A Metropolis Monte Carlo Algorithm to compute Low­energy Structures of an RNA chain 

 Rachael Chung UNC‐Charlotte 

9201 University City Blvd Charlotte, NC 28223 rchung4@uncc.edu 

Amarda Shehu, PhD. George Mason University 4400 University Drive Fairfax, VA 22030 amarda@gmu.edu 

Beenish Jamil George Mason University 4400 University Drive Fairfax, VA 22030 bjamil@gmu.edu

  

ABSTRACT This  paper  will  be  discussing  a  program  that calculates  low  energy,  tertiary  RNA  structures. We make  use  of  a  Metropolis  Monte  Carlo  search algorithm  to  find  these  low  energy  structures. We use the Metropolis criterion [1] to cross through an energy  landscape  to  get  as  close  to  the  overall minimum  potential  energy  as  possible.  The importance  of  finding  the  structure  of  RNA  is understandable  as  the  structure  implies  function. Much  of  RNA  function  is  still  unknown  and  very mysterious. Structures created by the program will be  compared  to  existing  natural  structures  to  test accuracy and function. Keywords Metropolis,  Monte  Carlo,  RNA,  tertiary,  NAST,  PDB, dihedral rotations.  INTRODUCTION Ribonucleic  acid  (RNA)  is  a  biological  molecule essential  to  life and the basic biology of organisms. It  can  be  found  in  all  parts  of  a  life  form.  RNA molecules assume various structures and  functions in cells. Functions can range from protein synthesis to  carrying  genetic  information,  like  in  viruses. However,  not  all  RNA  functions  are  understood  or discovered.  In  most  computational  biology,  RNA research  is on determination and understanding of secondary  structure,  this  work  focuses  on computing tertiary RNA structures. We address the determination  of  RNA  tertiary  structure  from knowledge  of  its  nucleotide,  or  the  building  block, sequence.  This  is  important  as;  the  structure  can determine biological function.  RESULTS The program is successfully able to predict tertiary RNA  structures  with  low  –  energy  confirmations. We  are  able  to  use  given  information  about  a particular  RNA  nucleotide  sequence  and  its secondary structure, to make a preliminary tertiary  

structure.  That structure  is  then modified  and  its dihedrals  are rotated to create a structure  with  a lower energy than what  it  started with. Ultimately, a lower  potential energy  for  the structure  is reached  after runtime. We were 

successfully able to implement a Monte Carlo search algorithm.  Within  the  algorithm,  we  were  able  to execute  a  Metropolis  criterion  [1]  that  helped accept  or  reject  potential  structures  and  navigate through an energy landscape.  MATERIALS AND METHODS We  used  a  program  called  NAST,  Nucleic  Acid Simulation  Tool,  [2]  to  implement  a  Metropolis Monte  Carlo  search  for  low‐energy  tertiary structures.  NAST  [2]  provides  the  capability  to model an RNA molecule  in coarse‐grained detail as a  long  chain  of  one  pseudo  atom  per  nucleic  acid, meaning the pseudo bonds are preserved and act as the center of rotation in dihedral changes. We read in  information  on  a  particular  RNA  strand  from  a PDB  (Protein  Data  Bank)  file.  The  PDB  is  a  main source  for  obtaining  3‐D  data  on  proteins  and nucleic  acids.    NAST  [2]  then  uses  the  known secondary  structures  from  the  PDB  file  to  put together  and  predict  tertiary  structures.  It  is  also able  to  measure  the  RNA’s  potential  energy.  In order to calculate and ensure that we have the most energy  efficient  structure,  we  implemented  an algorithm for a Metropolis Monte Carlo search. Similar  search  algorithms  for  protein  tertiary structures  inspired  our  Metropolis  Monte  Carlo 

Figure 1:Tertiary RNA interferase. Example of tertiary folding. (copyright scienceart.com) 

algorithm.  A  Monte  Carlo  algorithm  repetitively compares  arbitrary  samples  in  order  to  obtain  the result. It is a local search method meaning, it moves from one solution to another until either it finds the best solution or the amount of given time runs out. In  our  case,  it  takes  different  strands  of  the  same RNA  and  compares  them  to  each  other  to  find  the most  energy  efficient  structure.  To  obtain  the different  strands  of  RNA,  we  alter  the  angles between different molecules in the RNA. In essence, the algorithm explores the space of dihedral 

Figure 2: Dihedral angle Shows three vectors. Each circle represents an RNA 

molecule and is number 1‐4 from left to right. 

degrees  of  freedom  of  an  RNA  chain.  Dihedral degrees  or  angles  combine  three  vectors  from  an RNA chain. The vectors  in our case are made up of the  bonds  between  four  consecutive  molecules  in the RNA chain. The distances between the first and the  third  as  well  as  the  second  and  the  fourth molecules are found; making two planes. The angle between  these  two  planes  is  what  makes  up  the dihedral  angles  in  the  RNA  chain.  The  algorithm looks  for  rotations  or  angle  changes  that  result  in low‐energy  structures.  Our  algorithm  searches through  a  chain  of  RNA  and  slightly  changes  the angle  of  a  dihedral  through  use  of  a  quaternion‐based  rotation.  After  each  dihedral  rotation  we visualized  the  result  via  VMD,  Visual  Molecular 

dynamics.  By doing  this we were able  to  compare our  result  to  our  original  structure.  We  could  see more clearly how the structure had changed and see how  the  distances  between  the  RNA  molecules made  a  difference  in  the  potential  energy  of  the structure.  Conformations  are  accepted  or  rejected through the Metropolis criterion [1].      The  Metropolis  criterion  [1]  employs  the  NAST [2]  coarse‐grained  potential  energy  function.   The energy  function  works with  course  grained  RNA structures and is based on NAST’s  energy  function [2].  The  Metropolis criterion  [1]  allows  for  a new  structure conformation  to  be accepted  with  some probability  that  reflects  a change  after  the  new  conformation  is  made.  It ensures  that  the  lowest energy  is obtained without getting  stuck  at  a  local  minimum  in  an  energy landscape.  Energy  landscapes  are  not  flat;  rather they  have  many  steep  valleys  and  peaks  creating local  minima  and  maxima,  as  well  as,  an  overall minima and maxima. The criterion  [1] allows us  to give and take which high and  low energy structure to  accept.  It  allows us  to  traverse  through areas of local minima into areas that increase in energy in an effort  to  reach  the  overall minima. As  a  result,  our program  is  able  to  obtain  low‐energy  tertiary structures of an RNA chain.  DISCUSSION Ongoing  and  future  work  will  focus  on  enhancing the  sampling  capability  of  our  method  so  far.  We will check the results of our algorithm with tertiary structures  found  in  nature  in  order  to  benchmark the  functions.  Obtaining  novel  structures  will greatly  increase  our  capability  to  elucidate potentially  novel  biological  functions  of  RNA molecules.  We  will  also  invest  time  in  the exploration of new ways to find tertiary structures. We  plan  to  find  new ways  in which  to manipulate the  potential  RNA  structures  so  that  we  can continue  to  work  towards  an  overall  minimum potential  energy.  We  will  also  expand  the  basic Metropolis  algorithm  via  simulated  annealing  to enhance the sampling of RNA.  REFERENCES [1] Metropolis, Nicholas; Rosenbluth, Arianna W.; Rosenbluth, Marshall N.; Teller, Augusta H.; Teller, Edward (1953). "Equation of State Calculations by Figure 3: A visual representation of an RNA 

tertiary structure before (grey) and after (green) the execution of our algorithm (through use of VMD). 

Fast Computing Machines". Journal of Chemical Physics 21 (6): 1087‐1092. [2] Jonikas MA, Radmer RJ, Laederach A, Das R, Pearlman S, Herschlag D, Altman RB. Coarse‐grained modeling of large RNA molecules with knowledge‐based potentials and structural filters. RNA. 2009 Feb;15(2):189‐99. PMID: 19144906 (2009)  

 ACKNOWLEDGEMENTS I would  like  to  thank CRAW – DREU  for  giving me the  opportunity  to work  on  this  research with my mentor  Dr.  Shehu  and  fellow  undergraduate researcher, Beenish Jamil.