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Médecine personnalisée: Applications, limites et défis pour la prévention et la prise en charge des maladies
Daniel Gaudet, MD PhD Département de médecine Université de Montréal
Plan de la présentation Introduction Concepts et définitions Médecine personnalisée et approche systémique de la santé Le défi de la médecine personnalisée appliquée à l’échelle des
collectivités et des écosystèmes humains de proximité (approche « community-wise »): l’exemple d’un projet pilote du MSSS;
Médecine personnalisée 201: le modèle appliqué aux
dyslipidémies sévères (et à d’autres plus communes) et au risque qui leur est associé;
Conclusion
1) Insert your personalized
« genome CHIP CARD » 2) Enter your NIP 3) For your genetic risk of
cancer • Press 1
For cardiovascular disease • Press 2
For type 2 diabetes or other diseases
• Press 3
Santa claus
Wikipedia: « La médecine personnalisée implique l’utilisation de nouvelles
méthodes d’analyse moléculaire visant à assurer une meilleures prise en charge de la maladie dont souffre un patient. Elle vise l’atteinte de résultats médicaux optimaux en aidant les médecins et les patients à choisir les diverses options thérapeutiques celles qui sont susceptibles de donner les meilleures résultats selon le profil génétique du patient 1».
Loi 210 (USA): :« tout modèle de pratique médicale qui prône l’utilisation
d’interventions préventives, diagnostiques et thérapeutiques en utilisant la génomique et l’historique familial afin d’améliorer la santé ». H.R. 5444
www.personalizedmedicine.com/ http://www.cepmed.com/fr
Qu’est-ce que la médecine personnalisée?
Qu’est-ce que la médecine personnalisée? En 2008, le PCAST aux États-Unis a définit les priorités de la
médecine personnalisée comme ceci : « La médecine personnalisée consiste à adapter un traitement
en fonction des caractéristiques individuelles d’un patient. Cette personnalisation ne signifie pas que des médicaments
sont créés pour un seul individu. Elle se traduit plutôt par la capacité de classer les individus en
sous-populations caractérisées par la prédisposition à certaines maladies ou par la réponse à un traitement
particulier. Les mesures préventives ou thérapeutiques sont donc prescrites aux patients qui en bénéficieront tout en
évitant d’imposer des effets secondaires aux individus qui n’en tireront pas parti. Les coûts associés à ces effets
secondaires sont également évités. »
Qu’est-ce que la médecine personnalisée? Leroy Hood, de l’Institute for Systems Biology: Médecine P4™ La médecine P4 est personnalisée car elle tient compte du profil
génétique ou protéique d’un individu; La médecine P4 est préventive, prenant en considération les
problèmes de santé et se concentrant sur le mieux-être et non la maladie;
La médecine P4 est prédictive, indiquant les traitements appropriés et tentant d’éviter les réactions aux médicaments;
La médecine P4 est participative, amenant les patients à être plus responsables en ce qui concerne leur santé et leurs soins.
« It takes an estimated average of 17 years for 14% of new scientific discoveries to reach day to day clinical practice »
JM Westfall et al JAMA 2007;2007;297:403.
Clinical Research to Clinical Practice: Lost in Translation?
Clinical Research to Clinical Practice: Lost in Translation? « Less than 33% of patients with coronary
artery disease are prescribed aspirin... »
« ...Let's be realistic: If If we didn't do it with aspirin, how can we expect to do it with DNA? »
C. Lenfant NEJM 2003;349:868
Society
Research
Population Sciences
Genome-based Science and Technology
Humanities and Social Sciences
Knowledge Integration
Within And
Across Disciplines
Education and Training
Communication and Stakeholder Engagement
Informing Public Policy
Developing and Evaluating Health Services
Strategy
Action
Evaluation
Analysis
Improvement in
Population Health
Genome-wide association study
QTL analysis in model organism synteny mapping
Genome-wide network analysis
Disease-associated candidate genes
previously reported
Candidate genes related to
drug response
Construction of original SNP database
Reverse Genetics Forward Genetics
Selection of target genes for metabolic diseases
Le transfert clinique des connaissances issues du génome humain soulève des questions complexes aux dimensions multiples
Professionnels de la santé
Décideurs
Assurance Chercheurs Patients et associations
Public Industrie
MÉDECINE PERSONNALISÉE ADAPTÉE AUX BESOINS
ET GABARIT DES COLLECTIVITÉS (l’exemple d’un projet-pilote du MSSS)
What is a community?
The word community comes from the Latin communis, meaning “common, public, shared by all or many”;
In the broadest sense, the term community may describe any association of interacting living species sharing a common environment (ecosystem) or living in a specific area;
There are different kinds of human communities: communities of geographic location (a small village, a city, a region), communities as organisations or communities of shared culture
ECOGENE-21 specifically refers to human communities, a cohesive social entity of individuals or families sharing a same environment within the context of the larger society.
Genetic Drift: The Community-wise Approach
“Alleles” in original population
“Alleles” remaining after bottleneck
Community-wise Genotyping tools
Projet pilote du MSSS
Dépistage simultané du statut de porteur de 4 maladies récessives
offert à l’Échelle
populationelle aux adultes qui le désirent au SLSJ
Pertinence limitée aux
personnes originant de la population fondatrice
Test “personnalisé” à
l’échelle de la collectivité
Association vs. Classification: Relation Between Genetic Associations and Clinical Validity of Genetic Testing
Pepe et al. Am J Epidemiol 2004;159:882
Projet pilote du MSSS: Conception et mise au point du test
4 maladies (5 mutations) choisies pour pilote:
Acidose lactique (1119C/T ) Tyrosinémie de type 1 (IVS12+5G/A ) Polyneuropathie (2436delG) Ataxie spastique de Charlevoix-Saguenay (6594delT et 5254C/T )
Détection simultanée et à faible coût de la présence de plusieurs
séquences d’acides nucléiques en une seule lecture Technologie fondée sur le principe de cytométrie en flux qui allie l’utilisation
de microsphères et une double lecture après excitation par deux lasers
Plaque de 96 puits où sont inclus les échantillons et le matériel nécessaires à l’analyse en parallèle de 5 mutations parmi 40 échantillons d’ADN en duplicata (40 personnes différentes testées en duplicata)
96 Multi-array Matrix matches standard microtiter plates (96 - 1536 SNPs/well) Up to ~140,000 assays per matrix
MÉDECINE PERSONNALISÉE 201: LE MODÈLE DES DYSLIPOPROTÉINÉMIES (dépistage ciblé, thérapie génique, thérapie anti-sens, biomarqueurs spécifiques, repas
adaptés, plans personnalisés)
TG : 1.4 mmol/L LDL-C : 3.3 mmol/L
smoker
TG : 4.0 mmol/L LDL-C : 5.0 mmol/L
TG : 30.0 mmol/L TG : 30.0 mmol/L
Pancreatitis CAD
Pancreatitis type 2 DM, CVD
Early CAD
FH-W66G
LPL-P207L LPL-P207L
FH-W66G LPL-D9N
LPL-D9N Apo E 4/2 PPAR a L162V
LPL-P207L LPL-D9N
E2
LPL-P207L
LPL-D9N
(FH and familial hyperchylomicronemia)
(Type V and III)
FH-W66G LPL P207L PPAR a E2/E4
Phenotype: FH and type III
SMASH: The Lipoprotein model
Endogenous Environment •Oxidative damage •Glycation •Replication •Programmed rearangements
Exogenous Environment •Chemicals •Diet •Smoking •Physical activity •Culture •Etc.
TG : 1.4 mmol/L LDL-C : 3.3 mmol/L
smoker
TG : 4.0 mmol/L LDL-C : 5.0 mmol/L
TG : 30.0 mmol/L TG : 30.0 mmol/L
Pancreatitis CAD
Pancreatitis type 2 DM, CVD
Early CAD
FH-W66G
LPL-P207L LPL-P207L
FH-W66G LPL-D9N
LPL-D9N Apo E 4/2 PPAR a L162V
LPL-P207L LPL-D9N
E2
LPL-P207L
LPL-D9N
(FH and familial hyperchylomicronemia)
(Type V and III)
FH-W66G LPL P207L PPAR a E2/E4
Phenotype: FH and type III
Systems and Molecular Approach of Severe Hyperlipidemia (SMASH)
• New knowledge (NGS, lipidomics…)
• Genetic diagnosis tools • screening
• Risk assessment • pharmacogenetics tools
• Gene therapy
• transcript profiling, • expression studies
• biomarkers • SiRNA, Anti-sense therapy
•Protein/pathways/networks quantification and function;
•MALDI tissue-analyses • biomarkers
• New Rx and targets (including monoclonal Ab
and other biodrugs)
SMASH APPLICATIONS
•Fine phenotyping (clinical and endophenotypes)
• Clinical markers •.nutritional support •Clinical IT helpers
•Personalized medicine •Clinical research/trials
• Family-sensitive approaches • Community healthcare
• Public Health: disease prevention health promotion • Models of care
(phenotype/disease specific) .web-based tools
. Lipid diseasome biobank . Lay associations
TARGET DOMAI
N
Proteome/metabolome/interactome
Transcriptome
Genome
Lipoproteins phenome/ human phenomes
Sociome
•Environmental integrity • behavior &
life habits •aging
• nutrition •sedentarity
• methylome, histones, •Gene expression
modulation (in-utero, ex-utero, aging)
• Epimutations
•Epigenetic therapy
(diet, drugs)
Epigenome
Population/community systems
Genes/mutations/epimutations
mRNA transcripts
Proteins/networks
Phenotypes/individuals
Hyperchylomicronémie familiale et hypertriglycéridémie sévère:
approche personnalisée et systémique
Développement de tests multiplex pour: le dépistage, le diagnostic
l’évaluation du risque
Le choix du traitement
L’évaluation de la réponse ua traitement
Gene therapy….favors the production of proteins and contribute to disease prevention
Health Transcription
Translation
DNA mRNA Proteins
Gene Therapy
RNA antisense therapy….Blocks disease-causing proteins from being produced
DISEASE Transcription Translation
DNA mRNA Proteins
Antisense Drug (Oligonucleotide) Traditional
Drug
(A) Exogenous (chylomicron) Pathway (B) Endogenous (VLDL) Pathway
Chylomicron (CM)
CM remnants
LPL
VLDL
IDL
LDL
Peripheral cells
Muscle cells adipocytes
FFA
Liver
LPL
(1)
(2)
Systems and Molecular Approach of Severe Hyperlipidemia (SMASH)
• New knowledge (NGS, lipidomics…)
• Genetic diagnosis tools • screening
• Risk assessment • pharmacogenetics tools
• Gene therapy
• transcript profiling, • expression studies
• biomarkers • SiRNA, Anti-sense therapy
•Protein/pathways/networks quantification and function;
•MALDI tissue-analyses • biomarkers
• New Rx and targets (including monoclonal Ab
and other biodrugs)
SMASH APPLICATIONS
•Fine phenotyping (clinical and endophenotypes)
• Clinical markers •.nutritional support •Clinical IT helpers
•Personalized medicine •Clinical research/trials
• Family-sensitive approaches • Community healthcare
• Public Health: disease prevention health promotion • Models of care
(phenotype/disease specific) .web-based tools
. Lipid diseasome biobank . Lay associations
TARGET DOMAI
N
Proteome/metabolome/interactome
Transcriptome
Genome
Lipoproteins phenome/ human phenomes
Sociome
•Environmental integrity • behavior &
life habits •aging
• nutrition •sedentarity
• methylome, histones, •Gene expression
modulation (in-utero, ex-utero, aging)
• Epimutations
•Epigenetic therapy
(diet, drugs)
Epigenome
Population/community systems
Genes/mutations/epimutations
mRNA transcripts
Proteins/networks
Phenotypes/individuals