A lipidcsökkentő kezelés mai gyakorlata.A lipidcsökkentő kezelés mai gyakorlata.Fókuszban a vesebetegségek Fókuszban a vesebetegségek

DEOEC Belgyógyászati Intézet I. sz. Belgyógyászati Klinika, DebrecenDEOEC Belgyógyászati Intézet I. sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen

Prof. Dr. Paragh GyörgyProf. Dr. Paragh Györgyegyetemi tanáregyetemi tanár

A lipidcsökkentés coronaria eseményre gyakorolt hatása

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

4S

CA

RE

LIP

ID

WO

SC

OP

S

AF

CA

PS

/Te

xC

AP

S

HP

S

A C

HD

ese

mén

yek

%-o

s cs

ökk

enés

e

T A N U L M Á N Y O K

Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet.1994;344:1383-1389; Sacks FM, et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;3391349-1357; Shepherd J, et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307; Downs JR, et al. JAMA. 1998;279:16151622; HPS Group. Lancet. 2002;360:7-22;Shepherd J, et al. Lancet. 2002;360:1623-1630; Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:1149-1158.

PR

OS

PE

R

AS

CO

T

Alacsonyabb LDL-koleszterin

kevesebb CV esemény

JACC 2004; 43: 2142JACC 2004; 43: 2142

Alacsonyabb LDL-koleszterin

atherosclerosis progresszió csökken

JACC 2004; 43: 2142

Az ATPIII módosítására ajánlásKockázati kategória

Célérték LDL-C

mmol/l

Koleszterin

mmol/l

Nagyon magas

Coronaria beteg

+ diabetes mellitus

+ erős dohányos

+ acut coronaria syndroma

+ metabolikus syndroma

1.8 3.0

Magas ISZB és ISZB ekvivalensek, kockázat > 20%

2.6 4.0

Közepes 2 vagy több rizikófaktor, kockázat <20%

3.4 5.2

Alacsony 0-1 kockázati tényező 4.1 6.5

Grundy SM: J Am Coll Cardiol 2004; 44:720-732

CKD Predicts CVD

2,113,65

11,29

21,8

36,6

0

5

10

15

20

25

30

35

40

≥ 60 45-59 30-44 15-29 < 15

Go, et al., 2004

Ag

e-S

tan

da

rdiz

ed

Ra

te o

f C

ard

iova

scu

lar

Eve

nts

(p

er

10

0 p

ers

on

-yr)

Estimated GFR (mL/min/1.73 m2)

Foley RN et al. AJKD 1998; 32:S112-S119

hypertonia

dohányzás

diabetes mellitus

hyperlipidaemia

speciális rizikófaktorok:

1. calcium

2. foszfor

3. parathormon

4. homocystein

5. systémás gyulladás

NCEP ATPIII: JAMA 2001; 285:2486-2497

máj VLDL

E C B100

LPL

IDL

LPL E

B-100

LDL-RLDL-RRPmáj

LDL

B100

LDL-Rps.

Beisiegel U. Eur Heart J. 1998, 19 (Suppl); A20-A23Attman P.O.: Nephron. (1991) Parsy D.:Nephrol. Dial. Transplant (1988)

1/VLDL szintézis nő

2/Csökkent TG lebontás

3/LPL aktivitás csökken

4/HL aktivitás csökken

5/LCAT aktivitás csökken

6/apoCII/apoCIII csökken

7/Hyperparathyreosis

Krónikus veseelégtelenség

Triglicerid cholesterin HDL

Össz-cholesterin LDL-C HDL-C Triglycerid

>240 mg/dL >130 mg/dL <35 mg/dL >200 mg/dL

(6.21 mmol/L) (3.36 mmol/L) (0.91 mmol/L) (2.26 mmol/L)

Általános populáció 20% 40% 15% 15%

Chr. veseelégtelenség 90% 85% 50% 60%

nephrosis szindrómával

Crh. veseelégtelenség 30% 10% 35% 40%

nephrosis szindróma nélkül

CM Chan: Hyperlipidaemia in Chronic Kidney Disease 2005;34:31-35.

A legtöbb krónikus vesebetegben nem alakul ki veseelégtelenség, mert a veseelégtelenség kifejlődése előtt meghal kardiovaszkuláris betegségben.

CM Chan: Hyperlipidaemia in Chronic Kidney Disease 2005;34:31-35.

A hypercholesterinaemia hatása krónikus vesebetegségben

Steinmetz OM et al. Eur J Clin Invest 2006; 36:519-527

++

+ +

+

proteinuria Ischaemiás nephropathia

Krónikus vesebetegség

statinokKardiovaszkuláris

betegség

Kalcifikáció, anaemia, mikroinflammáció, hypervolaemia, uraemia, artériás hypertonia

Az extra- és intrarenalis erek atherosclerosisaLipoproteinek mesangialis akkumulációjaA filtrált lipoproteinek tubuláris reabszorpciója

Hypercholes-terinaemia

Nem vesebetegek körében végzett nagy tanulmányok post hoc analízisei

Vizsgálat Esetszám Vesefunkció

CARE, LIPID, WOSCOPS 18569 8% GFR javulás mérsékelt vesefunkció beszűkülésnél 34% javulás

HPS 4.400 DM

11.000 nem DM

vese funkcióromlás csökkent

creatinin alacsonyabb statin szedőknél

Rosuvastatinnal végzett vizsgálat

7456 8 hét után GFR szignifikánsan emelkedett,

3.8 évig adva a statint az emelkedés még kifejezettebb

Tonelli M: J Am Soc Nephrol 2003;14:1605-13.

Heart Portection Sutdy Collaborative Group. Lancet 2002;360:7-22.

Vidt D: Cardiology 2004;102:52-60.

Vesebetegek körében végzett prospektív tanulmányok

Vizsgálat Betegek Vesefunkció

Fried és mtsai metaanalízis (1991-1996 között tanulmányok)

Diabeteses nephropathia és glomerulonephritis

GFR csökkenés szignifikánsan mérséklődött statin kezelt csoportban

Bianchi és mtsai 56 beteg, kiindulási GFR 50 ml/perc, napi 2.2 g fehérjeürítés, ACE gátló, vagy ARB kezelés + statin vagy placebo

GFR csökkenés mértéke szignifikánsan alacsonyabb volt a statinszedő csoportban, proteinuria 57%-kal csökkent

Dijk és mtsai 10 normocholesterinaemias beteg, simvastatin, vagy placebo

statinszedő csoportban GFR szignifikánsan nőtt

Tonolo és mtsai 26, 2-es típusú DM microalbuminuriaval, 10 hónapos kezelés, simvastatin, statin abbahagyása cholesterinamin kezelés, azonos mértékű lipidcsökkentés

statin mellett csökkent a proteinuria, GFR szignifikánsan nem változott

Lee és mtsai

Kano és mtsai

63 proteinurias, normolipidaemias beteg, pravastatin kezelés, 6 hónap

30 IgA nephropathias gyerek, és 36 minimal change glomerulonephritis

proteinuria csökkent

proteinuria, hematuria csökkent, vesefunkció javult

Fried LF: Kidney Int 2001;59:260-9., Ruggenenti P: Lancet 2001;357:1601-8., Bianchi S: Am J KIdney Dis 2003;41:565-70., Lee TM: Hypertension 2002;40:67-73., Kano K: Clin Nephrol 2003;60:85-9. , Kano K: Clin Nephrol 2005;63:74-9.

Végstádiumú vesebetegségek és a statinok

Vizsgálat Betegek Kardiovaszkuláris változás

Seliger és mtsai hemodializált 36%-kal csökkent a kardiovaszkuláris halálozás a statint szedők körében a nemszedőkhöz képest

German Diabetes and Dialysis Study

4 évig 20 mg atorvastatin, szignifikáns LDL csökkentés

kardiovaszkuláris halálozás, AMI, stroke, nem változott szignifikánsan, az 1.6 és 4 mmol/l közötti LDL-nél nem javasolják a kezelést

Seliger SL: Kidney Int 2002;61:297-304.Wanner C: N Engl J Med 2005;353:238-48.

Atorvastatin

Monocyta chemoatractan protein (MCP-1)Interleukin-8 (IL-8)Macrophag infiltráció MMP-3 expresszióCyclooxygenáz-2 expresszió (COX-2)

Bustos C: J Am Coll Cardiol 1998; 32:2057-2064Hernández-Presa MA: Atherosclerosis 2002; 160:147-153

HMG-CoA reduktáz

Mevalonát

Geranyl-PP

Farnesyl-PP

Squalene Ubiquinon Dolichol

statin

Veseátültetett betegek körében végzett statintanulmányok

Vizsgálat Betegek Vesefunkció

Katznelson és mtsai 24 beteg, 4 hónapos pravastatin kezelés

cholesterin, és biopsziával igazolt rejekciószám csökken

Holdaas és mtsai 182 beteg, 40 mg fluvastatin, vagy placebo

cholesterin csökken a fluvastatin csoportban, rejekcióban nincs szignifikáns különbség

ALERT vizsgálat 2102 beteg, 5.1 évig fluvastatin kezelés, LDL 32%-kal csökkent

szíveredetű halál, nem halálos AMI, a coronaria intervenció, GFR, rejekció nem változott szignifikánsan

Kobashigawa JA: N Engl J Med 1995;333:621-7., Johnson BA: Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1271-8., Katznelson S: Transplantation. 1996;61:1469-74., Holdaas H: Kidney Int 2001;60:1990-7., Holdaas H: Kidney Int 2001;60:1990-7., Fellstrom B: Kidney Int 2004;66:1549-55.

DeGraba TJ: Srtoke 2004, 35:2712-2719

SZTATIN

↓ sejtes infiltráció ↑ kollagén, simaizomsejt

Plakkstabilitás

↓ endothelin-1 ↑ eNOS, miokardiális perfúzió, a vasa vasorum védelme

Endothel diszfunkció

↓ szöveti faktor, PAI-1 ↑ EC fibrinolitikus aktivitás, tPA, eNOS, adenozin

Antithrombotikus

↓ NF-kB, IL-1, TNF, Leukocyta EC aktiváció, CRP

Antiinflammatorikus

↓ IFN indukálta MHC II,Makro/T-sejt aktiváció,LFA-1 aktivitás

Immunmoduláns

↓ NAD(P)H oxidáz,Szuperoxid anion,LDL oxidáció ↑ szabadgyökkötők

Antioxidáns

↓ CRP, komplementkárosodás ↑ eNOS, PI-3/Akt

Citoprotektív

↓ sejtes infiltráció ↑ PI-3 kináz/AktKeringő EPC

Angiogenezis

A sztatinok pleiotróp hatásai

CÉLÉRTÉKEK LIPIDANYAGCSERE VONATKOZÁSBAN

A dyslipidaemiák kezelésének ajánlott algoritmusa krónikus vesebetegségben

Dyslipidaemia Cél Kezdeti terápia Későbbi terápia Egyéb gyógyszeres alternatíva

Tg >5.6 mmol/l Tg <5.6 mmol/l Életmód vált. Életmód vált. + fibrát v. niacin

Fibrát v. niacin

LDL 2.6-3.3 mmol/l

LDL <2.6 mmol/l Életmód vált. Életmód vált. + kisdózisú statin

Ioncserélő gyanta v. niacin

LDL >3.3 mmol/l LDL <2.6 mmol/l Életmód vált. + kisdózisú statin

Életmód vált. + max. dózisú statin

Ioncserélő gyanta v. niacin

Tg >2.3 mmol/l és non-HDL >3.3 mmol/l

Non-HDL <3.3 mmol/l

Életmód vált. + kisdózisú statin

Életmód vált. + max. dózisú statin

Fibrát v. niacin

NCEP ATPIII: JAMA 2001; 285:2486-2497Chan CM Ann Acad Med Singapore 2005; 35:31-35.

GFR szin (ml/min/1.73 m2)

Fibrát >90 60-90 15-59 <15

Bezafibrát 3x200 2x200 200 Elkerülni

Clofibrát 2x1,000 1,000 500 Elkerülni

Ciprofibrát 200 ? ? ?

Fenofibrát 201 134 67 Elkerülni

Gemfibrozil 2x600 2x600 2x600 2x600

Fibrátok maximális dózisa csökkent vesefunkció esetén

Beto J: Am J Transplant 2004; 4(Suppl. 7):13-53

GFR szint (ml/min/1.73 m2)

Statin >30 >30 v. dialízis Cyclosporinnal

Atorvastatin 10-80 mg 10-80 mg 10-40 mg

Fluvastatin 20-80 mg 10-40 mg 10-40 mg

Lovastatin 20-80 mg 10-40 mg 10-40 mg

Pravastatin 20-40 mg 20-40 mg 20-40 mg

Simvastatin 20-80 mg 10-40 mg 10-40 mg

Ajánlott napi statin dózis

NCEP ATPIII: JAMA 2001; 285:2486-2497

A HMG-CoA reduktáz gátlók vesekárosodást csökkentő hatásai

A/ plasma lipoprotein csökken1/ mesangiális lipoprotein lerakódás csökken

2/ csökken a mesangiális sejt proliferációja

3/ csökken a Monocita, makrofág felszaporodásés az általuk termelt cytokinek és növekedési faktorok

5/ csökken a glomeruláris kapilláris nyomás

B/ csökken a non-sterol, isoprenoidok termelése

Keane W. F.: Kidney Int. (1990) Kaplan R.: J. Clin. Invest (1990)

Jelenleg folyó vizsgálatok

Vizsgálat Betegek Kardiovaszkuláris változás

AURORA 2700 hemodializált beteg, rosuvastatin

major kardiovaszkuláris események, 2008-ra eredmény

SHARP 9000 krónikus vesebeteg, simvastatin + ezetimibe, vagy placebo

AMI, szíveredetű halálozás, stroke, coronaria revascularisatio, 2009-re eredmény

Fellstrom BC: Kidney Int Suppl: 2003;84:S204-6.

Baigent C: Kidney Int Suppl 2003;84:S207-10.