antivirales de la exposicio[1]

7/31/2019 Antivirales de La Exposicio[1]

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Farmacologa de

AntiviralesDr. Esteban ZavaletaHCB

ACCP & ASHP


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Virus

Los virus son parsitos intracelulares

obligados que consisten en DNA o RNAcon cubierta proteica llamada a capside

GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS -11th Ed. (2006)


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Clasificacin

Virus DNA

Poxvirus (viruela)

Herpesvirus (varicella,

herpes zoster, oral ygenital)

Adenovirus (conjuntivitis,dolor de garganta)

Hepadnavirus (hepatitis B)

Papillomavirus (verrugas)

Virus RNA Rubella virus (German measles) Rhabdovirus (rabia) Picornavirus (poliomielitis,

meningitis, resfros, hepatitis A) Arenavirus (meningitis, fiebre de

Lassa) Flavivirus (West Nile

meningoencefalitis, fiebre amarilla,hepatitis C)

Ortomixovirus (influenza) Paramixovirus (sarampion,

paperas) Coronavirus (resfros, SARS) Retrovirus (HIV)


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Replicacin


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Replicacin


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Transmisin

Va area: ej. virus dela influenza

Va alimentos o agua:

ej. Rotavirus

Va sexual: ej. HIV

Va vectores: ej. Virus

de la fiebre amarilla


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Posibles consecuencias para las clulas

infectadas

Virology: Principles and Applications John B. Carter and Venetia A. Saunders

2007 John Wiley & Sons, Ltd


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Antivirales

En el 2009, se cumplen 50 aos de que la sntesis de 5-iodo-2-deoxiuridina (IDU), el primer antiviral con licenciapara uso clnico fue reportada por Prusoff (1959).

50 aos despus de este reporte, existen

aproximadamente 50 antivirales disponibles en elmercado, de los cuales 25 son para tratar HIV y los otros25 para el tratamiento de HSV, CMV, HBV, HCV, oinfluenza.

En 1955, Frank Horsfall Jr. escribi la mayor dificultad no

ha sido encontrar sustancias que inhiban la reproduccinde virus sino descubrir sustancias que restrinjan lamultiplicacin de virus en el ser humano sin causar almismo tiempo dao al paciente


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Antivirales

En 1972, Schabel y Montgomery presentaron 22estudios clnicos favorables en la efectividad de IDUel tratamiento de queratitis herptica.

En 1960 ara-A (Arabinosiladenina), derivado

arabinosil nuclesido, se sintetiz por Lee et al; elcual se consider como un potente agente anticncer (Cohen, 1960; Schabel, 1968).Posteriormente se mostr que era suficientemente notxico para ser administrado sistmicamente.

Richard Whitley y sus colegas mostraron en 1976que ara-A (vidarabina) en la terapia de VZV enpacientes inmunosuprimidos.


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Antivirales

La selectividad de la accin anti viral del aciclovir,fue anunciada en la edicin de diciembre de 1977de Proceedings of the US National Academy of

Sciences(Elion et al.,1977), y su potencial antiviralfue documentado meses despus en marzo de1978 en Nature.

BVDU (descrito en 1979 en Proc. Natl. Acad. Sci.USA) De Clerq et al., 1979) y aciclovir fueron losprimeros antivirales verdaderamente selectivos.


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Antivirales

Infecciones por HSV

Aciclovir

Valaciclovir

Famciclovir

Penciclovir (uso topico)

Idoxuridina (uso topico)

Trifluridina (uso topico) Vidarabina (ya no es

utilizado)

Infecciones por VZV Aciclovir Valaciclovir Famciclovir

Brivudina

Infecciones por CMV Ganciclovir Valganciclovir Foscanet Cidofovir Fomivirsen


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Antivirales

Infecciones crnicas porHBV

Lamivudina

Adefovir dipivoxil

Entecabir

Telvibudina

Clevudina

Tenofovir disoproxilfumarato (TDF)

Infecciones crnicas porHCV

Ribavirina + Interfern a-pegilado

Infecciones por el virus dela Influenza

Amantadina

Rimantadina

Zanamivir

Oseltamivir


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Farmacologa deagentes para

infecciones porHSV y VZV


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Aciclovir y Valaciclovir

E. De Clercq / Journal of Clinical Virology 30 (2004) 115133


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Aciclovir

200:1 TK HSV>TKmamferos

ACV-TP 41-100 veces ms

en clulas infectadas Micofenolato de Mofetilo

accin anti HSV al dGTP

Mecanismos de resistencia

Biodisponibilidad oral: 1030%


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Aciclovir

t1/2eliminacin plasmtica2.5 horas, rango 1.5 6 hen pacientes con FRnormal

Eliminacin es por FG y STprincipalmente

Se distribuye ampliamenteen los fluidos corporales,incluyendo fluido vesicular,humor acuoso y fluidocerebroespinal.


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USOS

APROBADOS

Tratamiento de HSV

Herpes Labial Herpes Zoster

Encefalitis HSV

HSV Neonatal

HSV Mucocutnea eninmunocomprometidos

Varicella-Zoster

EN INVESTIGACIN

Prevencin de reactivacinde HSV:

En HIV Positivos

Durante perodos deneutropenia en pacientes

con leucemia aguda. En Trasplante de clulas

progenitorashematopoyticas.


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Valaciclovir

Se transforma rpida ycompletamente enaciclovir luego de la

administracin oral. Metabolismo de primer

paso-hidrlisis

Biodisponibilidadrelativa de ACV hasta70%


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Usos Valaciclovir

Aprobados

Tratamiento de Herpes Zoster en pacientes inmunocomprometidos

Tratamiento de Herpes Genital de primer episodio.

Tratamiento para supresin de Herpes Genital recurrente yreduccin de la transmisin heterosexual de Herpes Genitalen pacientes inmuno comprometidos.

Supresin de Herpes Genital en infectados con HIV. Tratamiento de Herpes Labial.


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Aciclovir y Valaciclovir

Efectos adversos

Aciclovir, generalmente bientolerado.

Poca frecuencia: nauseas,

diarrea, rash o dolor de cabeza.

Dosis de Valaciclovir, asociado conconfusin, alucinaciones,nefrotoxicidad.

Aciclovir IV: IR y efectos en SNC; IR

reversible en 5% pacientes.Neurotoxicidad en 1 a 4% pacientes.La Hemodialisis podra ser til encasos severos.

Interacciones

Zidovudina + Aciclovir:somnolencia severa y

letargo Ciclosporina + Aciclovir:

riesgo de nefrotoxicidad

Aciclovir aclaramiento

renal de drogas que seeliminan por secrecinrenal activa comoMetrotexate


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Penciclovir y Famciclovir


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Penciclovir y Famciclovir

Mecanismo de accin yresistencia similar a ACV

Similar en espectro de

accin y potencia que elaciclovir en HSV y VZV

Biodisponibilidad 65 a 77%tras la administracin oralde Famciclovir

Se metaboliza por mediode deacetilacin de lacadena lateral y oxidacindel anillo de purina

(intestino)

Alimentos retardan absorcin

t1/2 de eliminacin plasmticaaprox. 2 h

90% de la droga es secretadasin cambios en orina

Hemodilisis remueveeficientemente el penciclovir

EA: dolor de cabeza, diarrea

y nauseas. Urticaria, rash,alucinaciones (adultosmayores)


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USOS

Aprobados para Penciclovir

Tratamiento tpico para elHerpes Simple Labial(ampollas febriles)

Aprobados paraFamciclovir

Manejo de Herpes ZosterAgudo

Tx y supresin deepisodios recurrentes deHerpes Genital de inmuno

comprometidos. Tx de Herpes Simple

Genital y Muco cutneo enpacientes con HIV


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Idoxuridina (IDU)

Mecanismo: inhibe lasntesis de DNA, seincorpora al DNA tras

ser fosforilado Uso aprobado en

queratitis por HSV.

RA: dolor, inflamaciny prurito en ojos oprpados


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USOS

Aprobados

Manifestaciones cutneas del herpes simpley del herpes zoster.


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Trifluridine (TFT)

Inhibe irreversiblemente laTimidilato sintasa; y TFT-TP es un inhibidorcompetitivo de Timidine-

TP, TFT se incorpora alDNA viral y celular.

Tx de queratoconjuntivitisprimaria y queratitis

epitileal recurrente


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USOS

Aprobados

Tratamiento de queratoconjuntivitis yqueratitis recurrente epitelial causada porHSV de tipo I y II


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Brivudina

B i di


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Brivudina

Ms noble que IDU y TFTen inhibir la replicacin deHSV-1

Su actividad se restringe aHSV-1 y VZV (De Clerq etal, 1980); pero inactivocontra HSV-2

Dosis y frecuencia

recomendadas: 125 mg VOda por 7 dias

B i di


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Brivudina

Parmetros farmacocinticos:

Concentracin mx plasmtica:1.7 mg/ml

Tiempo para concentracinplasmtica mx: 1 h

Volumen de distribucin: 75 L

t1/2 de eliminacin plasmticaaprox. 16 horas.

Efectos adversos

Nause y otros efectos GI; dolor

de cabeza

Interacciones

5-FU ( niveles de 5-FU)

Capecitabina

B i di A i l i


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Brivudina vs Aciclovir

B i di


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Brivudina


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Infecciones porCMV

G i l i V l i l i


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Ganciclovir y Valganciclovir

Valganciclovirprodroga de

ganciclovir Biodisponibilidad

oral GCV: 6 a 9%con alimentos

Luego de laadministracin oralde VGCV: 61% GCV

G i l i V l i l i


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Ganciclovir y Valganciclovir

Mecanismo de accin: GCVinhibe la sntesis de DNA

GCV-MP HSV-TK ofosfostransferasa codificada

por UL 97 en la infeccin porCMV

GCV-DP y GCV-TP seforman por enzimas celulares

GCV-TP se incorpora al DNA

Al menos 10 veces es laConc. de GCV-TP en clulasinfectadas que en las noinfectadas

t1/2 de eliminacin intracelular>24 horas

90% de GCV se elimina intactopor secrecin renal por medio de

FG y ST Efectos adversos:

Mielosupresin principalmente Neutropenia: 15 a 40% pacientes

Trombocitopenia: 5 a 20%

Tx Neutropenia con G-CSF(Filgrastim)

VGCV oral Se asocia con dolor de cabeza y

molestias GI + neutropenia

USOS DEL GANCICLOVIR


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USOS DEL GANCICLOVIR

Aprobados

Parenteral: Tx de retinitis CMV eninmuno comprometidos incluidospacientes con SIDA.

Profilaxis de infeccin por CMVen pacientes trasplantados.

Oral: Alternativo a formulacin IVpara mantenimiento de tx deretinitis de CMV en pacientes

inmunocomprometidos incluidospacientes con SIDA.

Implante: Tx de retinitis por CMV

En Investigacin

En combinacin con Foscarneten pacientes con recadasdespus de monoterapia con

cualquiera de las dos drogas.

USOS DEL VALGANCICLOVIR


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USOS DEL VALGANCICLOVIR

Aprobados

Tratamiento del CMV Retinitis en pacientes con SIDA

Prevencin de enfermedad por CMV en

pacientes de alto riesgo (trasplante de rin,corazn, rin/pncreas)

Cid f i


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Cidofovir

Baja biodisponibilidad oral

t1/2 de eliminacin aprox. 2.6 h

Vd: 0.54 L/Kg; niveles bajos enCSF

Se elimina va renal por mediode FG y ST

Efectos adversos:

Nefrotoxicidadprincipalmente (probenecid

oral y rehidratacin reducenel riesgo)

Cid f i


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Cidofovir

Disfuncin tubular proximal:proteinuria, azotemia, glicosuria,acidosis metablica, pococomn Sndrome de Fanconi

Transportador anionico sensiblea Probenecid media la capturade Cidofovir en clulasepiteliales del tbulo proximal.

Dosis altas de probenecidbloquean el transporte tubular decidofovir reduciendo elaclaramiento renal ynefrotoxicidad asociada.

M i d i d Cid f i


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Mecanismo de accin de Cidofovir

USOS


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USOS

Aprobados

Tratamiento de Retinitis por CMV enpacientes con SIDA

NOTA: Debe ser administrado junto conProbenecid


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Foscarnet

MECANISMO DE ACCIN

Anlogo de Pirofosfato que acta comoinhibidor no competitivo de muchasADN y ARN polimerasas virales, as

como con la transcriptasa reversa enHIV.

No requiere activacin por parte de la

Timidina Kinasa.

En la mayora de los pacientes causafalla renal durante el tx.

FOSCARNET


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FOSCARNET

t1/2: 3hExcrecin: UrinariaRA:

>10%:

- SNC: Fiebre (65%), Dolor de cabeza(26%)- GI: Nuseas (47%), Diarrea (30%),

Vmito- Anemia (33%)- Renal: Funcin renal anormal/

disminucin de aclaramiento de

creatinina (27%)

INTERACCIONES

Aumenta el efecto/Toxicidad:

Ciprofloxacina (o otras FQs ). Juntocon ciclosporina efecto sinrgico.

Evitar drogas nefrotxicas(Anfotericina B, Aminoglucsidos),para disminuir riesgo renal conFoscarnet.

Con Inhibidores de Proteasa se havisto asociado con aumento deriesgo de falla renal

USOS


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USOS

Aprobados

Tx de infecciones porHerpes Virus cuando hay

resistencia al Aciclovir(HSV, VZV) o resistencia alGanciclovir (CMV).

Tx de retinitis por CMV enpersonas con SIDA

En investigacin

Otras infecciones por CMVen personas con

intolerancia al Ganciclovir.

Puede darse junto conGanciclovir en pacientes

con recadas despus demonoterapia concualquiera de las dosdrogas.

FOMIVIRSEN


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FOMIVIRSEN

Utilizado en el Tx de Retinitis por CMV enpacientes inmunocomprometidos incluidoslos que tienen SIDA.

Es un oligonucletido con uniones defosforotionaro (resistentes a ladegradacin por parte de nucleasas) ycontienen la secuencia:

5'-GCG TTT GCT CTT CTT CTT GCG-3'

Mecanismo
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/ca/Fomivirsen_composite.png


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Mecanismo

Oligonucletido quebloquea la translacindel ARNm viral ya quese une a un segmentocodificador en unaregin especfica delgen del CMV.

Es la primer drogaantisense aprobada porFDA (1998), previeneque se produzcan laprotena IE2, la cual es

esencial en laproduccin de lainfeccin por CMV.

FOMIVIRSEN


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FOMIVIRSEN

RA:

Uveitis en 25% de los

pacientes.

5-20% pacientes: Visinborrosa, cataratas,

cambios de color en lavisin, aumento de presinintraocular, fotofobia,problemas de retina.

INTERACCIONES

No se recomienda el uso

en pacientes que hanutilizado recientemente IV,Intravitreal Cidofovir debidoa que aumenta el riesgo deinflamacin ocular.


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infecciones porInfluenza

ADAMANTANOS


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ADAMANTANOS

Activas con virus de influenza A.

Mecanismo de accin: unin a M2 ybloqueo de los canales inicos. Impide

el desnudamiento (no permite la

disminucin del pH en el interior de la

partcula viral contenida en endosoma(funcin controlada por M2), que es

esencial para inducir cambios

conformacionales en la HA para

permitir la fusin de membranas

(envoltura viral-membrana del

endosoma) y liberacin deribonucleoprotena al citoplasma.


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Hayden F. N Engl J Med 2006;354:785-788

Mechanism of Action of and Development of Resistance to M2 Inhibitors

AMANTADINA


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AMANTADINA

Buena absorcin

Biodisponibilidad: 86-90%

Unin a protenas: Func Renal normal ~ 67%; Hemodilisis~ 59%

Vida media de eliminacin: Func Renal normal 16 6h,Enfermedad renal de ltimo estado

Metabolismo: No apreciable.

Excrecin: Orina (80-90% sin cambios) por filtracin

glomerular y secrecin tubular.

INTERACCIONES: Aumentan el efecto: a nivel de SNC losanticolinrgicos. HTC, Trimetroprim.

USOS


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USOS

Aprobados:

Profilaxis y Tratamiento de infeccin por influenza

tipo A.

Tx de Parkinson

Altera dopamina, propiedades como anticolinrgico, peroms importante es el bloqueo de receptores NMDA.

Tx para sntomas extrapiramidales inducidos pordrogas.

RIMANTADINA


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RIMANTADINA

Vida media de eliminacin: 25,4h

Metabolismo: Heptico

Excrecin: Orina (


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USOS

Aprobados:

Profilaxis (adultos y nios mayores de unao) y tratamiento por infeccin viral Influenza tipo A.

Inhibidores de Neuraminidasa


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Inhibidores de Neuraminidasa

Todos los virus de la gripe presentan en su superficie dosglicoprotenas: unahemaglutininay una neuraminidasa,que son los antgenos que definen un tipo particular de virusde la gripe.

Sin la accin de la neuraminidasa, la infeccin viralquedara limitada a una sola replicacin del virus,insuficiente para causar la enfermedad de la gripe.

Mecanismo: Inhibe el Virus de Influenza A y B alterando laagregacin y liberacin de la partcula viral.


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Moscona A. N Engl J Med 2005;353:1363-1373

Mechanism of Action of Neuraminidase Inhibitors

ZANAMIVIR


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ZANAMIVIR

Absorcin: Inhalacin:4-17% Unin a Protenas: Plama:


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USOS

Aprobados

Tx de enfermedad aguda no complicadadebido a virus de la influenza A y B.

Profilaxis contra virus influenza A y B

OSETALMIVIR


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OSETALMIVIR

Buena absorcin

Biodisponibilidad: 75% como osetalmivir carboxilato.

Unin a protenas: Osetalmivir carboxilato (3%), Osetalmivir(42%)

Vida media de eliminacin: Osetalmivir (1-3h), Osetalmivircarboxilato (6-10h)

Metabolismo: Heptico (90%)

Excrecin: Orina (+90%) a Osetalmivir carboxilato, heces

Interacciones: Disminuye el efecto de la vacuna del virus deinfluenza

USOS


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USOS

Aprobados

Tratamiento de enfermedad aguda no complicada debido ainfluenza A y B en nios mayores de un ao y en adultos

que han manifestado sntomas por ms de dos das. Profilaxis contra virus influenza A y B en nios mayores de

un ao y adultos.

Se ha convertido en el tratamiento de eleccin en:

Gripe aviar

Gripe por influenza A H1N1


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Direrectrices nacionales para prescripcin y

despacho de oseltamivir

El tratamiento se administrar solamente a:

Los casos sospechosos, probables o confirmar que, por su condicinclnica de severidad, califican como IRAG. El tratamiento se debe iniciaren el momento y en el lugar de captacin del paciente

Los casos sospechoso, probables o confirmados que pertenecen a un

grupo de alto riesgo de sufrir complicaciones por influenza. Mujeres embarazadas con o sin factores de riesgo asociados Personas de cualquier edad que presentan algunas de las siguientes

enfermedades crnicas Enfermedades pulmonares, incluida el asma Insuficiencia cardiaca congestiva clase 2 o cardiopatas congnitas

Enfermedades renales, hepticas o hematolgicas con imunosupresin Pacientes con HIV o inmunosuprimidos Obesidad mrbida Enfermedades metablicas en nios DM descompensada en cualquier edad.


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Dosis de Oseltamivir Neumonas severas (incluye embarazadas obesas)

Dosis inicial de carga: 300 mg STAT

Dosis de mantenimiento: 150 mg bid por 10 das

Neumonas en paciente obeso (IMC>30) (incluye embarazadas obesas)

Dosis inicial de carga: 300 mg STAT Dosis de mantenimiento: 150 mg bid por 10 das

Neumonas leves y moderadas


Neumonas en embarazadas no obesas


Pacientes sospechosos con factores de riesgo

75 mg bid por 5 das


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Profilaxis

La profilaxis con antivirales se dar solo en casosmuy calificados y previa valoracin mdica y

epidemiolgica:

Contactos cercanos de casos confirmados quepertenecen a un grupo de alto riego

Trabajadores de salud que no utilizaron elequipo adecuado y estuvieron en contacto conun caso confirmado o probable.


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infecciones porHBV y HCB


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Interfern a-PEG y Rivabirina

Interfern descubierto en 1957 por Isaacs yLindenmann

Rivabirina descrita inicialmente por Sidwell etal. en 1976

Actualmente la terapia estndar contra HCVse basa en la combinacin de Interfern a-

PEG y Rivabirina (Manns et al. 2007)


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Interferones

Potentes citoquinas

Antiviral

Inmunomodulacin

antiproliferacin PEG

Enlentece la absorcin

Disminuye el

aclaramiento

Concentracionessricas mayores y masprologadas

EA:

Pseudoinfluenza

Dosis limitante:

mielosupresin conagranulocitosis ytrombocitopenia;neurotoxicidad


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Tratamiento contra HBV

Lamivudina

Adefovir dipivoxil

Entecabir Telvibudina

Clevudina

Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)


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antivirales de la exposicio[1]

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