capitulo 21 alteraciones de la respuesta inmunitaria

ALTERACIONES DE LA RESPUESTA INMUNITARIA

Sánchez Cardel Alfonso

Introducción

• El sistema inmunitario es una red de defensa multifacética para proteger contra microorganismos invasores, prevenir la proliferación de células cancerosas y participar en la curación del tejido lesionado.

• La activación insuficiente, inapropiada o errónea del sistema inmunitario puede conducir a enfermedades debilitantes o potencialmente fatales.

Enfermedad por inmunodeficiencia

• La inmunodeficiencia puede definirse como una anormalidad de una o más ramas del sistema inmunitario que convierte a una persona en susceptible a las enfermedades que normalmente son prevenidas por un sistema inmunitario intacto.

• Hay cuatro categorías principales de mecanismos inmunitarios que defienden al organismo de las enfermedades infecciosas o neoplásicas:

I. Inmunidad humoral o mediada por anticuerpos (linfocitos B)

II. Inmunidad mediada por células (linfocitos T).

III. Sistema del complemento

IV. Fagocitosis (neutrófilos y macrófagos)

Los estados de inmunodeficiencia pueden ser clasificados como:

Primarios (congénitos o hereditarios)

Secundarios (adquiridos en una etapa posterior)

• La inmunodeficiencia secundaria puede ser resultado de desnutrición, infección o tratamiento inmunosupresor.

• En casi todos los casos se trata de rasgos recesivos que se deben a mutaciones de los genes del cromosoma X y a otras mutaciones en los cromosomas autosómicos.

• Estos trastornos dañan las vías de señalización que determinan el desarrollo de la célula inmunitaria y su función.

Inmunodeficiencias humorales (células B)

• Afectan la función de las células B y la producción de inmunoglobulinas o anticuerpos.

• Los defectos de la inmunidad humoral aumentan el riesgo de infecciones piógenas recurrentes causadas por:

Streptococcus pneumoniae

Haemophilus influenzae

Staphylococcus aureus

La inmunidad humoral por lo general no es tan importante en las defensas contra las bacterias intracelulares, los hongos y los protozoos

Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia

• Durante los primeros meses de vida, los lactantes están protegidos de las infecciones por los anticuerpos de inmunoglobulina de clase G transferidos a partir de la circulación maternal durante la vida fetal.

• La presencia de niveles elevados de IgA o IgM en la sangre del cordón umbilical sugiere la producción prematura de anticuerpos en respuesta a una infección intrauterina.

• El sistema inmunitario humoral inmaduro del recién nacido comienza a funcionar y entre las edades de 1 y 2 años, la producción de anticuerpos alcanza los niveles adultos.

• La cantidad total y la respuesta antigénica de las células B circulantes son normales pero parece haber una reducción de la comunicación química entre las células B y T que conduce a la proliferación clonal de plasmocitos productores de anticuerpos, esta enfermedad se conoce como hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia.

Trastornos por inmunodeficiencia primaria humoral

• Estos trastornos genéticos de los linfocitos B.

• Son el tipo más frecuente de inmunodeficiencia primaria y explican el 70% de todos los casos.

• La producción de inmunoglobulinas depende de la diferenciación de las células madre para madurar hasta convertirse en linfocitos B y de la generación de plasmocitos productores de inmunoglobulinas.

• Se puede interrumpir la producción de una o de todas las inmunoglobulinas.

Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X

• También se conoce como Agammaglobulinemia de Bruton.

• Es un rasgo recesivo que afecta sólo a los varones.

• Las personas con este trastorno tienen niveles indetectables de todas las inmunoglobulinas séricas.

• Por consiguiente son susceptibles a:

I. Meningitis

II. Otitis media

III. Sinusitis

IV. Infecciones pulmonares

• El defecto central de este síndrome es una mutación genética que bloquea la diferenciación de las células pre-B y por ende genera la ausencia de células B maduras circulantes y plasmocitos.

• El diagnostico se basa en la demostración de niveles bajos o ausentes de inmunoglobulinas séricas.

• El tratamiento consiste en profilaxis con inmunoglobulina intravenosa y la administración inmediata de antibióticos ante la sospecha de infecciones.

Inmunodeficiencia común variable

• En este síndrome se bloquea la diferenciación final de las células B maduras en plasmocitos.

• El resultado consiste en una reducción marcada de los niveles de inmunoglobulina sérica, cantidades normales de linfocitos B circulantes y una ausencia completa de centros germinales y plasmocitos en los ganglios linfáticos y en el bazo.

• Los síntomas se instalan mucho después, por lo general entre los 15 y 35 años.

• Existe un tendencia mayor al desarrollo de enfermedad pulmonar crónica, trastornos autoinmunitarios, hepatitis, carcinoma gástrico y diarrea crónica asociada con malabsorción intestinal.

• Para el tratamiento se usa profilaxis con inmunoglobulina intravenosa y la administración de antibióticos ante la sospecha de infecciones.

Deficiencia selectiva de IgA

• La deficiencia selectiva de IgA es el tipo más común de deficiencia de inmunoglobulina y afecta a 1 de cada 400 a 1 de cada 1000 personas.

• El síndrome se caracteriza por la reducción moderada a marcada de los niveles de IgA sérica y secretoria.

• Es probable que se deba a un bloqueo de la vía que estimula la diferenciación terminal de las células B maduras en plasmocitos secretores de IgA.

Deficiencia de subclases de inmunoglobulina G

• Las IgG pueden dividirse en 4 subclases (IgG1 a IgG4)la mayor parte de las IgG circulante pertenece a las subclases IgG1 (70%) e IgG2 (20%).

• Los antígenos proteicos pertenecen a las subclases IgG1 e IgG3, y los anticuerpos dirigidos contra los antígenos constituidos por hidratos de carbono y polisacáridos son sobre todo de la subclase IgG2.

• Los individuos pueden desarrollar sinusitis, otitis media y neumonía.

• El tratamiento es profiláctico para prevenir las infecciones repetidas.

Trastornos por Inmunodeficiencia Secundaria Humoral

• Como consecuencia de la pérdida selectiva de inmunoglobulinas a través de los tractos gastrointestinal o genitourinario.

• Esto sucede con las personas con síndrome nefrótico que, debido a la filtración glomerular anormal, pierden IgA e IgG séricas en la orina.

Inmunodeficiencias mediadas por células (Células T)

• Los linfocitos del T protegen contra infecciones por hongos, por protozoos, por virus y por bacterias intracelulares, controlan la proliferación de células malignas y coordinan la respuesta inmunitaria global.

Trastornos por inmunodeficiencia primaria mediada por células.

• En general las personas con trastornos por inmunodeficiencia mediada por células tienen infecciones u otros problemas clínicos que son más graves que los trastorno por anticuerpos.

• Estos son resultado de la expresión defectuosa del complejo del receptor de células T, producción defectuosa de citocinas y defectos de la activación de células T.

• El tratamiento es el trasplante de tejido tímico o médula ósea compatible con el CMH.

Síndrome de DiGeorge

• Defecto del desarrollo embrionario, sucede antes de la decimosegunda semana de gestación, cuando se estás desarrollando el timo, las glándulas paratiroides y partes de la cabeza, el cuello y el corazón.

• Los trastornos faciales pueden incluir hipertelorismo, micrognatia orejas con implantación baja y anguladas hacia atrás, úvula hendida y paladar con arco elevado.

• Los niños que sobreviven al período neonatal inmediato pueden tener infecciones recurrentes o crónicas debidas al deterioro de la inmunidad mediada por células.

• El tratamiento puede realizarse con un trasplante de timo para reconstituir la inmunidad mediada por células T.

Inmunodeficiencia ligada al cromosoma X con hiper-IgM

• Se caracteriza por niveles bajos de IgG e IgA con concentraciones normales o con mayor frecuencia elevadas de IgM.

• Se limita a los varones.

• El trastorno es resultado de la incapacidad de las células T de transmitir señales a las células B para que cambien de isotipo a IgG e IgA; por ende, solo producen IgM.

• los varones afectados se tornan asintomáticos durante el primero y segundo año de vida y desarrollan infecciones piógenas.

Trastornos por inmunodeficiencia secundaria mediada por células

• Se han descrito en asociación con infecciones virales agudas y con ciertas neoplasias malignas como la enfermedad de Hodgkin y otros linfomas.

• En el caso de los virus se puede conducir a la pérdida de la función celular y a la depleción de un subtipo selectivo con una pérdida concomitante de la función inmunitaria asociada con ese subtipo.

• Existe un aumento de la susceptibilidad a las infecciones o la imposibilidad de generar reacciones de hipersensibilidad retardada.

Inmunodeficiencias combinadas de células B y T

• Los trastornos que afectan a los linfocitos B y T se incluyen entro de la amplia clasificación del síndrome de inmunodeficiencia combinada.

• Existe una mutación en los genes que influyen en el desarrollo o la respuesta de los linfocitos, como los receptores de linfocitos, las citocinas o los antígenos mayores de histocompatibilidad, puede producir la inmunodeficiencia combinada.

Inmunodeficiencia combinada grave• Es producido por mutaciones genéticas diversas que determinan la

ausencia de toda función inmunitaria.

• Existe retraso del crecimiento, diarrea crónica e infecciones oportunistas que suelen llevar a la muerte a la edad de 2 años.

• El tratamiento consiste en trasplante de médula ósea o se células madre.

• En alrededor del 50% de los casos hay una historia familiar de parientes afectados en forma semejante.

SIDCG ligada al cromosoma X

• Alrededor de 50% de los casos están ligados al cromosoma X y se deben a mutaciones en el gen que codifica la cadena gamma común.

• Las mujeres heterocigóticas son portadoras normales del gen mientras que los varones heredan el cromosoma anormal y manifiestan la enfermedad.

• Existen niveles bajos de células T y NK y un porcentaje elevado de células B, sin embargo estas ultimas no producen inmunoglobulinas.

Inmunodeficiencia combinada

• Se caracteriza por la presencia de una función deficiente pero no ausente de las células T.

• Si bien la capacidad de formar anticuerpos esta deteriorada en la mayor parte de los casos, no esta ausente.

• Los individuos desarrollan infecciones pulmonares recurrentes, retraso del crecimiento, candidiasis oral y cutánea, diarrea crónica, infecciones cutáneas recurrentes.

• Estos niños no crecen y a menudo mueren en una fase temprana de la vida.

Ataxia- telangiectasia

• Incluye enfermedades neurológicas, inmunitarias, endocrinas, hepáticas y cutáneas.

• Es un trastorno autosómico recesivo que se considera secundario a la mutación de un gen individual localizado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q22-23).

• El desarrollo intelectual es normal pero comienza a decaer alrededor de los 10 años.

• Se presenta deficiencia de la inmunidad celular y humoral que incluyen niveles reducidos de IgA, IgE E IgG2, linfopenia absoluta.

• En alrededor del 70% de los pacientes hay deficiencia de IgA y en cerca de la mitad de los casos también hay deficiencia de la IgG.

• Hay desarrollo de infecciones recurrentes en las vías respiratorias superiores e inferiores.

• Es frecuente la muerte por linfoma maligno.

Síndrome de Wiskott- Aldrich• Los lactantes con este síndrome presentan eccema,

recuento de plaquetas bajo y susceptibilidad a las infecciones bacterianas.

• Los episodios de hemorragíparos suelen comenzar dentro de los primero 6 meses de vida.

• Las anormalidades incluyen niveles séricos disminuidos de IgM y concentraciones séricas notablemente elevadas de IgA e IgE.

• La disfunción de células T es leve pero hay un deterioro progresivo y los pacientes se tornan susceptibles al desarrollo de neoplasias malignas del sistema fagocítico mononuclear.

• El trasplante de médula ósea resulta beneficioso junto con la esplenectomía.

TRASTORNOS DEL SISTEMA DEL

COMPLEMENTO

• Las alteraciones de los niveles normales de complemento o la ausencia de un componente particular del complemento pueden llevar a una mayor susceptibilidad a las enfermedades infecciosas y a trastornos mediados por mecanismos inmunitarios como la anemia hemolítica y las colagenopatías.

Trastornos primarios del sistema del complemento

• Se trasmiten como rasgos autosómicos recesivos y pueden comprometer a uno o mas componentes del sistema del complemento.

• Las deficiencias de C1r, C1rs, C4,C2, C3, C5, C6, C7, C8, y C9 se trasmiten como rasgos autosómicos codominantes.

Las personas con deficiencias de estos factores corren el riesgo de padecer infecciones recurrentes, muchas de ellas adquieren enfermedades autoinmunitarias similares al lupus.

Trasplante de células madre• Se ha demostrado que las células madre pueden volver a poblar la

médula ósea y restablecer la hematopoyesis.

• Para que el procedimiento sea eficaz las células de la médula ósea del huésped deben ser destruidas con dosis mieloblativas de quimioterapia.

• Los donantes con tipos HLA idénticos son los que corren menor riesgo de enfermedad injerto versus huésped o rechazo del injerto.

• la sangre del cordón umbilical es una fuente que contiene gran cantidad de células hematopoyéticas primitivas.

Trastornos por hipersensibilidad• El término se refiere a la activación excesiva o inadecuada del

sistema inmunitario.

• Puede causar lesión tisular y enfermedad.

• Se presenta cuando una persona ha estado expuesta a un antígeno y es “exquisitamente sensible” a los encuentros posteriores con el mismo antígeno.

• Tipos de hipersensibilidad:

I. Tipo I: trastornos de hipersensibilidad inmediata.

II. Tipo II: trastornos mediados por anticuerpos.

III. Tipo III: trastornos mediados por inmunocomplejos.

IV. Tipo IV: trastornos mediados por células T.

Hipersensibilidad inmediata o de Tipo I

• Son reacciones mediadas por IgG que comienzan rápidamente a menudo en el transcurso de minutos .

• A menudo se denominan reacciones alérgicas.

• En el contexto de una respuesta alérgica al antígeno suelen llamarle alérgeno.

• Los alérgenos incluyen las proteínas del polen, los ácaros, polvo ambiental, caspa de los animales, alimentos y sustancias químicas.

Reacciones anafilácticas (sistémicas)

• La anafilaxia es una reacción de hipersensibilidad sistémica potencialmente fatal, caracterizada por edema en muchos tejidos y una disminución de la presión arterial secundaria a la vasodilatación .

Reacciones atópicas (locales)

• El término atópicas se refiere a una hipersensibilidad determinada de modo genético contra alérgenos ambientales comunes mediada por la IgE de los mastocitos.

• Los trastornos atópicos más comunes son la urticaria, la rinitis alérgica, la dermatitis atópica, las alergias de los alimentos y algunas formas de asma.

Rinitis alérgica

• Se caracteriza por síntomas que consisten en estornudos, prurito, y secreción acuosa de los ojos y la nariz.

• Se asocia con otros trastornos crónicos de las vías aéreas.

• Los ataques intensos pueden ser acompañados de malestar general, fatiga y dolor muscular.

• Los alérgenos típicos son pólenes, ambrosia, céspedes, maleza, esporas de hongos, ácaros, caspa de los animales y plumas.

• Existen dos tipos de pacientes con rinitis.

I. Tipo permanente: estas personas presentan los síntomas de rinitis durante todo el año

II. Tipo estacional: presentan síntomas intensos durante los períodos de exposición a gran cantidad de alérgenos.

Como tratamiento se usan antihistamínicos y descongestivos por vía oral y evitar el contacto con los alérgenos.

Trastornos mediados por anticuerpos o de tipo II

• Mediadas por anticuerpos IgG o IgM • Dirigidos a los antígneos presentes en las superficies de

las células

Los antígenos pueden ser: • Endogenos presentes en las membranas de las células

del cuerpo• Exógenos que están absorbidos a la superficie de la

membrana

Ejemplos de reacciones tipo II

• Las reacciones a transfusiones de sangre no compatible, la enfermedad hemofílica del recién nacido debida a la incompatibilidad AB0 o Rh .

• Ciertas reacciones medicamentosas

Trastornos mediados por inmunocomplejos tipo III

• Mediados por los complejos antígeno-anticuerpo insolubles que activan el complemento

• Genera mediadores quimiotacticos y vaso activos que causan daño titular

• Las reacciones tipo III determinan las vasculitis observadas en enfermedades autoinmunitarias como el LES o el daño renal secundario a la glomerulonefritis aguda

Trastornos sistemicos por inmunocomplejos

• La enfermedad del suero se ha convertido en el prototipo de los trastornos sistémicos por inmunocomplejos

• Es desencadenada por el depósito de inmunocomplejos antígeno-anticuerpo insolubles en los vasos sanguíneos, articulaciones, el corazón y los riñones.

• Activan el complemento, aumentan la permeabilidad vascular y reclutan células fagociticas, estimulan el daño local del tejido y edema.

Los signos y síntomas incluyen:• Urticaria• Erupción en placas o generalizadas• Edema extenso • Fiebre

• El daño es transitorio• Una exposición prolongada al antígeno puede conducir a

un daño irreversible

Trastornos mediados por células T o de tipo IV

• Mediadas por células T

• Es el mecanismo principal de respuesta a una variedad de microorganismos

• Pueden conducir a la muerte celular y a la lesión tisular en respuesta a antígenos químicos, sustancias orgánicas o antígenos propios.

• Dividida en dos tipos basicos

Citotoxicidad directa mediada por células:

• Los linfocitos T citolíticos CD8 destruyen de modo directo las células blanco que representan el antígeno.

• Los LTC pueden conducir a la lesión tisular por destrucción de las células blanco infectadas.

• Algunos virus dañan directamente las células infectadas (citopaticos), mientras otros virus no citopaticos no lo hacen.

• Los LTC no distinguen entre virus citopaticos y no citopaticos, destruyen casi todas las células infectadas.

• Ciertas formas de hepatitis la destrucción de las células hepáticas se debe a la respuesta de los LTC del huésped y no al virus.

Trastornos de hipersensibilidad retardada

• Las células TH1 secretan citocinas inmunoreguladoras y proinflamatorias

• Las reacciones de HR crónicas conducen a la fibrosis de la secreción de citocinas

• El tipo mejor conocido de respuesta HR es la reacción frente a la prueba de la tuberculina

• Se caracteriza por acumulación perdí vascular de células TH1 CD4 y macrofagos

Dermatitis alérgica por contacto

• Respuesta HR limitada a la piel que se inicia debido a la re exposición a un alergeno a la que la persona afectada había tornado sensible con anterioridad

• Suele consistir en máculas eritematosas, papulas y vesiculas

• El área afectada torna tumefacta y caliente, con formación de exudado, costras y desarrollo de una infección secundaria.

Alergia al latex

• Látex las reacciones alérgicas pueden ser desencadenadas por las proteínas del látex o por los aditivos utilizados en el proceso industrial

• La alergia puede incluir una reacción de hipersensibilidad de tipo I o mediada por IgE o una respuesta tipo IV mediada por células T

• La reacción mas común es la dermatitis por contacto causada por una reacción HR de tipo IV

Inmunología del trasplante • Los antígenos que determinan si el tejido trasplantado es

reconocido como extraños son los del CMH o antígenos leucociticos humanos (HLA)

El tejido trasplantado puede clasificarse como:

• Alogénico si el donante y el receptor están emparentados o comparten tipos similares de HLA

• Singénico si el donante y el receptor son gemelos idénticos

• Autólogo si el donante y el receptor son las mismas personas

Enfermedad huésped versus injerto

• Las células inmunitarias del receptor del trasplante atacan las células del donante del órgano trasplantado.

• La activación de las células T helper CD4 y células T citotoxicas CD8 es estimulada en respuesta a los antígenos HLA del donante.

• La activación de células helper CD4 conduce a la proliferación de células B que median la producción de anticuerpos y células T que median las reacciones HR o LTC.

Enfermedad injerto versus huésped

• Aparece cuando se trasplantan células o precursores inmunologicamente competentes en receptores inmunocomprometidos

• Más frecuente en trasplantes alogenicos de médula ósea • Puede seguir al trasplante de órganos con alto contenido

de tejdo linfoide • Transfusiones de sangre no irradiada

Se necesitan tres requisitos para desarrollar EIVH:

• El trasplante debe contener un componente inmunitario celular funcional

• El tejido del receptor debe poseer antígenos extraños para el tejido donante

• La inmunidad del receptor debe estar comprometida hasta el punto de no poder destruir las células trasplantadas

• Las EIVH produce la activación de células T D4 y CD8 con la generación final de reacciones de hipersensibilidad de tipo IV, de HR mediadas por células y de LTC.

• Puede producirse como una reacción aguda o crónica

• Puede prevenirse mediante el bloqueo de cualquiera de los pasos de la patogénia

• Como alternativa pueden utilizarse fármacos inmuno supresiones o aniinflamatorios

Tolerancia inmunitaria

• La autotolerancia es la capacidad el sistema inmunitario para diferenciar de lo propio y lo no propio

• Los antígenos HLA son los que sirven como marcadores del reconocimiento de lo propio y o propio

• El reconocimiento dual del complejo CMH-antígeno por el receptor de la célula T helper CD4 actúa como un control de seguridad

Tolerancia de células B

Existen varios mecanismos para filtrar las células B autorreactivas fuera de la población de células B:

• Delección clonal de las células B inmaduras en la médula ósea

• Delección de las células B autorreactivas en el bazo o los ganglios linfáticos

• Inactivación funcional o anergia y corrección del receptor

Fracaso de la autotolerancia • Los trastornos autoinmunitarios pueden ser resultado de

uno o más mecanismos productores de pérdida de autotolerancia

Entre los mecanismos como determinantes de la pérdida de la autotolerancia:• El fracaso de la supresión mediada por células T • El fracaso de la anegia de las células T • La alteración de la interacciones del complejo CMH-

antígeno/receptor • La liberación de antígenos secuestrados

Fracaso de la supresión mediada por células T

• Resultado de la imposibildad de eliminar las células autorreactivas o suprimir la respuesta inmunizaría

• Una relación creciente entre las células T helper CD4 y las células T supremo ras CD8 pueden conducir al desarrollo de trastornos autoinmunitarios

Fracaso de la anergia de las células T

• La anergia de las células T implica la inactivacion prolongada o reversible de las células T

• El reconocimiento del antígeno en asociación con las moléculas del CMH de clase II en la superficie de las CPA y un conjunto de señales coestimuladoras generadas por la CPA

• Si no se genera la segunda señal se torna anergica

• La mayor parte de tejidos no expresan las moléculas coestimuladoras y por ende están protegidos de las células T autorreactivas

• Algunas inducciones pueden producirse después de una infección o en situaciones en las que hay necrosis tisular e inflamación local

Alteración de las interacciones del complejo CMH-antígeno/receptor

• El sistema inmunitario reconoce el antígeno en el contexto de las interacciones del complejo CMH-antígeno y el TCR

• Cualquier aberración de estos componentes puede iniciar una respuesta autoinmunitaria

• Los fármacos autoantigenicos y los virus pueden formar un complejo que sea reconocido por las células T helper CD4 no tolerantes como extraño

• Los antígenos codificados por el virus y expresados en la superficie celular pueden servir como transportadores de antígenos propios

• El antígeno propio aparecería como un hapteno contra el cual podría inducir se una respuesta inmunitaria

Imitación molecular

• Proceso por el cual un antígeno extraño se asemeja tanto a un antígeno propio que los anticuerpos producidos contra el primero reaccionen contra el segundo

• Es posible que se monté una respuesta humoral o celular contra un tejido alterado desde el punto de vista antigenico o lesionado y se cree un proceso inmunitario

Superantigenos • Constituyen una familia entre las que figuran las

exotoxinas estafilococicas y estreptococicas

• Pueden provocar un cortocircuito en la secuencia de la respuesta inmunitaria

• Son capaces de interactuar con un TCR fuera del sitio de unión normal con el antígeno

• Pueden interactuar con el 5 al 30% de células T

• Se unen directamente con las moléculas complejas del CMH de clase II de las CPA

• Causan liberación de citocinas inflamatorias de células T

• Sobre todo de IL-2 y TNF-α y una proliferación no

controlada de células T

Herencia y sexo

• Ciertos tipos de HLA heredados aparecen con más frecuencia en las personas con una variedad de trastornos inmunológicos y linfoproliferativos .

• Otros factores como un virus o microorganismo interactúan para precipitar la alteración del estado inmunitario .

• Trastornos autoinmunitarios aparecen con más frecuencia en las mujeres que en los hombres

• Lo que sugiere que los estrógeno podrían desempeñar un papel en el desarrollo de enfermedades.

Bibliografía• C.M. Porth, Fisiopatología, Salud enfermedad: un

enfoque conceptual, Editorial Medica Panamericana, 7 edición, paginas 401- 426.