11 a H. pylori pozitív és negatív csoport között 6 hetes, p=43 egy év után
4.10. Megbeszélés.
Az általunk használt kérdőív francia, angol és német változatának érzékenységét és
pszihometriai tulajdonságait kielégítőnek tartják139,140 és az alkalmas irritabilis bél
szindrómában a terápiás hatás kimutatására141. Eredményeink igazolják, hogy FD-s
betegek ÉM-e rosszabb, mint az azonos populációhoz tartozó, hasonló demográfiai
jellemzőkkel bíró egészséges egyéneké és ebben egyezik más felmérésekkel145-154: bár az
ÉM kiértékelései más kérdőívekkel történtek, az eredmények alátámasztják az ÉM
romlását FD-ban.
A terápiás eljárások hatásáról a FD-ás betegek ÉM-re kevés adat van az
irodalomban: sok a betegség-specifikus kérdőív, ehhez viszonyítva kevés a terápiás
tanulmány: ez vs az ÉM felmérés idő-, munka- és statisztika-igényességével
magyarázható. Az utóbbi évtizedekben minden új hatástani csoporttal (H2 blokkolók,
PPI-k, prokinetikumok) változó és ellenmondásos eredményekkel értékeltek ki. Ennek
oka a FD klinikai heterogenitása és a placebo válasz 20-60%-os aránya155,156 mellett a
különböző vizsgálati tervek, beválogatási kritériumok, kezelések és a követés változó
időtartama. Az elvi nehézségek mellett azt is tekintetbe kell venni, hogy a FD-ás
55
betegeknek csupán egy része igényel orvosi ellátást, így valószínű, hogy az enyhébb
tünetekkel rendelkező betegek nem/ritkábban kerülnek szakorvoshoz. Az ÉM kutatás
általában szakintézetekben vagy egyetemi központokban történik, ami további
betegszelekciót jelent: így az eredmények nem általánosíthatók a családorvosi
gondozásban lévő dyspepsiás populáció egészére.
A H. pylori eradikációja a 2-3. maastrichti konszenzus szerint ajánlott és ezt a
tudományos evidencia 2. fokozata igazolja: az eradikáció a FD egyik lehetséges
kezelése32,33, siker esetén a betegek egy részében a tünetek hosszú távú javulásához
vezet; a hazai ajánlás34,35 a FD fekélyszerű és dysmotilitásszerű formájában javasolja a
kezelést. Az elmúlt években végzett RKT-ből157-183 több metaanalízis készült: ezek
összesen 52 tanulmányt elemeztek ki és elkészült a metaanalízisek analízise is177. Az
eredményekben külön kell választani az eradikációs arányt és a tünetek/ÉM alakulását.
A PPG-alapú hármas kezelések hatásossága egyes tanulmányok szerint 10-15%-al
alacsonyabb a fekélyeseknél észlelt 80%-os ITT és 90%-os PP aránynál: ezt elsősorban
kongresszusi absztraktokból lehet kimutatni, a randomizált tanulmányok nem igazolták
(183). Az RKT-k eredményei 65-86% között változnak és ezek egyeznek saját, 76,2%-
os ITT és 82,2% PP eredményünkkel. Nyombélfekélyes betegeknél azonos kezeléssel
ITT szerint 80,3, PP szerint 88,3%-os eradikációt sikerült elérni, amely jelzetten, de
nem szignifikánsan magasabb, mint a FGD-ban elért eredmények.
A sikeres eradikáció ellenére a tüneti/ÉM javulás nem egyértelmű: egyes
tanulmányok szerint az eradikáció rövid és hosszú távú tüneti javuláshoz vezet145,163-
165,167,173, más dolgozatok167-172,174 és metaanalízisek158-160 szerint a panaszok nem javulnak.
Az eredmények függnek a panaszok kiértékelésének módszerétől, a statisztikai
feldolgozástól: pld. az esélyhányadosok szerint az eradikáció nem hatásos, a relatív
kockázat csökkenése alapján azonban a panaszok javulása következtethető; a Cochrane
adatbázis ismételt kiértékelése azonban azt mutatta, hogy a statisztikai módszer nem
befolyásolja a végső következtetést, miszerint az eradikáció csupán a betegek kis - kb.
9%-ban hoz tüneti javulást, az NNT értéke 15, azaz ennyi beteget kell eradikációs
kezelésben részesíteni, hogy eggyel több gyógyuljon, mint a placeboval kezelt betegek.
Az eradikációs adatokat funnel plot asszimetria teszttel kiértékelve azonban arra a
következtetésre jutottak, hogy az ellentmondásokat az ún. publikációs bias okozza176.A
metaanalízisekben ezt a zavaró tényezőt az okozza, hogy általában csak azokat a
56
dolgozatokat publikálják, amelyekben szignifikáns különbségeket észleltek, így a
negatív eredmények nem kerülnek közlésre: ezeknek nem örülnek sem a szerzők, sem a
folyóiratok szerkesztői/lektorai, sem a gyógyszercégek76, bár ha közölnék azokat, sok
metaanalízisnek megváltozna az eredménye. (Itt segíthet az absztraktok beválogatása,
hisz a negatív eredményeket bátrabban közlik kongresszusokon és ritkábban fogadják el
folyóiratokban) A metaanalízisek metaanalízisében nem sikerült az eradikáció hasznát
sem bizonyítani, sem tagadni177.
A placebo válasz magas értéke a pozitív terápiás választ elfedheti, alacsony értéke
viszont kidomboríthatja. A FD kontrollált tanulmányaiban észlelt placebo-válasz 20-
60% között mozog156 és ez azt jelenti, hogy magas arányú placebo válasz esetén az aktív
terápiás hatás szignifikáns bizonyítására igen nagyszámú (több ezer) beteget kellene
bevonni: ilyen megatrial a FD-ban nincs.
Az alapellátásban végzett tanulmányokban kanadai, finn, skót és japán és
szingapúri beteganyagon az eradikáció pozitív tüneti hatását igazolták167,173, 178,180, de
spanyol, svájci és dán dolgozat ennek ellenkezőjét mutatta ki169,174,181. Dolgozatunk
eredményei az eradikációs stratégiát támasztják alá, mivel a sikeres kezelés az ÉM rövid
távú és egy éves javulását eredményezte. A tanulmányban csak kivizsgált betegek vettek
részt, így az eredmények esetünkben sem általánosíthatók: elképzelhető, hogy orvosi
ellátást nem igénylő, enyhe FD-ás csoportban az eradikáció nem járna kimutatható
eredménnyel. Az ÉM javulásán túl további érv az eradikáció mellett, hogy megelőzi a
későbbi peptikus fekélyt és gyomorcarcinomát, csökkenti a lakosság fertőzéses
rezervoárját, hiszen a zömmel fiatal/középkorú betegek gyermekeiknek továbbíthatják a
fertőzést: tekintettel a H. pylori fertőzés és a gyomorrák hazai prevalenciájára az
eradikáció mind epidemiológiai, mind etikai szempontból indokolt. Ellentmondásosak
az adatok az eradikáció hosszú távú tüneti hatásáról is: egyes, 5-7 éves követési
tanulmányok a tünetek javulását, mások annak hiányát mutatták ki163,164,180 és vitatott,
hogy a javulás a FD természetes lefolyását vagy a gyógyszerhatást jelzi182. Saját
beteganyagunkban az ÉM 3-5 éves ellenőrzése jelenleg van folyamatban, az
eredmények 2008-ra várhatók.
Az adatok azt mutatják, hogy az eradikáció hosszú távon a betegek régiónként
változó arányában részleges tüneti és ÉM javuláshoz vezet, az alapellátásban csökkenti
az orvosi vizitek számát és a gyógyszerköltséget179. Az eradikáció indikációja FD-ban
57
akkor fog felerősödni, ha nemzetközi tanulmányokban igazolják, hogy megelőzi a
peptikus fekély és a gyomorrák kialakulását: ismerve a carcinogenézis folyamatát, ez
több évtizedes követést feltételez.
FD-ban 20 éve alkalmaznak prokinetikus kezelést. A metoclopramid és domperidon
adásával végzett tanulmányok metaanalízise184 és szisztematikus áttekintése185 kedvező
tüneti hatást mutatott ki, de e régebben készült dolgozatok sok módszertani hibával
rendelkeznek és akkor még nem léteztek a mai beteg-specifikus kérdőívek186. Magyar
nyílt, multicentrikus tanulmányban a cisaprid rövid távon 82%, hosszú távon 48%-ban
tünetmentességet ért el, de a betegek 52%-ában a követés alatt relapszus lépett fel187-188.
A Cochrane adatbázis szerint FD-ban a prokinetikus kezelés eredményesebb, mint a H2
blokkoló vagy rövid idejű PPG189. Súlyos FD-ban a cisaprid tüneti és ÉM javulást
eredményezett, de a dolgozatban általános kérdőívet használtak190. Kanadai
alapellátásban a H. pylori negatív FD-s betegeknél 6 hónapos kezelés alatt az omeprazol
51%-ban. a cisaprid 31%-ban, a ranitidin 36%-ban, a placebo 23%-ban volt191.
Dolgozatunk a 6 hetes és egy éves cisaprid kezelés az ÉM javulásához vezetett. A
kedvező eredményeket azonban beárnyékolja, hogy a kardiális mellékhatások miatt
2004-ben a cisapridot bevonták.
A FD tüneti alcsoportjaiban az ÉM javulása azonos volt a H.pylori pozitív
esetekben, míg nem fertőzött FD-s betegekben a fekélyszerű és dysmotilitásszerű
alcsoport jobban reagált a kezelésre, a kevert típus. A szerény, de szignifikáns
különbségekre nem találtunk magyarázatot.
Az általunk használt betegségspecifikus kérdőív érzékenynek bizonyult, mivel
kimutatta a két kezelési módszer hatását és értékelte az ÉM időben bekövetkező
változásait: ezzel megfelelt a szakértői elvárásoknak139,140.
Kevésbé ismert, hogy az ellentmondásos irodalmi adatok hátterében minden
kóroki/kórélettani tényezők állnak. Német egyetemi központban H.pylori pozitív FD-
ban a cag A-pozitív esetek több és súlyosabb tünete van, mint cag A-negatív
társaiknak192, olasz, finn és ausztrál betegeknél ezt a különbséget nem észlelték, de ÉM
felmérés és RKT nem történt. Egyes adatok szerint a FD betegek rosszabbul reagálnak a
H.pylori-ellenes kezelésre, mint a fekélybetegek: ezt a kongresszusi absztraktok
igazolták, a teljes közlemények metaanalízise nem183, bár egyes sémák (PPI+C+A)
esetében jelzett tendenciát észleltek. Kombinált scintigráfiás vizsgálattal és ÉM
58
felméréssel nem észleltek különbséget a H. pylori status, a gyomorürülés lassulása és az
ÉM romlása között193; Belga kutatók 720 FD betegnél nem találtak összefüggést a FD
vezető tünetei és egyes kórélettani tényezők (a csökkent gyomor akkomodáció
barosztátos vizsgálata, gyomorürülés, H. pylori status) között194. Hazai munkacsoport
észlelte, hogy a dyspepsiás tünetek és az elektrogasztrográfiás eltérések között
összefüggés van, és mindkettő prokinetikus kezeléssel (3x10 mg cisaprid)
befolyásolható195. Bár a cisapridot világszerte visszavonták, ezen vizsgálatok hasznosak
lehetnek az újabb prokinetikumok kiértékelésében: 2006-os tanulmányban igazolták a
dopamin D2-antagonista és acetilkolineszteráz-hatású itoprid kedvező tüneti hatását196.
Mint a legtöbb betegség esetében, az újabb kutatások a FD genetikai hátterében receptor
gén polimorfizmusokat feltételeznek (alfa-2-adrenoceptor, szerotonin újrafelvétel, 5-
hidroxitriptamin A1 receptor). A jövő dönti el, hogy ezek szerephez jutnak a FD
diagnózisában és kezelésében197-199. A FD kezelésében jó eredményeket értek el egyes
pszichoterápiás módszerekkel is200. Ha már minden lehetőség kimerült, marad a
visszatérés a hagyományos növényi terápiákhoz: az utóbbi években (végre!) kontrollált
tanulmányok jelentek az articsóka levél, menta és növényi olajok kedvező
hatásáról201,202: ezáltal a modern, randomizált tanulmányok eredményei visszatalálnak az
évszázados népi gyógyászat megfigyeléseihez.
Az eredmények mellett a fentiekből kitűnnek a FD meghatározásának, osztályozásának
és kezelésének ellentmondásai. A 2006-ban megjelent Roma III osztályozást122 éppen
azért dolgozta ki a legnevesebb nemzetközi szakértői csoport, hogy ezen
ellentmondásokat a legújabb és a jövő kutatásainak eredményeivel megoldják.
59
5. Az értekezés következtetései
Eredményeinkből az alábbi következtetések vonhatók le:
1. A maastrichti és hazai ajánlásoknak megfelelő, PPI+C+A 7 napos, illetve a
RBC+C+M 7 napos vagy RBC+C 14 napos adásával nyílt, összehasonlító
vizsgálatokban az ITT alapon 75-80%-os, PP alapon 85-90% körüli gyógyulási arány
érhető el járóbeteg szakellátásban. A második és harmadik kezelés eredményessége
fokozatosan csökken.
2. Az 1993-2002 között végzett magyarországi eradikációs tanulmányok
metaanalízisének eredményei alátámasztják a maastrichti és hazai ajánlások
helyességét. Néhány ellentmondás - pl. a H2 blokkolókkal elért magas eradikációs
arány - módszertani okokkal magyarázható.
3. A nemzetközi kongresszusokon közölt eradikációs tanulmányok metaanalízise
kimutatta, hogy az egy hetes PPI/RBC+2 antibiotikum kombinációk első választandó
kezelésként alkalmazhatók. A 80% körüli ITT alapú eradikációs arány azonban arra
utal, hogy az ideális elsődleges kezelés megtalálása továbbra is a jövő feladata. A
hazai adatok jórészt hasonlóak az európai eredményekhez. A kettős kombinációk
adása idejétmúlt, a négyes kombinációk elsődleges adása nem eredményesebb, mint
a hármas kezelés. PPI/RBC mellett a C+A vagy C+N adása hatásosabb, mint az A+N
kombináció. A második és harmadik kezelések hatása 10-25%-al alacsonyabb, mint
az első kezelések eredménye.
4. Mind H. pylori pozitív, mind negatív FD-ban és azok alcsoportjaiban az ÉM
csökkent. Az eradikációs kezelés az ÉM jelentős javulásához vezet a követés ideje
alatt. H. pylori negatív esetekben a prokinetikus kezelés hasonló eredményt hozott.
Az eredmények és az epidemiológiai és deontológiai érvek alapján a fertőzés
eradikációját indokoltnak tartjuk mivel az ÉM javításán túl, megelőzheti a
későbbiekben kialakuló peptikus fekélyt vagy gyomorrákot; e hosszú távú hatás
azonban bizonyításra vár. Nem ismert, hogy a sikeresen eradikált fertőzés kedvező
tüneti hatása meddig tart: ehhez több éves követés szükséges. A cisapridot 2004
decemberében visszavonták, így annak hosszú távú hatása már nem vizsgálható, de
az ÉM felmérés továbbra is indokolt marad az újabb, vélhetőleg biztonságosabb
prokinetikumok klinikai kiértékelése során.
60
6. Irodalom
1. Schwartz K. (1910) Über penetrienrende Magen- und Duodenalgeschwüre.
Beitr Klin Chir, 67, 96-128.
2. Kidd M, Modlin IM. (1998) A century of Helicobacter pylori. Digestion, 59,
1-15.
3. Lieber CS. (1997) Gastritis and Helicobacter pylori: forty years of antibiotic
therapy. Digestion, 58, 203- 210.
4. Buzás GyM. (1998) Helicobacter pylori. Medicina Könyvkiadó Rt, Budapest.
5. Buzás, GyM. (2004) A Helicobacter pylori felfedezésének története.
Orvostörténeti Közlemények, 55, 45-56.
6. Sebastian A. (1999) A Dictionary of the History of Medicine, The Parthenon
Publishing Group, New York-London.
7. Davenport HW. (1992) A History of Gastric Secretion and Digestion, Oxford
University Press, New York.
8. Rigas B, Papavassiliou EF. (2002) John Lykoudis the general practitioner in
Greece who in 1958 discovered the etiology of, and treatment for, peptic ulcer
disease, in Helicobacter Pioneers, szerk. B. Marshall, Blackwell Science Asia
Ltd, 75-89.
9. Shirakova KI, Filimonov RM, Palkova LV. (1981) Metronidazole used in the
treatment of ulcerative disease. Klin Med, 59, 48-50.
10. Zhi-Thian W, ZhenYing W, Ya-Kian C és mtsai. (1985) Double-blind short-
term trial of furazolidone in peptic ulcer. Lancet, 1, 1048-49.
11. Puscas I. (1983) Treatment of gastric and duodenal ulcer with carbonic
anhydrase inhibitors. Ann NY Acad Sci, 423, 587-591.
12. Puscas I, Buzás GyM. (1986) Treatment of duodenal ulcers with
ethoxzolamide, an inhibitor of gastric mucosa carbonic anhydrase Int J
Pharmacol Therap Toxicol, 24, 97-99.
13. Magyar I. (1981) A fekélybetegség kezeléséről. Magyar Belorv Arch, 56, 163-
69.
14. Buzás, GyM, Puşcaş IC, Puşcaş, I, Nagy O. és mtsai (1990) Infecţia cu
Campylobacter pylori la bolnavii cu afecţiuni ale tractului digestiv superior şi
la persoane sănătoase. Clujul Medical, 62, 117-22.
61
15. Chirica, LC, Elleby B, Lindskog S. (2001) Cloning, expression and some
properties of alfa-carbonic anhydrase from Helicobacter pylori. Biochim
Biophys Acta, 1544, 55-63.
16. Marcus, EA, Mosfegh P, Sachs G, Scott DR. (2005) The periplasmic alpha-
carbonic anhydrase activity of Helicobacter pylori is essential for acid
acclimation J Bacteriol. 187, 729-738.
17. Sachs G, Weeks DL, Wen Y, Marcus E és mtsai. (2005) Acid acclimation by
Helicobacter pylori. Physiology (Bethesda), 20, 429-438.
18. Shahidzadeh R, Opekun A, Shioptani A, Graham DY. (2005) Effect of the
carbonic anhydrase inhibitor, acetazolamide, on Helicobacter pylori infection
in vivo. Helicobacter, 10, 136-138.
19. Buzás GyM. (2005) Carbonic anhydrase, acetazolamide and Helicobacter
pylori infection. Helicobacter, 10, 444 (szerkesztőségi levél)
20. Nishimori I, Vullo D, Minakuchi T, Morimoto K és mtsai. (2006) Carbonic
anhydrase inhibitors cloning and sulfonamide inhibition studies of
carboxyterminal truncated alpha-carbonic anhydrase from Helicobacter pylori.
Bioorg Med Chem Lett, 16, 2182-2188.
21. Marshall BJ, Goodwin CS, Warren JR és mtsai. (1988) Prospective
randomized trial of duodenal ulcer relapse after eradication of Campylobacter
pylori. Lancet, 1, 1437-1442.
22. Unge P, Gad A, Gnarpe H, Olsson J. (1989) Does omeprazole improve
antimicrobial therapy directed towards Campylobacter pylori in patients with
antral gastritis? Scand J Gastroenterol, 24, S167, 49-54.
23. Tytgat GNJ, Axon ATR, Dixon MF és mtsai. (1990) Helicobacter pylori
causal agent in peptic ulcer disease. Working party reports. World Congress of
Gastroenterology, Sydney, 36-45.
24. Borody TJ, Andrews, P, Shortis, N.P. és mtsai (1994) Use of high efficacy,
lower dose triple therapy to reduce side effects of eradicating Helicobacter
pylori. Am J Gastroenterol, 89, 33-38.
25. Bazzoli F, Zagari R, Fossi S és mtsai. (1993) Efficacy and tolerability of short-
term, low-dose triple therapy for eradication of Helicobacter pylori.
Gastroenterol, 104, A140.
62
26. XXX (1997) Current European concepts in the management of the
Helicobacter pylori infection. Gut, 41, 8-13.
27. Peura DA. (1997) The Report of the Digestive Health Initiative International
Conference on Helicobacter pylori. Gastroenterol, 113, Suppl. 4-8.
28. Howden CW, Hunt RH. (1998) Guidelines for the management of
Helicobacter pylori infection. Ad Hoc Committee on Practice Parameters of
the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol, 93, 2230-2238.
29. Lam SK, Talley NJ. (1998) Report of the 1997 Asia Pacific Consensus
Conference on the management of Helicobacter pylori infection. J
Gastroenterol Hepatol, 13, 1-12.
30. Coelho LGV, León-Barúa R, Quigley EMM. (2000) Latin-American
consensus conference on Herlicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol,
95, 2688-2691.
31. Peura DA. (2003) Global consensus update for managing Helicobacter pylori
infection critical issues from the United States, in Helicobacter pylori. Basic
Mechanisms to Clinical Cure 2002, szerk. RH. Hunt, GNJ. Tytgat, Kluwer
Academic Publishers, Dordrecht-Boston-London, 489.-496.
32. Malfertheiner P, Mégraud F, O’Morain CO. és mtsai. (2002) Current concepts
in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht 2
consensus report. Aliment Pharmacol Ther, 16, 167-180.
33. Malfertheiner P. Management of H. pylori infection Maastricht III 2005. VI.
Gasztroenterológiai Továbbképző Konferencia, Budapest, 2006, 178-180 és
Malfertheiner P, Mégraud F, O’Morain C. Guidelines for the management of
Helicobacter pylori infection Business Briefing. European Gastroenteerology
Review, 2005, 996-999.
34. Rácz I, Bajtai A, Lonovics J, Simon L. (2000) A Magyar Gasztroenterológiai
Társaság Helicobacter pylori Munkacsoportjának konszenzus értekezlete.
MGT-Medicom, 4-95.
35. Rácz I, Simon L, Tulassay Zs. (2003) A Helicobacter pylori fertőzés
kezelésének időszerű kérdései. Eur J Gastroenterol Hepatol (magyar kiadás), 7,
145-155.
36. Buzás GyM. (2002) A Helicobacter pylori fertőzés tényeken alapuló kezelése.
Praxis, 11, 3-9.
63
37. Rácz I, és a MGT Helicobacter pylori Munkacsoport. (2005) A Helicobacter
pylori fertőzés kezelésének időszerű kérdései. Gasztroenterológiai útmutató.
Klinikai Irányelvek Kézikönyve, szerk. Tulassay Zs, Budapest, 47-51.
38. Buzás GyM, Székely E. (1999) A Helicobacter pylori eradikációja peptikus
fekélybetegekben. Orv Hetil, 140, 121-125,
39. Buzás GyM, Székely E, Illyés Gy. (2000) Lansoprazol vagy ranitidin bizmut
citrát tartalmú hármas kezelés a Helicobacter pylori fertőzés eradikációjában
nyombélfekélyes betegekben. Orv Hetil, 141, 1711-1715.
40. Buzás GyM, Illyés Gy, Székely E, Széles I. (2001) Six regimens for the
eradication of Helicobacter pylori (Hp) in duodenal ulcer patients three
consecutive trials (1995-1999) J Physiol, (Paris), 95, 437-441.
41. Juhász M, Prónai L, Zágoni T, Németh A, Herszényi L, Schand É, Tulassay Zs.
(2000) A Helicobacter pylori kimutatására szolgáló módszerek összehasonlító
vizsgálata. Orv Hetil 141:911-914.
42. Cutler A, Havstad S, Ma CK. és mtsai. (1995) Accuracy of invasive and
noninvasive test to diagnose Helicobacter pylori infection. Gastroenterol, 109,
136-141.
43. Graham DY, Qureshi WA. (2001) Markers of infection, in Helicobacter
pylori. Physiology and Genetics, szerk. HLT. Mobley, GL. Mendz, SL. Hazell,
ASM Press, Washington, 499-512.
44. Buzás GyM, Illyés Gy, Győrffy H, Jeney Cs, Hernold L, Tóth B. (2000) A
Controloc gyorsteszt és a polimeráz láncreakció értékelése a Helicobacter
pylori fertőzés eradikáció előtti diagnózisában. Magyar Belorv Arch, 53, 156-
160.
45. Buzás GyM, Győrffy H, Széles I, Szentmihályi A. (2004) Second-line and
third-line trial for Helicobacter pylori infection in duodenal ulcers a
prospective, crossover, controlled study. Curr Ther Res, 65, 13-26.
46. Laheij RJF, Van Rossum LGM, Jansen JBM, Straatman H, Verbeek ALM.
(1999) Evaluation of treatment regimens to cure Helicobacter pylori infection -
a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther, 13, 857-864.
64
47. Janssen MJR, Van Ojien AHAM, Verbeek ALM, Jansen JBM J. (2001) A
systematic comparison of triple therapies for treatment of Helicobacter pylori
infection with proton pump inhibitor/ranitidin bismuth citrate plus
clarithromycin and either amoxicillin or a nitroimidazole. Aliment Pharmacol
Ther, 15, 613-624.
48. Gisbert JP, González L, Calvet X, Roqué M, Gabriel R, Pajares JM. (2000)
Helicobacter pylori eradication proton pump inhibitor vs ranitidine bismuth
citrate plus two antibiotics for 1 week - a meta-analysis of efficacy. Aliment
Pharmacol Ther, 14, 1141-1150.
49. Gisbert J, González L, Calvet X, García N, López T, Roqué M, Gabriel R,
Pajares RM. (2000) Proton pump inhibitor, clarithromycin and either
amoxycillin or nitroimidazole a meta-analysis of eradication of Helicobacter
pylori. Aliment. Pharmacol Ther, 14, 1319-1328.
50. Vergara M, Vallve M, Gisbert JP, Calvet X. (2003) Meta-analysis comparative
efficacy of different proton-pump inhibitors in triple therapy for Helicobacter
pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther, 15, 647-654.
51. Leodolter A, Kulig M, Brasch H, Meyer-Sabellek W, Willich SDN,
Malfertheiner P. (2001) A meta-analysis comparing eradication, healing and
relapse rates in patients with Helicobacter pylori-associated gastric and
duodenal ulcer. Aliment Pharmacol Ther, 15, 1949-1958.
52. Gené E, Calvet X, Azagra R, Gisbert JP. (2003) Triple vs quadruple therapy
for treating Helicobacter pylori infection a meta-analysis. Aliment Pharmacol
Ther, 17, 1137-1143.
53. Hojo M, Miwa H, Nagahara A, Sato N. (2001) Pooled analysis on the efficacy
of the second-line treatment regimens for Helicobacter pylori infection. Scand
J Gastroenterol, 36, 690-700.
54. Mégraud F, Roberts P, Williamson R. (2005) Ranitidine bismuth citrate can
help to overcome Helicobacter pylori resistance to clarithromycin in vivo.
Helicobacter, 5, 222-2267.
55. Gisbert J, Pajares R.M. (2005) Review Helicobacter pylori “rescue” therapy
after failure of two eradication regimens. Helicobacter, 10, 363-375.
65
56. Graham DY, Seed MA, Hoffman J. és mtisai. (2001) Nitrofurantoin quadruple
therapy for Helicobacter pylori infection. Effect of metronidazole resistance.
Aliment Pharmacol Ther, 15, 513-518.
57. Coudron PE, Stratton CW. (1988) In vitro evaluation of nitrofurantoin as an
alternative agent of metronidazole in combination antimicrobial therapy against
Helicobacter pylori. J Antimicrob Chemother, 42, 657-660.
58. Sisson G, Goodwin A, Raudonikiene A. és mtsai. (2002) Enzymes associated
with reductive activation and action of nitrozanide, nitrofurans and
metronidazole in Helicobacter pylori. Antimicrob Agents Chemother, 6, 2116-
2123.
59. Kwon DH, Lee M, Kim JJ. és mtsai. (2001) Furazolidone and nitrofurantoin-
resistant Helicobacter pylori Prevalence and role of genes involved in
metronidazole resistance. Antimicrob Agents Chemother, 45, 306-308.
60. Buzás GyM, Józan J. Nitrofurans for the eradication of Helicobacter pylori
systematic review and meta- analysis. J Gastroenterol Hepatol (közlésre
beküldve)
61. Cianci R, Montalto M, Pandolfi F és mtsai. (2006) Third-line rescue therapy
for Helicobacter pylori infection. World J Gastroenterol, 21, 2313-2319.
62. Gisbert JP, Pajares M. (2004) C-urea breath test in the diagnosis of
Helicobacter pylori infection - a critical review. Aliment Pharmacol Ther, 15,
1001-1017.
63. Buzás GyM. (2005) Predictive value of the 13-C- urea breath test in the choice
of second-line and third line eradication of Helicobacter pylori infection.
World Congress of Gastroenterology, Montreal, Canad J Gastroenterol, 19,
Suppl B, 48/PP5
64. Perri F, Clemente R, Pastore M és mtsai. (1999) The 13C-urea breath test as a
predictor of intragastric bacterial load and severity of Helicobacter pylori
gastritis. Scand J Clin Lab Invest, 58, 19-27.
65. Chang MC, Chang YT, Sun CT és mtsai. (2002) Quantitative correlation of
Helicobacter Pylori stool antigen (HpSA) test with 13C urea breath test (13C-
UBT) by the updated Sydney grading system of gastritis.
Hepatogastroenterology, 49, 576-579.
66
66. Cremonini F, Zocco MA, Armuzzi A, Colosanti E. és mtsai. (2000) 13C-urea
breath test and resistance to therapy in Helicobacter pylori infection. GUT, 47,
Suppl III, A120.
67. Kao AW, Cheng HC, Sheu BS, Lin CY. és mtsai. (2005) Posttreatment 13C-
urea breath test is predictive of antimicrobial resistance to H. pylori after failed
therapy. J Gen Int Med, 20, 139-142.
68. Gisbert JP, Olivares D, Jimenez I, Pajares JM. (2006) Is there any correlation
between 13C-urea breath test values and response to first-line and rescue
Helicobacter pylori eradication therapies? Dig Liver Dis, 38, 254-259.
69. Stingl K, De Reuse H. (2005) Staying alive overdosed How does
Helicobacter pylori control urease activity. Int J Med Microbiol, 295, 307-315.
70. Smith ML, Glass GV. (1977) Meta-analysis of psychotherapy outcome studies.
Am Psychol, 32, 752-760.
71. Slavin RE. (1995) Best evidence synthesis an intelligent alternative of meta-
analysis. J Clin Epidemiol, 48, 9-18.
72. Baillar III JC. (1995) The practice of meta-analysis. J Clin Epidemiol, 48, 149-
157.
73. Dinya E. (2000) Biometria az orvosi gyakorlatban. Medicina Könyvkiadó Rt,
Budapest, 421-427.
74. Rosner B. (2001) Fundamentals of Biostatistics. Duxbury, Pacific Grove.
75. Borenstein, M. Statistic courses Meta-analysis.
www.statistics.com/content/courses/meta/index.html.
76. Leandro G. (2005) Meta-analysis in Medical Research. Blackwell Publ,
Oxford.
77. Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I. és mtsai (2000) Improving the
quality of reports of meta-.analysis of randomised controlled trials the
QUORUM statement. Brit J Surg, 87, 2558-2564.
78. Timmer A, Sutherland LR, Hildsen RJ. (2003) Development and evaluation of
a quality score for abstracts. BMC Med Res Methodol, 2, 2-13.
79. Buzás GyM. (2003) A Helicobacter pylori fertőzés eradikációja
Magyarországon (1993-2002) metaanalízis. Orv Hetil, 144, 1077-1083.
80. Buzás GyM, Józan J. (2004) A Helicobacter pylori fertőzés eradikációja
Európában metaanalízis 1997-2002. Orv. Hetil, 145, 2035-2043.
67
81. Buzás GyM, Józan J. (2006) First-line eradication of Helicobacter pylori
infection in Europe a meta-analysis based on congress abstracts 1997-2004.
World J Gastroenterol, 12, 5311-5319.
82. Chiba N, Rao, BV, Rademaker JW. és mtsai. (1992) Meta-analysis of the
efficacy of antibiotic therapy in eradicating Helicobacter pylori. Am J
Gastroenterol, 87, 1716-1727.
83. Unge, P. (1998) Antimicrobial treatment of H. pylori infection a pooled
efficacy analysis of eradication therapies. Eur J Surg, Suppl 582, 16-26.
84. Gisbert JP, Khorrami S, Calvet X, Pajares JM. (2004) Pantoprazole based
therapies in Helicobacter pylori eradication a systematic review and meta-
analysis. Eur J Gastroent Hepatol, 16, 89-99.
85. Gisbert JP, Khoerrami S, Calvet X, Pajares JM. (2003) Systematic review
rabeprazole-based therapies in Helicobacter pylori eradication. Aliment
Pharmacol Ther, 17, 751-764.
86. Gisbert JP, Pajares JM. (2004) Esomeprazole-based therapy in Helicobacter
pylori eradication a meta- analysis Dig Liver Dis, 36, 253-9.
87. Vallve M, Vergara M, Gisbert JP. és mtsai. (2002) Single vs double dose of a
proton pump inhibitor triple therapy for Helicobacter pylori eradication a
meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther, 16, 1149-1456.
88. Calvet X, Garcia N, López T, Gisbert JP. és mtsai. (2000) A meta-analysis of
short versus long therapy with proton pump inhibitors, clarithromycin and
either metronidazole or amoxicillin for treatment of Helicobacter pylori
infection. 14, 603-609.
89. Gisbert JP, Gonzalez L, Calvet X. (2005) Systematic review and meta-analysis
proton pump inhibitor vs ranitidine bismuth citrate plus two antibiotics in
Helicobacter pylori eradication. Helicobacter, 10, 157-71.
90. Broutet N, Tschamgoué S, Pereira E. és mtsai. (2003) Risk factors for failure
of Helicobacter pylori therapy - results of an individual data analysis of 2751
patients. Aliment Pharmacol Ther, 17, 99-109.
91. Holtman G, Layer P, Goebell H. (1996) Sind Protonpumpeninhibitoren den
H2-Rezeptorantagonisdten im Rahmen der H. pylori-Eradikationstherapie
überlegen? Metaanalyse vorliegender Parallelgruppenvergleiche. Z
Gastroenterol 34, 262-267.
68
92. Gisbert JP, Khorrami S, Calvet X. és mtsai. (2002) Proton pump inhibitors
versus H2 antagonists. Meta-analysis of its efficacy with antibiotics on
Helicobacter pylori eradication. Gut, 51, Suppl 2, A15.11.
93. Graham DY, Hammoud F, ElZimaity HMT. (2003) Meta-analysis of proton
pump inhibitor or H2 receptor antagonist for Helicobacter pylori eradication.
Aliment Pharmacol Ther, 17, 1229-36.
94. Pellegrini M, Urso R, Giorgi G, Bayeli PF, és mtsai. (2004) Is long-term
ranitidine-based triple therapy against Helicobacter pylori only a heritage of
the past? A prospective, randomized clinocopharmacological study. Aliment
Pharmacol Ther, 22, 343-8.
95. Kovács I, Tiszai A, Kiss Z, Sükösd F. és mtsai. (2004) Genotypic
clarithromycin resistance of Helicobacter pylori in relation to eradication
therapy. 36. MGT Nagygyűlés, Balatonaliga, A107/110.
96. Buzás Gy, Lotz A, Kiss G. A clarithromycin rezisztencia magyarországi
demográfiája. Orv Hetil (közlésre elküldve).
97. Houben MHM, Van de Boek D, Hensen EF és mtsai. (1990) A systematic
review of Helicobacter pylori therapy the impact of antimicrobial resistance
on eradication rates. Alimernt Pharmacol Ther, 13, 1455-59.
98. Hung J, Hunt RH. (1999) The importance of chlarithromycin dose in the
management of Helicobacter pylori infection a meta-analysis of triple
therapies with a proton pump inhibitor, chlarithromycin and amoxicillin or
metronidazole. Aliment Pharmacol Ther, 13, 719-29.
99. Van der Wouden EJ, Thijs JC, Zweet AA, Kooy A, Kleibeuker JH. (1999) The
influence of metronidazole resistance on the efficacy of ranitidine bismuth
citrate triple therapy regimens for Helicobacter pylori infection. Aliment
Pharmacol Ther, 13, 297-302.
100. Graham, DY, Osato MS, Hoffman J. és mtsai. (2000) Furazolidon combination
therapies for Helicobacter pylori infection in the United States. Aliment
Pharmacol Ther. 14, 211-15.
101. Gisbert JP, De la Morena K. (2006) Systematic review and meta-analysis
levofloxacin- based rescue regimens after Helicobacter pylori treatment
failure. Aliment Pharmacol Ther, 23, 35-44.
69
102. Nash C, Fischbach L, Veldhuyzen van Zanten S. (2003) What are the global
response rates to Helicobacter pylori eradication therapy? Canad J
Gastroenterol, 17, Suppl B, 25B-29B.
103. Vakil N. (2003) Are there geographical and regional differences in
Helicobacter pylori eradication? Canad J Gastroenterol, 17, Suppl B, 30B-32.
104. Buzás Gy. (2001) Az életminőség kutatásának lehetőségei funkcionális
diszpepsziában, in: Életminőség és vizsgálata a gasztroenterológiában, szerk.
Újszászy L, Udvardy M, Kupcsulik P, MGT-MTA Miskolci Akadémia
Bizottsága-Mediszter, Budapest, 177-189.
105. Brown I, Brown RI. (2003) Quality of Life and Disability. Jessica Kingsley
Publishers, London-New York.
106. Arisztotelész. (2000) Nikhomakhoszi Etika. Kossuth Könyvkiadó.
107. XXX (1996) L’Enciclopedia della Filosofia e delle Scienze Umane. Istituto
Geografico de Agostini SpA, Novara.
108. Nyíri T. A filozófiai gondolkodás fejlődése. Szent István Társulat, Budapest, 4.
Kiadás, év nélkül.
109. Kristó Nagy J. (szerk.) (1986) Bölcsesség könyve. Aformizmagyűjtemény.
Gondolat, I-II. kötet.
110. A Concise Dictionary of Quotations. (1993) Tiger Book International Sydney.
111. Besznyák I. (2005) Idézetek, gondolatok az orvostudományról. Medicina
Könyvkiadó Rt, Budapest.
112. Kaló Z. (1999) Az életminőség mérésétől a költség-hasznosság elemzéséig,
in: Klinikai kiválóság, szerk. Gulácsi L, Springer Orvosi Kft, Budapest, 220-
241.
113. Organisation Mondiale de la Santé Constitution Chronique de l’OMS, 1, 30,
1947.
114. Kanofsky D, Burchenal J. (1949) The clinical evaluation of chemotherapeutic
agents in cancer, in Evaluation of Chemotherapeutic Agents, szerk.
C.MacLeod, Columbia University Press, New York, 191-205.
115. Eisen GM, Locke III, Provenzale D. (1999) Health-related quality of life a
primer for gastroenterologists. Am J Gastroenterol, 94, 2017-2021.
116. Fayers PM, Machin D. (2000) Quality of life. Assessment, analysis and
interpretation. John Wiley and Sons Ltd, Chichester-New York.
70
117. Fox W. (1867) The Diagnosis and Treatment of the Varieties of Dyspepsia.
Macmillan and Co, London.
118. Talley NJ. (1986) Dyspepsia and non-ulcer dyspepsia: An historical
perspective. Med J Austr, 145, 614-618.
119. Talley NJ, Stanghellini V, Heading RC. és mtsai. (1999) Functional
gastroduodenal disorders. Gut 45, SII, 37-42.
120. Simon L. (2003) A felső emésztőszervi traktus funkcionális betegségei, in:
Klinikai gasztroenterológia, szerk. Lonovics J, Tulassay Zs, Varró V. Medicina
Könyvkiadó RT, Budapest, 173-182.
121. Herszényi, Juhász M. Tulassay Zs. (2004) A funkcionális dyspepsia
kezelésének újabb szempontjai. Orv Hetil, 145, 747-54.
122. Tack J, Talley NJ, Camilleri M, Holtmann G. és mtsai. (2006) Functional
gastroduodenal disorders. Gastroenterol 130, 1466-1479.
123. Suzuki H, Nishizawa T, Hibi T. (2006) Therapeutic strategies for functional
dyspepsia and the introduction of the Rome III classification. J Gastroenterol,
41, 513-523.
124. Stanghellini V, Tosetti C, Paternico A, De Giorgio R. és mtsai. (1999)
Predominant symptoms identify different subgroups in functional dyspepsia.
Am J Gastroenterol, 94, 2080-2085.
125. Vakil N, Moayyedi P, Fennerty MB, Talley NJ. (2006) Limited value of alarm
features in the diagnosis of upper gastrointestinal malignancy systematic
review and meta-analysis. Gastroenterol, 130, 390-401.
126. Ádám Gy. (1998) Visceral Perception Understanding Internal Cognition.
Plenum Press, New York.
127. Bárdos G, Gyetvai B, Móricz K, Haraszti H. (2002) Discomfort not brainburn
still unpleasant feeling from the gut. Acta Biol Hung, 53, 423-433.
128. Talley NJ. (2004) Dyspepsia. Gastroenterol, 125, 1219-1226.
129. Gschossmann JM, Haag S, Holtmann G. (2001) Epidemilogical trends of
functional gastrointestinal disorders. Dig Dis 19, 189-194.
130. Knill-Jopnes RP. (1991) Geographical differences in the prevalence of
dyspepsia. Scand J Gastroenterol, 52, Suppl 182, 17-24.
131. Penston JG, Pounder RE. (1996) A survey of dyspepsia in Great Britain,
Aliment Pharmacol Ther, 10, 83-89.
71
132. Joós Á, Németh A, Zsolnay G. és mtsai. (1995) Helicobacter pylori
előfordulása benignus gastro-duodenalis betegségekben. Orv Hetil, 136, 709-
71.
133. Mahadeva S, Goh KL. (2006) Epidemiology of functional dyspepsia a global
perspective. World J Gastroenterol, 12, 2661-2667.
134. Talley NJ, Quan C. (2002) Helicobacter pylori and non-ulcer dyspepsia.
Aliment Pharmacol Ther, 16, 58-65.
135. Novák M, Stauder A, Mucsi L. (2003) Az életminőség vizsgálatának
jelentősége és gyakorlati szempontjai. Orv Hetil, 144, 1031-1038.
136. Vincze G, Raskatti KL, Vincze Z. (2001) Egészséggel kapcsolatos
életminőség-vizsgálatok, in: Bevezetés a farmakoökonomiába, szerk. Vincze Z,
Kaló Z, Bodrogi J. Medicina Könyvkiadó Rt, Budapest, 187-210.
137. Czimbalmos A, Nagyí Zs, Varga Zs, és mtsai. (1999) Páciens megelégedettségi
vizsgálat az SF-36 kérdőívvel, a magyarországi normálértékek meghatározása.
Népegészségügy, 1, 4-19.
138. Kulich, RK, Újszászy L, Tóth TG. és mtsai. (2004) A gastrointestinal tünetek
értékelése (gastrointestinal symptom rating scale – GSRS), valamint a refluxos
és dyspepsiás betegek életminőségének vizsgálatára (quality of life in reflux
and dyspepsia, QOLRAD) készített kérdőívek magyar nyelvű változatának
pszihometriai hitelesítése. Orv Hetil, 145, Suppl. 2, 723-731.
139. Rentz AM, Battista C, Trudeau E. és mtsai. (2001) Symptom- and health
related quality-of-life measures for use in selected gastrointestinal disease
studies. A review and synthesis of the literature. Pharmacoeconomics, 19, 349-
363.
140. Yavacone RF, Locke GRIII, Provenzale DT, Eisen GM. (2001) Quality of life
measurement in gastroenterology what is available? Am J Gastroenterol, 96,
285-297.
141. Chassany O, Marquis P, Scherer B. és mtsai. (1999) Validation of a specific
quality of life questionnaire for functional digestive disorders. Gut, 44, 517-
523.
142. Buzás GyM. (2004) Az életminőség felmérése funkcionális dyspepsiásban.
Egy kérdőív validálása és gyakorlati alkalmazása. Orv. Hetil, 145, 687-93.
72
143. Buzás GyM. (2004) A Helicobacter pylori eradikáció és a prokinetikus kezelés
hatása az életminőségre funkcionális dyspepsiában. Orv Hetil, 145, 2341-45.
144. Buzás GyM. (2006) Quality of life in functional dyspepsia effect of
Helicobacter pylori eradication with pantoprazole, amoxillin and
clarithromycin or cisapride. A prospective, controlled study. Curr Ther Res, 67,
305-317.
145. Bruley de Varannes, S, Fléjou JF, Colin R. és mtsai. (2001) There are some
benefits for eradicating Helicobacter pylori in patients with non-ulcer
dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther, 15, 1177-85.
146. Dimenas E, Glise H, Hallerbeck B. és mtsai. (1995) Well-being and
gastrointestinal symptoms among patients referred to endoscopy owing to
suspected duodenal ulcer. Scand J Gastroenterol, 30, 1046-52.
147. Monés J, Adan A, Segú JL. és mtsai. (2002) Quality of life in functional
dyspepsia. Dig Dis Sci, 47, 20-26.
148. Wiklund I, Junghard O, Grace E. és mtsai. (1998) Quality of life in reflux and
dyspepsia. Psychometric documentation of a new disease-specific
questionnaire. Eur J Surg, 164, Suppl 583, 41-49.
149. Talley NJ, Haque M, Wyeth JW. és mtsai. (1998) Development of a new
dyspepsia impact scale. The Nepean Dyspepsia Index (NDI). Aliment
PharmacolTher, 12, 1067-1078.
150. Koloski, NA, Talley NJ, Boyce PM. (2000) The impact of functional
gastrointestinal disorders on quality of life. Am J Gastroenterol, 95, 65-71.
151. Leidy NK, Farup C, Rentz AM. és mtsai. (2000) Patient-based assessment in
dyspepsia. Development and validation of Dyspepsia Symptoms Severity
Index (DSSI). Dig Dis Sci, 45, 1172-79.
152. El Omar EM, Banerjee S, Wirz A, McColl KE. (1996) The Glasgow
Dyspepsia Severity Score? A tool for the global measurement of dyspepsia. Eur
J Gastroenterol Hepatol, 8, 967-971.
153. Sander GGB, Mazzoleni LE, Francesconi CF és mtsai. (2004) Development
and validation of a cross-culcutral questionnaire to evaluate nonulcer dyspepsia
rhwe Porto Alegre Dyspeptic Symptom Questionnaire (PADYQ). Dig Dis Sci
49, 1822-1829.
73
154. Lee EH, Hamh KB, Lee JH, Park JJ és mtsai. (2006) Development and
validation of a functional dyspepsia-related quality of life (FD-QoL) scale in
South Korea. J Gastroenterol Hepatol 21, 168-274.
155. Cziboly Á, Balázs Gy. (2003) A placebo fogalma, története, alkalmazása,
valamint számos magyarázó elméletének áttekintése. Magyar Pszihológiai
Szemle, 58, 381-416.
156. Enck P, Klosterholfen S. (2006) Die Plazeboantwort bei funktionellen Magen-
Darm Störungen Zschr Gastroenterol, 44, 257-266.
157. Laheij RJF, Janssen JBMJ, Vansdelisdonk EH, Verbeek ALM. (1996)
Symptom improvement through eradication of H. pylori in patients with non-
ulcer dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther, 10, 843-50.
158. Jakkimainen RL, Boyle E, Tzudiver F. (1999) Is Helicobacter pylori
associated with non-ulcer dyspepsia and will eradication improve symtoms? A
meta-analysis. BMJ, 319, 10-404.
159. Laine L, Schoenfield P, Fennerty B. (2001) Therapy of Helicobacter pylori in
patients with nonulcer dyspepsia a meta-analysis of randomized, controlled
clinical trials. Ann Int Med, 134, 361-69.
160. Gisbert JP, Calvet X, Gabriel R, Pajares JM. (2002) Helicobacter pylori
infection and functional dyspepsia. Meta-analysis of efficacy of eradication
therapy. Med Clin Barcelona, 118, 405-409.
161. Moayyedi P, Feltboew RF, Brown J. és mtsai. (2000) Effect of population
screening and treatment for Helicobacter pylori on dyspepsia és quality of life
in the community a randomized controlled trial. The LEEDS HELP study.
Lancet, 335, 1665-69.
162. Moayyedi P, Solo S, Deeks J. és mtsai. (2004) Pharmacological interventions
for non-ulcer dyspepsia. Cochrane Review. www.chochrane.org, 3, 26.
163. Kamada T, Haruma K, Hata J. és mtsai. (2003) The long-term effect of
Helicobacter pylori eradication therapy on symptoms on dyspeptic patients
with fundic atrophic gastritis. Aliment Pharmacol Ther, 18, 245-52.
164. Fujiwara Y, Higuchi K, Aaraf AU. és mtsai. (2002) Long term effect of
Helicobacter pylori on quality of life, body mass index and newly developed
diseases in Japanese patients with peptic ulcer disease. Hepatogastroenterol,
47, 1298-1302.
74
165. Suzuki H, Masaoka T, Sakai G. és mtsai. (2005) Improvement of
gastrointestinal quality of life scores in cases of Helicobacter pylori-positive
functional dyspepsia after succesful eradication therapy. J Gastroenterol
Hepatol, 11, 1652-60.
166. McNamara D, Buckley M, Gilvarry J, és mtsai. (2002) Does Helicobacter
pylori eradication affect symptoms in nonulcer dyspepsia a 5-year follow-up
study. Helicobacter, 7, 317-21.
167. Ang TL, Fock KM, Teo EK, Chan YH. és mtsai. (2006) Helicobacter pylori
eradication versus prokinetics in the treatment of functional dyspepsia a
randomized, double-blind therapy. J Gastroenterol, 41, 647-653.
168. Veldhuyzen-van Zanten SJO, Malatjalian. (1995) The effect of eradication of
Helicobacter pylori on symptoms of non-ulcer dyspepsia (NUD) A
randomized, double-blind placebo controlled trial. Gastroenterol, 108, A250.
169. Blum AL, Talley NJ, O’Morain C. és mtsai. (1998) Lack of effect of treating
H. pylori infection in patients with nonulcer dyspepsia. N Engl J. Med, 339,
1875-81.
170. McColl KEL, Murray L, El-Omar E. és mtsai. (1998) Symptomatic benefit
from eradicating H. pylori infection in patients with non-ulcer dyspepsia. N
Engl J Med, 339, 1869-74.
171. Talley NJ, Vakil N, Ballard B, Fennerty MB. (1999) Absence of benefit of
eradicating H. pylori in patients with non-ulcer dyspepsia. N Engl J Med, 341,
1106-11.
172. Talley NJ, Janssens J, Lauritsen K, Rácz I, és mtsai. (1999) Eradication of H.
pylori in functional dyspepsia a randomised double-blind placebo controlled
trial with 12 months’ follow up. The Optimal Regimen Cures Helicobacter
Induced Dyspepsia (ORCHID) Study Group, BMJ, 318, 833-7.
173. Malfertheiner P, Mössner J, Fischbach W. és mtsai. (2003) Helicobacter pylori
eradication is beneficial in the treatment of functional dyspepsia. Aliment
Pharmacol Ther, 18, 615-625.
174. Gisbert JP, Cruzado A, Garcia-Gravalos R. és mtsai. (2004) Lack of benefit of
treating Helicobacter pylori infection in patients with functional dyspepsia.
Randomized one-year follow-up study. Hepatogastroenterology, 51, 3003-08.
75
175. Guevara L, Pena-Algaro NG, Padilla L, és mtsai. (2004) Evaluation of
symptomatology and quality of life in functional dyspepsia before and after
Helicobacter pylori eradication treatment. Rev Gastroenterol Mex, 69, 203-
208.
176. Moayyedi P, Deeks J, Talley NJ, Delaney B, Forman D. (2003) An update of
the Cochrane systematic review of Helicobacter pylori eradication therapy in
nonulcer dyspepsia resolving the discrepancy between systematic reviews. Am
J Gastroenterol, 98, 2621-2626.
177. Laheij RJ, Van Rossum LG, Veerbeck AL. és mtsai. (2003) Helicobacter pylori
infection treatment of nonulcer dyspepsia an analysis of meta-analyses. J Clin
Gastroenterol, 36, 315-320.
178. Chiba N, Veldhuyzen van Zanten SJO, Escobedos S. és mtsai. (2004)
Economic evaluation of Helicobacter pylori eradication in the CADET-Hp
randomized controlled trial of H. pylori positive primary care patients with
uninvestigated dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther, 19, 349-358.
179. Lane JA, Murray LJ, Noble S. (2006) Impact of Helicobacter pylori
eradication on dyspepsia, health resource use, and quality of life in the Bristol
Helicobacter project randomised controlled trial. BMJ 338, 186-190.
180. Heikenen, M, Farkilla, M. (2002) Long-term outcome of functional dyspepsia
effect of Helicobacter pylori infection. A 7 year follow-up study. Sand J
Gastroenterol, 37, 905-10.
181. Wildner-Christensen M, Moller Hansen M, Schafflitzky de Muckadell OB.
(2003) Rates of dyspepsia one year after Helicobacter pylori screening and
eradication in a Danish population. Gastroenterol, 125, 372-79.
182. DiMario F, Stefani N, Bo NO. és mtsai. (2005) Natural course of functional
dyspepsia after Helicobacter pylori eradication a seven-year survey. Dig Dis
Sci, 50, 2286-95.
183. Huang JQ, Zheng GF, Hunt RH, és mtsai. (2005) Do patients with non-ulcer
dyspepsia respond differently to Helicobacter pylori eradication treatments
from those with peptic ulcer disease? A systematic review. World J
Gastroenterol, 14, 2726-32.
76
184. Veldhuyzen van Zanten SJO, Jones O, Verlinmden M. és mtsai. (2001)
Efficacy of cisapride and domperidone in nonulcer (functional) dyspepsia a
meta-analysis. Am J. Gastroenterol, 96, 689-696.
185. Bazzoli F, DeLuca L, Pozzato P. (2002) Helicobacter pylori and functional
dyspepsia a review and commentary on new data. Gut, 50, Suppl 4, 33-35.
186. Dobrilla G, Camberlato M, Steele A. és mtsai. (1989) Drug treatment of
functional dyspepsia. A meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin
Gastroenterol, 91, 159-166.
187. Simon L, Lonovics J. és a MGT Dyspepsia Munkacsoportjának tagjai. (1998)
A funkcionális dyspepsia Magyarországon egy hosszútávú tanulmány első
eredményei. Háziorvosi Továbbképző Szemle, 3, 394-402.
188. Simon L, Lonovics J. és a MGT Dyspepsia Munkacsoportjának tagjai. (1999)
A funkcionális dyspepsia cisparid (Coordinax®R)kezelése tapasztalatok a
hosszútávú követés során. Háziorvosi Továbbképző Szemle, 4, 55-59.
189. Saad RJ, Chey WD. (2006) Review article current and emerging therapies for
functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther, 24, 475-492.
190. Cutts TF, Abell TL, Karas JG. és mtsai. (1997) Symptom improvement from
prokinetic therapy corresponds to improved life quality in patients with severe
dyspepsia. Dig Dis Sci, 41, 1369-1378.
191. Veldhuyzen van Zanten SJO, Chiba N, Armstrong D. és mtsai. (2005) A
randomized trials comparing omeprazole, ranitidine, cisapride, or placebo is
Helicobacter pylori-negatíve, primary care patients with dyspepsia the
CADET-HN Study. Am J Gastroenterol, 100, 1477-1488.
192. Loffeld RJLF, Werdmuller BFM, Kusters JG, Kuipers EJ. (2001) Functional
dyspepsia is associated with cagA-positive Helicobacter pylori strains. Scand J
Gastroenterol, 36, 351-355.
193. Talley NJ, Locke III, Lahr B. és mtsai. (2005) Functional dyspepsia, delayed
gastric emptying and impaired quality of life. Gut, 55.
194. Karamaolis G, Caenepeel P, Arts H, Tack J. (2006) Association of the
predominant symptom with clinical characteristics and pathophysiological
mechanisms in functional dyspepsia. Gastroenterol, 130, 296-303.
77
195. Fodor Gy, Schwab R, Gyökeres T, Pap Á. (2005) A prokinetikus kezelés és a
kognitív terápia hatásosságának monitorozása elektrogasztrográfiával
funkcionális dyspepsiában. Orv Hetil, 146, 1393-97.
196. Holtmann G, Talley NJ, Liebgrets T. és mtsai. (2006) A placebo-controlled trial
of itopride in functional dyspepsia. N Engl J Med, 354, 832-840.
197. O'Mahony S, Dinan TG, Keeling PW, Chua ASB. (2006) Central
serotoninergic and noradrenergic receptors in functional dyspepsia. World J
Gastroenterol, 12, 2681-1688.
198. Chuang ASB, Keeling PWN. (2006) Cholecystokinin hyperresponsiveness in
functional dyspepsia. World J Gastroenterol, 12, 2688-94.
199. Holtmann G, Talley NJ. (2006) Hypothesis driven research and molecular
mechanisms in functional dyspepsia the beginning of a beautiful friendship in
research and practice? Am J Gastroenterol, 101, 581-592.
200. Soo S, Forman D, Delaney B, Moayyedi P. (2004) A systematic review of
psychological therapies for nonulcer dyspepsia. Amer J Gastroenterol, 99,
1817-1822.
201. Holtmann G, Adam B, Haag S. és mtsai. (2003) Efficacy of artichoke leaf
extract in the treatment of patients with functional dyspepsia a six-week
placebo-controlled, double-blind multicenter trial. Aliment Pharmacol Ther, 18,
1099-1105.
202. Madisch A, Miehlke S, Labenz J. (2005) Management of functional dyspepsia
unsolved problems and new perspectives. World J Gastroenterol, 22, 151-157.
78
7. Az értekezéssel kapcsolatos saját közlemények jegyzéke
7.1. Könyvek, könyvfejezetek
1. Buzás GyM. (1998) Helicobacter pylori. Medicina Könyvkiadó Rt, Budapest.
2. Buzás GyM. (2007) A gastroenterológia története. Medicina Könyvkiadó Rt,
Budapest, (szerkesztés alatt)
3. Buzás GyM. (2001)Az életminőség kutatása funkcionális diszpepsziában, in:
Életminőség a gasztroenterológiában, szerk. Újszászy L, Udvardy M, Kupcsulik P.
MGT-Medicom, Budapest, 177-289.
7.2. Teljes közlemények
1. Buzás GyM, Puşcaş IC, Nagy O, Puşcaş I. (1990) Infecţia cu Campylobacter pylori
la bolnavii cu afecţiuni ale tractului digestiv superior şi la persoane sănătoase,
Clujul Medical 62: 17-22.
2. Buzás GyM. (1995) Helicobacter pylori: tudnivalók, tennivalók. Praxis 4: 48-57.
3. Buzás GyM. (1995) A protonpumpa gátló kezelés. Orvosképzés 6: 338-349.
4. Buzás GyM. (1997) Újabb irányzatok a Helicobacter pylori fertőzés kezelésében.
Praxis 6: 43-47.
5. Buzás GyM. (1997) A felső gastrointestinum károsodása és a Helicobacter pylori
fertőzés krónikus alkoholistáknál. Orv Hetil 138: 2877-2882.
6. Buzás GyM, Székely E. (1999) A Helicobacter pylori fertőzés eradikációja peptikus
fekélybetegekben. Orv Hetil 140: 121-125.
7. Buzás GyM. (1999) A Helicobacter pylori fertőzés és az ischémiás szívbetegség.
Cardiologia Hungarica 22: 32-35.
8. Buzás GyM, Székely E, Illyés Gy, Széles E. (2000) Lansoprazol vagy ranitidin
bizmut citrát tartalmú hármas kezelés a Helicobacter pylori fertőzés
eradikációjában nyombélfekélyes betegekben. Orv Hetil 141: 1711-1715.
9. Buzás GyM, Illyés Gy, Győrffy H, Jeney Cs, Hernold L, Tóth B. (2000) A Controloc
gyorsteszt és a polimeráz láncreakció értékelése a Helicobacter pylori fertőzés
eradikáció előtti diagnózisában. Magyar Belorv Arch 53: 156-60.
10. Buzás GyM. (2001) A kilégzési tesztek és a Helicobacter pylori fertőzés. Praxis
10:19-36.
11. Buzás GyM, Illyés Gy, Székely E, Széles I. (2001) Six regimens for the eradication
79
of Helicobacter pylori infection in duodenal ulcers patients. J Physiol (Paris) 95:
437-441. IF: 0.862
12. Buzás GyM, Győrffy H, Csörget T. (2000) Barrett nyelőcső és a colon adenoma
kapcsolata. Orv Hetil 143: 1423-1426.
13. Buzás GyM, Székely E. (2002) A diabetes mellitus, Helicobacter pylori és a
peptikus fekély kapcsolata. Diabetologia Hungarica 12: 12-17.
14. Buzás GyM. (2002) A Helicobacter pylori fertőzés tényeken alapuló kezelése.
Praxis 11: 77-85.
15. Buzás GyM. (2003) Életminőség funkcionális diszpepsziában. Mentálhygiene és
Pszichoszomatika 13: 155-167.
16. Buzás GyM. (2004) A Helicobacter pylori fertőzés eradikációs kezelése
Magyarországon. 1993-2002: metaanalízis. Orv Hetil 144: 1235-1243.
17. Buzás GyM, Józan J. (2004) A Helicobacter pylori fertőzés eradikációs kezelése
Európában. Orv Hetil 145: 2035-2043.
18. Buzás GyM. (2004) Az életminőség felmérése funkcionális dyspepsiában. Egy
kérdőív validálása és gyakorlati alkalmazása. Orv Hetil 145: 335-347.
19. Buzás GyM. (2004) A Helicobacter pylori eradikáció és a prokinetikus kezelés
hatása az életminőségre funkcionális dyspepsiában. Orv Hetil, 145: 2141-2147.
20. Buzás GyM, Győrffy J, Széles I, Szentmihályi A. (2004) Second-line and third-line
trial for Helicobacter pylori infection in duodenal ulcers: a prospective, crossover,.
controlled study. Curr Ther Res 65: 13-26, IF: 0.38.
21. Buzás GyM. (2004) A Helicobacter pylori felfedezésének története. Orvostörténeti
Közlemények, 55: 45-56.
22. Buzás GyM. (2005) Carbonic anhydrase, acetazolamide, and Helicobacter pylori.
(Letter to the Editor). Helicobacter, 10: 444.
23. Buzás GyM, Józan J. (2006) First-line eradication of Helicobacter pylori infection
in Europe: a meta-.analysis based on congress abstracts, 1997-2005. World J
Gastroenterol, 12: 5311-19. IF: 0,99
24. Buzás GyM. (2006) Quality of life in patients with functional dyspepsia: effect a
Helicobacter pylori eradication with pantoprazole, amoxicillin and clarithromycin
or cisapride. A prospective, parallel group, controlled study. Curr Ther Res, 67:
305-307. IF: 0,34.
80
25. Buzás GyM, Józan J. Systematic review and meta-analysis: Nitrofurans for the
eradication of Helicobacter pylori. J.Gastroenterol. Hepatol. (közlésre beküldve)
26. Buzás GyM, Lotz G, Kiss G. A clarithromycin rezisztencia epidemiológiája
Magyarországon. Orv Hetil (közlésre beküldve)
7.3. Idézhető absztraktok
1. Buzás GyM, Konyár É, Napholz J, Weisinger A. (1995) A Helicobacter pylori (Hp)
status in a suburban population: endoscopic and bacteriologic correlations. MGT
37. Nagygyűlése, Balatonaliga, Abstract No. 88/34.
2. Buzás GyM, Konyár É, Hídvégi J. (1997) Helicobacter pylori infection and blood
groups. MGT. 39. Nagygyűlése, Balatonaliga, Abstract No. 96/25.
3. Buzás GyM, Illyés Gy, Józan J, Hamar J. (1997) Gastric mucosal apoptosis in
Helicobacter pylori infection. Gut 41: Suppl.1, A18.
4. Buzás GyM, Székely E (1998). Helicobacter pylori infection in patients with
previous myocardial infarction. 2ND International Symposium on Extraintestinal
Manifestations of Helicobacter pylori Infection, Roma, Gastroenterol Int 11: 113-
114.
5. Buzás GyM, Székely E, Illyés Gy, Széles E. (1999) One week triple regimens using
lansoprazole or ranitidine bismuth citrate for Helicobacter pylori eradication. MGT
41.Nagygyűlés, Balatonaliga 100/23; Zschr.Gastroenterol 37: A018; UEGW Roma,
Gut, 43: Suppl 1, A38.
6. Buzás GyM, Székely E. (1998) Clarithromycin-amoxicillin-pantoprazol/ranitidin
bizmut citrát kezelés a Helicobacter pylori fertőzés eradikációjában. Magyar
BelorvArch 50: Suppl 2, 28.
7. Buzás GyM, Székely E, Illyés Gy, Széles I. (1999) Three regimens for the
eradication of Helicobacter pylori. Román Gastroenterológiai Társaság 8.
Nemzetközi Kongresszusa, Temesvár, Rom J Gastroenterol, 8: Suppl 1, A37.
8. Buzás GyM, Győrffy H, Illyés Gy, Széles I. (2000) Performance of Controloc rapid
urease test in the pre-treatment diagnosis of Helicobacter pylori infection. Gut 44:
Suppl 1, A126.
81
9. Buzás GyM, Illyés Gy, Győrffy H, Széles I. (2002) Secondary treatment of
Helicobacter pylori infection in duodenal ulcer. MGT 44. Nagygyűlése,
Balatonaliga, A12.
10. Buzás GyM, Illyés Gy, Győrffy H, Széles I. (2002) Primary and secondary treatment
of Helicobacter pylori infection in duodenal ulcer patients. World Congress of
Gastroenterology, Bangkok, J Gastroenterol Hepatol. 17: Suppl. A27.
11. Buzás GyM. (2003) Life quality (LQ) in functional dyspepsia (FD): effect of
prokinetic treatment or Helicobacter pylori (Hp) eradication: short-term results.
MGT 45. Nagygyűlés, Balatonaliga, A82/19.
12. Buzás GyM. (2003) Quality of life in functional dyspepsia: effect of Helicobacter
pylori. UEGW Madrid, Gut 52: Suppl.VI., A137.
13. Buzás GyM. (2003) Eradication of Helicobacter pylori infection in Hungary, 1993-
2002: a meta-analysis. UEGW Madrid Gut 52: Suppl.VI, A 203.
14. Buzás GyM, Józan J. (2004) Eradication of Helicobacter pylori infection in Europe:
meta-analysis of the results presented at the EHPSG/UEGW meetings, 1997-2002,
MGT 46. Nagygyűlés, Balatonaliga, 89/24 és Zschr Gastroenterol 42: A15/405 és
EHPSG Wien, Helicobacter 9: A575/11.23.
15. Buzás GyM. (2005) Predictive value of the 13C-urea breath test in the choice of
second- and third-line eradication of Helicobacter pylori infection. World Congress
of Gastroenterology, Montreal, Canad J Gastroenterol 19: Suppl B, 48/PP5.
16. Buzás GyM. (2006) A thirty-year war against Helicobacter pylori: a personal
reflection. MGT 48. Nagygyűlés, Szeged, Zschr Gastroenterol 43: 415, A12.
82
8. Köszönetnyílvánítás
Munkámhoz nyújtott támogatásért hálás köszönetemet szeretném kifejezni az
alábbiaknak:
- Dr. Tulassay Zsolt akadémikus professzor úr a magyar Helicobacter pylori kutatás
keretében végig figyelemmel kísérte tevékenységemet, a doktori képzés során mint
a doktori iskola vezetője, mindig készséggel nyújtott segítséget és adott tanácsot;
- Dr. Herszényi László egyetemi tanár úr mint témavezető irányította munkámat a rá
jellemző nyitottsággal, dinamizmussal és segítőkészséggel.
- Dr. Hamar János professzor úr (Országos Baleseti és Sürgősségi Intézet, Kísérleti
Osztály) végigkövette kalandozásaimat a kísérleti és klinikai kutatások területén, a
doktori iskola elvégzéséhez minden tanácsot és támogatást megadott;
- Dr. Rácz István professzor úr (Petz Aladár Megyei Oktató Kórház, Győr) a Magyar
Gasztroenterológiai Társaság Helicobacter pylori Munkacsoportjának vezetője, az
évek során mindvégig segítette és méltatta kutatómunkámat;
- Dr. Kovács József főigazgató főorvos úrnak és Mocsáry Pál gazdasági igazgató
úrnak (Ferencvárosi Egészségügyi Szolgálat) köszönöm, hogy a
Gasztroenterológiai szakrendelésen olyan feltételeket biztosítottak, amelyek
mellett mind a szakellátás, mind a tudományos munka elvégezhető anélkül, hogy
egymás rovására mennének;
- Józan Jolán kutató asszisztensnő (Országos Baleseti és Sürgősségi Intézet, Kísérleti
Osztály) statisztikai és szövegszerkesztői munkája pótolhatatlan volt: nélküle sem az
értekezés, sem az annak alapját képző kutatások és közlemények nem jöhettek volna
létre;
- Dr. Tuzáné Ritter Erzsébet és Palikné Gallai Henriett endoszkópos
asszisztensnőknek köszönettel tartozom nemcsak a vizsgálatokban nyújtott
segítségükért, hanem azért is, hogy a tudományos munkával kapcsolatos rigolyáimat
elviselték;
- Dr. Győrffy Hajnalka, Dr. Székely Eszter és Dr. Illyés György (Semmelweis
Egyetem, II. Patológiai Intézet) kollégákat a szövettani anyag feldolgozásáért illeti
köszönet;
83
- Dr. Széles Ilona főorvosnőnek (II. ker.Egészségügyi Szolgálat, Központi
Laboratórium) köszönettel tartozom a kilégzési tesztek elvégzéséért;
- Köszöttel tartozom Dr. Kovács Ágota osztályvezető főorvosnőnek, Dr. Bánhidi
Levente igazgató főorvos úrnak (Fővárosi Önkormányzat Balassa János Kórház és
Ren delőintézet), és Dr. Bakonya Mária igazgató főorvosnőnek (Egyesített
Rendelőintézet, Szigetszentmiklós) – volt és jelen munkahelyeim vezetőinek – hogy
munkámat mindvégig támogatták.
- Douglas Arnott úrnak köszönettel tartozom az angol közlemények nyelvi
javításáért;
- S. Kirilli Zsuzsa (ELTE Összehasonlító Anatómia tanszék) folyamatos ösztönzése,
bíztatása fontos volt a munka haladásában: a köszönet kevés érte;
- Hálás köszönettel tartozom feleségemnek, Adriennek, aki az évek során a nyugodt,
kiegyensúlyozott környezetet biztosította;
- Végül, köszönetemet fejezem ki mindazoknak a betegeknek, akik a
tanulmányokban részt vettek.
84