macrolÍdeos (inibidores da síntese protéica) miguel lemos antibiótico bacteriostático /...
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MACROLÍDEOS(Inibidores da síntese
protéica)Miguel Lemos
Antibiótico bacteriostático / Bactericida Estrutura química – anel da lactona macrocíclicaEspectro antimicrobiano – ~ Penicilina G Administrados pela via oral ou iv Características famacológicas e tóxicas
ESTRUTURA QUÍMICA
O
OCH3
CH3O
CH3
OH
CH3
O
HOHOH3C
H3C
H3C
O
O CH3
OHH3C OCH3
N(CH3)2
CH3
HO
O
O
OCH3
CH3O
CH3
OCH3
CH3
O
HOHOH3C
H3C
H3C
O
O CH3
OHH3C OCH3
N(CH3)2
CH3
HO
O
ERITROMICINA CLARITROMICINA
O
OCH3
CH3O
CH3
OH
CH3H3C
HOHOH3C
H3C
H3C
O
O CH3
OHH3C OCH3
N(CH3)2
CH3
HO
O
N
AZITROMICINA
1952 - Streptomyces erythreus
Modificações estruturais: Estabilidade pH ácido > Biodisponibilidade oral
Anel lactona macrocíclica – 14 ou 16 átamos
Inibidores da Síntese Protéica
30SRNAm Direção do deslocamento
MACROLÍDEOS(Liga-se à porção 50S,impede a translocação
péptica)
TETRACICLINA(interfere com a ligação do RNAt ao complexo RNAm-ribossomo)
CLORAFENICOL(interfere com a ligação do RNAt ao complexo RNAm-ribossomo)
AMINOGLICOSÍDEOS(interagem com a porção 30 S
provoca leitura incorreta docódigo do RNAm)
50 S
MECANISMOS DE RESISTÊNCIAS
1. Efluxo do antibiótico por um mecanismo ativo
2. Produção de uma enzima metilase que modifica o sítio ribossomal
3. Hidrólise do macrolídeo por esterases produzidas por Enterobacteriaceae
4. Mutação cromossomal que altera a proteína 50S do ribossoma
Tanto a claritromicina como a azitromicina apresentaresistência cruzada com a eritromicina
Espectro de AçãoEspécies Eritromicina Claritr AzitrCocos gram (+):StreptococcusEstafilococcusPneumococcus
++0,02-2g/ml 3++ +
Cocos gram (-):Neisseria gonorrhoeae 0.12-2 g/ml ++ 3++Bastonetes gram (+):Corynebacterium diphtheriaeClostridium tetaniListeria monocitogenes
0,2-3 g/ml1 g/ml
0,25-4 g/mlBacilos gram (-)Enterobacteaceae /PseudomonasHaemophillus influenzae
-1-32 g/ml
-++
-3++
Outros:Mycoplasma pneumoniaeLegionella pneumophilaChlamydia spM avium-intracelulareToxoplasma gondiiMycobacterum leoprae
0,004-0,02 g/ml0,01-2 g/ml 0,06-2 g/ml
3++3++3++++++++
3++3++3++++++-Eficácia: 3+, geralmente efetivo (>80%); ++ eficácia moderada (50-80%) +, baixa eficácia (25-50%); -, baixa eficácia
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS Tratamento da Pneumonia comunitária por pneumococos, M. pneumoniae, Chlamydia pneumoniae e Legionella (droga de eleição)
Tratamento das infecções por Chlamydia – respiratória, neonatal, genital e ocular (quando a tetraciclina é contra-indicada)
Tratamento das infecções brandas respiratórias como pneumonia, sinusite e faringite, de pele e tecidos moles, em otite média por streptococos, staphylococos e pneumococos (Alternativa às penicilinas em pacientes alérgicos)
Continuação: INDICAÇÕES Infecções genitais não complicadas por Neisseria gonorrheae ou Chlamydia trachomatis
(Azitromicina – 1g dose oral única)
Tratamento da coqueluche (eritromicina é a droga de escolha)
Infecções por Helicobacter pylori (Claritromicina + Omeprazol + amoxicilina)
Tétano (erotromicina –pacientes alérgico a penicilina)
Infecções disseminadas causadas por Micoplama intracelulares em pacientes aidéticos
(claritromicina e azitromicina)
FARMACOCINÉTICA
ERITROMICINA
250-500 mg 6x6h40 mg/Kg/dia
CLARITROMICINA250-500 mg 12X12h
7,5mg/Kg/dia
AZITROMICINA500 mg 1xdia5-10 mg/kg
Eritrex, Eritrofar, Ilosone
Eritromicina, Pantomicina, Plenomicina
Tópica:Ilosone Tópico , Pantomicina
(Claritromicina, Klaricid)
(Azitromicina, Azitrax , Novatrex , Zitromax , etc)
FORMULAÇÕES:
Base: estearato de eritromicinaÉster etilsuccinato de eritromicina
Parâmetros FarmacocinéticosParâmetro Eritromicina Claritromicina AzitromicinaBiodisp. Oral 35% 55% 37%
T1/2 ~2hs ~6hs 40hs
T1/2 tecidual - - 2-4dias
Pico Cp 4h (base)2h (estolato)1-2h (etilsuccinato)
2 h -
Ligação Ptn 84% 7-50*% 42-50*%
Vd (l/Kg) 0,780,44 2,60,5 31
Metabólitos - Ativo (20%)Inativo (60%)Inalterada (20%)
-
Excreção Renal +biliar Hepática e renal Biliar+renal
* Ligação protéica concentração-dependente
EFEITOS ADVERSOS EFEITOS GASTRO-INTESTINAISDispepsia – náuseas/vômitos- diarréia – anorexia – dor abd.
(Novos macrolídeos – melhor tolerado)
Disfunção auditiva: perda de audição, surdez e/ou tinido,
Disfunção hepática: hepatite e icterícia colestática (estolato de eritromicina - > 2 sem)
Reações alérgicas: febre e erupções, edema, urticária
Palpitações e arritmias (eritromicina)
MACROLÍDEOS: Interações medicamentosas
ERITROMICINA e CLARITROMICINA inibem o metabolismo hepático de diversas drogas (aumenta os níveis plasmáticos da teofilina, warfarin, fenitoína, carbamazepina, triazolam, midazolam, glicocorticóides, terfenadina e astemizol, etc)
A ERITROMICINA aumenta a biodisponibilidade oral da digoxina por modificação da flora intestinal a qual inativa parte do cardiotônico oral.
Comparação dos macrolídeosParâmetro Eritromicina Claritromicina AzitromicinaPosologia oral 250-500mg 6x6h 250-500mg 12x12h 500mg 1xdDuração habitual
6-14 dias 6-14 dias 3 dias
Administrada 1h antes ou 2 após as refeições
- -
Efeitos adversos > Efeitos GI Tolerado Tolerado
Custo Baixo Maior Maior
Interação Inibição P450 Inibição P450 -
LINCOSAMIDAS: Química
CLINDAMICINALINCOMICINA
1962 – Lincoln – Streptomyces linconensis
1964 – semi-sintéticaBiodisponibilidade Espectro
N
CH3
C3H7C
O O
OH
OH
S - CH3
HO
CH3
|HO-CH | CHNH
Ácido trans-L-n-propil-higrínico
Metil--tiollincosaminida
N
CH3
C3H7C
O O
OH
OH
S - CH3
HO
CH3
|Cl - CH | CHNH
Ácido trans-L-n-propil-higrínico
Metil--tiollincosaminida
CLINDAMICINA Melhor absorção oral que a lincomicina Melhor Espectro de ação: ~ eritromicina: Gram (+) e AnaeróbiosAdministração oral , ev e tópica Ampla distribuição (ossos e articulações), mas não atravessa a BHE Infecções abdominais por Anaeróbios e Infecções ósseas e articulares por Staphylococcos
LINCOSAMIDASMECANISMO DE AÇÃO
30S
Clindamicina
Liga-se à subunidade 50S e inibe a síntese protéicaSítio próximo do clorafenicol e da eritromicina
LINCOMICINA
CLINDAMICINA
Clindamicina: Espectro de AçãoAtividade Antibacteriana MICCocos gram (+):Estafilococos penicilina-resistenteEstreptococos
< 0,5 g/ml
Bactérias ANAERÓBICAS:B. Fragillis e diversas espécies de Bacterióides sp
<0,1-2 g/ml
Microorganismos atípicos:Pneumocystis carinii (pneumonia)Toxoplasma gondii (encefalites)Plasmodium falciparum (Malária)Plasmodium vivax (malária)
Boa atividadeBoa atividadeAlguma ativ.
Clindamicina: Usos terapêuticos Tratamento das infecções por ANAERÓBIOS, especialmente B. fragilis, por ex. abscessos intra-abdominal e pélvico e peritonite.
Tratamento das infecções ÓSSEAS e ARTICU-LAÇÕES por estafilococos
Tratamento Adjuvante das encefalites e pneumonia em pacientes com AIDS
Conjuntivite bacteriana por estafilococos (tópico)
Clindamicina: Efeitos Adversos DIARRÉIA (2-20%)
Erupções cutâneas (10%)
Colite pseudomembranosa (0,01-10%) causada por Clostridium difficile (sintomas: dor abdominal, diarréia, febre, muco e sangue in the stools)
Raros: eritema exudativa e multiformegranulocitopenia – trombocitopeniaAnafilaxiaPotencializa o bloqueio neuromuscular
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