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2009 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie
Antivirale
Chemotherapie
Anforderungen an antivirale
Substanzen:
• hohe Spezifität
gegen das Virus bzw. infizierte
Zellen;
• geringe Toxizität für uninfizierte Zellen im Wirt;
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2009 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie
Chemotherapeutischer Index
Minimale zytotoxische
Konzentration> 100
Minimale antivirale
Konzentration
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2009 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie
Die ideale antivirale
Substanz :
• wasserlöslich;
• gute Bioverfügbarkeit;
• erreicht eine Konzentration im Blut, die 10-15 mal über dem IC50
Wert liegt;
• wird von infizierten Zellen aufgenommen;
• hat wenig bis keine Nebenwirkungen;
• kann über den Magen-Darm-Trakt aufgenommen werden;
• wirkt bei einer Tablette täglich.
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Limitierung der antiviralen
Chemotherapie
Substanzen hemmen die Replikation von Viren (Produktion von infektiösen Viruspartikeln).
Sie sind nicht wirksam zur Beseitigung chronischer bzw. latenter Infektionen.
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2009 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie
Das Spiel mit dem Feuer
Die Gefahr der Selektion von resistenten Viren
Principles of Virology, 2004. Flint SJ, Enquist
LW, Racaniello
VR,Skalka
AM, 2nd edition. ASM Press. Appendix, Fig. 19.32
Resistente
Viren
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2009 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie
Entwicklung eines antiviralen
Medikaments
Teuer: 100 bis 500 Millionen US$;
Langwierig: 5 -10 Jahre;
Principles of Virology, 2004. Flint SJ, Enquist
LW, Racaniello
VR,Skalka
AM, 2nd edition. ASM Press. Appendix, Fig. 19.18
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2009 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie
Identifizierung von antiviralen
Substanzen
Principles of Virology, 2004. Flint SJ, Enquist
LW, Racaniello
VR,Skalka
AM, 2nd edition. ASM Press. Appendix, Fig. 19.13
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Identifizierung von antiviralen
Substanzen: Klinische Studien
http://www.netsci.org/Science/Speci
al/Images/Bierer/figure2.gif
Phase I: Sicherheit
Phase II: Wirksamkeit
Phase III: Vergleich der Wirksamkeit und Nebenwirkungen mit zugelassenen Medikamenten;
Phase IV: Re-Evaluation von Nebenwirkungen.
Phase I II III IV
Prob
ande
nzah
l
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Nutzung spezifischer viraler
Enzyme zur Bekämpfung des Virus (I)
Virus Enzym Wirkungsweise Substanz- Beispiel
HIV Reverse Trankriptase
Nukleosid-Analoga:Kettenabbruch
bei der DNA Synthese
Azidothymidin
HIV Reverse Trankriptase
Nicht-Nukleosidischer
Hemmstoff
: Blockierung
der katalytischen
Aktivität
des Enzyms;
Nevirapine
Herpes simplex Virus
DNA Polymerase Benötigt
virale Thymidin
kinase
Nukleosid
Analogon Acyclovir
Cytomeg
alovirus (CMV)
DNA PolymeraseBenötigt
UL98 Kinase
Nukleosid
Analogon Gancyclovir
CMV DNA Polymerase Nicht-Nukleosidischer
Hemmstoff; Blockiert
Pyrophosphat-
Bindungsstelle
d. Enzyms
Foscarnet
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Nutzung/Hemmung spezifischer viraler Proteine zur Bekämpfung des Virus (II)
Virus Virales Protein
Wirkungsweise Substanz- Beispiel
HIV Protease Nicht-spaltbares
Substrat-
Analog; Peptidomimetic; Hemmt Virusreifung
Saquinavir
Influenza A, B
Neuraminidase Hemmt Neuraminidase indem
es
an das aktive
Zentrum
bindet; hemmt Virusfreisetzung
Oseltamivir
(Tamiflu)
HCV, HSV, Masern
virus, Mumps virus, Lassa Virus
RNA-abhängige RNA Polymerase
Einbau
in RNA führt
zur Mutation des Genoms: RNA Mutagen
Ribavirin
Influenza A Virus
M2 Hemmt die Funktion der M2 Protonenpumpe; Verhindert das “Uncoating”
des Virus
Amantadin
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Chemotherapeutika gegen HIV
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Der
Replikationszyklus von HIV
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HIV expression (0)
Protease inhibitors (10)
Integration inhibitor (1)
Assembly of virus particles (0)
Inhibitors of reverse transcription (8; 4)
Fusion inhibitor (1)CCR5 antagonist (1)
25 FDA-approved anti-HIV drugs
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2009 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie
De Clercq. E., IJAA 33 (2009) 307-320
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Inhibitoren der reversen
Transkriptase
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Bindung von Inhibitoren
durch die Reverse Transkriptase
De Clercq. E., IJAA 33 (2009) 307-320.
NRTI:
Nukleosidische Reverse-
Transkriptase Inhibitoren;
NtRTI: Nukleotidische RTI
NNRTI:Nicht nukleosidische RTIs
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Wirkungsmechanismus der NRTIs und NtRTIs
Kompetition mit natürlichen dNTP Substrate;
Abbruch der DNA Synthese.
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NRTIs und NtRTIs müssen erst in der Zelle phosphoryliert werden (Prodrug)
Principles of Virology, 2004. Flint SJ, Enquist LW, Racaniello VR,Skalka AM, 2nd edition. ASM Press. Appendix, Fig. 19.21B
Azidothymidin (NRTI)
Tenofovir (NtRTI)
De Clercq E., IJAA 33 (2009), 307-320
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Wirkungsweise: Kompetition mit natürlichen dNTPS
dNTP Nukleosid- Analoga_
dTTP AZT, d4T
dCTP DDC, 3TC
dATP ddIdGTP ABC
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2009 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie
Wirkungsweise: Kompetition mit natürlichen dNTPS
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Zur Erinnerung:DNA Synthese setzt eine freie OH Gruppe am 3’
Ende der DNA Kette
voraus
DNA Kette
Nukleotid
Nukleophiler Angriff
..
PPPP
P P P
Neue Phosphodiesterbrücke
Wirkungsweise: Kettenabbruch bei der DNA Synthese
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2009 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie
OH
OH
OH
OH
Aus”Molekulare Virologie”, Modrow, Falk, Truyen, 2.Auflage, 2003, Spektrum Akademischer Verlag, Kap. 19l, Fig.9.2.A
Einbau von Nukleosid-Analoga blockieren die weitere DNA Synthese (Kettenabbruch): Beispiel AZT
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2009 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie
Kreuz-Resistenzen
Mutierte
AS Positionen
in der Reversen
Transkriptase, die mit Resistenzen
gegen Nukleosid
Analoga
einher
gehen
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Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI)
Pomerantz
et al., 2003. Nat. Med. 9, 867-873.
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NN N
NCH3 OH
Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NNRTI):
Nevirapine
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Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NNRTI):
Nevirapine
Principles of Virology, 2004. Flint SJ, Enquist
LW, Racaniello
VR,Skalka
AM, 2nd edition. ASM Press. Appendix, Fig. 19.25
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2009 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie
Action.
Not nucleoside analogs; bind directly to RT and inhibit it.
Nevirapine.
Binds to a pocket near the RT active site, and inactivates the enzyme. Relatively cheap; may be useful for prevention of maternal-to-infant transmission in developing nations.
Delavirdine, Efavirenz.
Other NNTRIs. Efavirenz
was the first anti-HIV drug with once-daily dosing.
Non-Nucleoside RT inhibitors (NNRTIs)
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2009 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie
Kreuz-Resistenzen
Mutierte
AS Positionen
in der Reversen
Transkriptase, die mit Resistenzen
gegen Nicht-nukleosidischen
RT Inhibitoren
einher
gehen
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2009 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie
Inhibitoren der HIV Protease
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2009 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie
Protease wird benötigt zur Reifung der Viruspartikel
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2009 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie
translation
gag
gag
pol
pol
pol
pol
env
Polyproteins
Autoactivation
Release of activeHIV protease
structural proteins
protease integrase
Reverse transcriptase+ RNase H
HIV protease
Protease spaltet Gag-Vorläuferproteine
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2009 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie
HIV Protease Erkennungssequenzen: Natürliche
Substrate
Ala-Arg-Val-Leu -Ala-Glu-Ala
Ser-Phe- Asn-Phe-Pro-Gln-Ile
AUTOCLEAVAGE:
Thr-Leu- Asn-Phe-Pro-Ile-Ser
CLEAVAGE OF GAG:
CLEAVAGE OF POL:
Arg-Lys-Ile-Leu -Phe-Leu-Asp
Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val
Ala-Thr-Ile-Met -Met-Gln-Arg
Pro-Gly- Asn-Phe-Leu-Gln-Ser
Arg-Gln-Ala-Asn-Phe-Leu-Gly
Arg-Gln-Ala-Asn-Phe-Leu-Gly
P4 P3 P2 P1 P1' P2' P3'
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2009 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie
Hemmung der HIV Protease durch ein Nicht- spaltbares
künstliches
Peptid-Substrat
(Peptidomimetic)
Principles of Virology, 2004. Flint SJ, Enquist
LW, Racaniello
VR,Skalka
AM, 2nd edition. ASM Press. Appendix, Fig. 19.29
Saquinavir
10 zugelassene
Inhibitoren
der HIV-Protease; Davon
sind alle
ausser
einen (tipranavir) Peptidomimetica.
(Gag)
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2009 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie
Struktur
von HIV-1 Protease-Dimer
mit gebundenem Inhibitor (Saquinavir)
http://pharm1.pharmazie.uni-greifswald.de/bednarski_web/web/data/personen/Lectures/Virustatika/Protease_saquinavir.jpg
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2009 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie
Amprenavir
Lopinavir
Atazanavir
Ritonavir
Indinavir
Saquinavir
Nelfinavir
90 84 82
Mutierte
AS Positionen
in resistenten
Proteasen
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2009 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie
Entry
Inhibitoren
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2009 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie
Maraviroc
Maraviroc: nur gegen CCR5-Co-Rezeptor!
Enfuvirtide
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2009 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie
Enfuvirtide
(T20)
36 AA Polypeptid; muss 2 x täglich parenteral
(Spritzen) verabreicht werden.
De Clercq
E., IJAA 33 (2009), 307-320
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2009 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie
gp120
gp41
TM resolves into a hairpin structure that pulls the cell into close proximity for fusion and viral entry
Gp120 binding to CD4 causes change in TM conformation, enabling fusion peptide to contact and insert into cell membrane
Unexposed fusion peptide
Kilby
et al., 98. Nat. Med. 4, 1302-1307.
T-20 peptide: HIV entry (fusion) inhibitor
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Integrase Inhibitor: Raltegravir
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Integrase Aktivitäten
Virale DNA
Zelluläre DNA
Raltegravir
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Integrase Inhibitor: Raltegravir
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Mono”therapie”
Nur bei schwangeren
Frauen.
Behandlung
mit Zidovudine
um das Risiko
der Infektion des Kindes
zu vermindern.Beginn: 14.-34 SchwangerschaftwocheBehandlung
mit mindestens
10 x höhere Dosis
(Infusion) während der
Geburt. Behandlung
des Kindes
bis 6 Wochen
nach Geburt.
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Highly active antiretroviral therapy (HAART)
Kombination
von mehreren
(i.d. Regel
3) antiviralen Medikamente;
Können aus verschiedenen Inhibitorklassen
sein
(z.B. 2 NRTI und 1 Protease Inhibitor).
Oft besteht die intitiale
Therapie
aus mehrere
Medikamenten
der selben
Inhibitorgruppe, um sich die weiteren
Inhibitorgruppen
für
spätere
Anwendungen
“aufzusparen”. Therapie-Erfolg: Mindestens
1.0 log10
Abnahme
der Viruslast
im Plasma 2-8 Wochen
nach Therapiebeginn.
Virus nicht nachweisbar
(<50 Kopien/ml) 4-6 Monate
nach Therapiebeginn.
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Indikation
für
die Initiation von HAART
Klin. Kategorie
CD4+ Zellzahl
Plasma HIV
EmpfehlungZellen / mm3
Kopien/ml
Symptomat. Beliebig
beliebig
behandeln
Asymptom.
< 200
beliebig
behandeln:
Asymptomat. 200 -
350
beliebig
abwägen;
Asymptomat. > 350
> 55 000
hängt
vom
Kliniker
ab.
Asymptomat. > 350
< 55 000
später
behandeln.
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Drug toxicity and inconvenience. Expense.Viral Drug Resistance.Residual Virus Replication. HIV continues to replicate because drugs do not penetrate all tissues/compartments.Long-Lived Reservoirs of Virus Infection. HIV-infected activated T cells live ~1 day and make 99% of the virus in the body. Other virus-infected cells, however, can survive for long periods during HAART: (1) macrophages (half-life = ~14 days); (2) memory T cells (half-life = ~6 months)
Problems with HAART
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Die häufigsten
Nebenwirkungen
von anti-HIV Medikamenten
NRTI periphere
Neuropathien
NNRTI Hautausschlag, Übelkeit, erhöhte Leberwerte
Proteaseinhibitoren: Durchfall, Übelkeit, Nierensteine,Fettstoff-
wechselstörungen
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Chemotherapeutika
gegen Herpesviren
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Chemotherapeutika
gegen Herpesviren: AcyclovirWirksamkeit:
HSV-1, -2 > VZV > CMV
Wirkungsmechanismen: -
Bevorzugt
von viraler
Thymidinkinase
(TK) zum
Monophosphat
phosphorlyiert; -als Triphosphat
Kompetitor
für
dGTP:
Kettenabbruch
bei Synthese der viralen DNA
Resistenzgene: TK; virale DNA polymerase (seltener)
Anwendung: Genital-Herpes, Herpes labialis, Herpes keratitis, Herpes encepahilits
Nebenwirkungen: gering
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Acyclovir wird zuerst
von der viralen Thymidin- Kinase
phosphoryliert
(Monophosphat) und dann
von zellulären
Kinasen
(Di-
bzw. Triphosphat)
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Chemotherapeutika
gegen Herpesviren: GancyclovirWirksamkeit:
CMV, Herpesviren
Wirkungsmechanismen: -
Bevorzugt
von viraler
Thymidinkinase
(CMV-
UL98; HSV-TK) zum
Monophosphat
phosphorlyiert; -
als Triphosphat
Kompetitor
für
dGTP;
kein obligater
Kettenabbruch.
Resistenzgene: UL98,
TK; virale DNA polymerase (seltener)
Anwendung: CMV Infektion bei Immungeschwächten
Personen; Herpes Zoster
Nebenwirkungen: Verminderte
Leukozytenzahl;Potentielles
Teratogen, Karzinogen, Mutagen
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Chemotherapeutika
gegen Influenzaviren
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Vermehrungszyklus
Influenza
Amantadine
Relenza, Oseltamivir
(=Tamiflu)
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Chemotherapeutika
gegen Influenza: AmantadineWirksamkeit:
Influenza A Virus (nicht Influenza B!)
Wirkungsmechanismen: Blockiert
den durch M2 gebildeten
H+
Kanal
und verhindert
dadurch
die Freigabe
der viralen RNA aus
dem Partikel in Endosomen
Resistenzgene: M2
Anwendung: Influenza A Infektion, Parkinson’s Krankheit
Nebenwirkungen: Zentral-nervöse
Storungen: Halluzinationen; Disorientierung; Schlaflosigkeit
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Chemotherapeutika
gegen Influenza:
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Chemotherapeutika
gegen Influenza: Tamiflu®
Wirksamkeit: gegen Influenza A und Influenza B Virus;
Wirkungsmechanismus: Inhibiert
die virale Neuraminidase
Resistenz: Mutationen
im Neuraminidase-Gen; Resistenzen
aufgetreten
in zwei H5N1 infizierten
Personen in Vietnam;
Anwendung: Innerhalb
von 48 Stunden
nach Auftreten
der ersten
Symptome; orale
Einnahme
(Relenza®
muss inhaliert
werden).
Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen
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Breitspektrum
Chemotherapeutikum
Ribavirin Wirksam
gegen DNA und RNA Viren.
Wirkungsmechanismen: nicht geklärt;-
Stärkung
der Wirtsimmunität;
-
Virus-Mutagen (Einbau
in RNA)
Resistenzgene: nicht bekannt;
Anwendung: Infektionen
mit RSV (Säuglinge)und HCV. Bei HCV nicht wirksam
als Monotherapie:
Kombination
mit Interferon alpha
Nebenwirkungen:Reduktion
von Blutzellzahlen
(Thromobzyten,
Leukozyten, Erythrozyten); Hautausschlag, Depressionen, Schlaflosigkeit, Nervosität
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