BÀO CHẾ VIÊN NÉN

PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA NIFEDIPIN 20mg

TÓM TẮT

Tình hình và mục đích nghiên cứu: Các chế phẩm phóng thích kéo dài

chứa hoạt chất Nifedipin trên thị trường, hầu hết là những sản phẩm ngoại nhập

gía thành cao. Nhằm đáp ứng yêu cầu điều trị trong nước, thay thế dược phẩm

ngoại nhập. Chúng tôi thực hiện NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN

PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA NIFEDIPIN 20mg Ở QUY MÔ PILOT,

tại Cơng Ty Cổ Phần Dược Hậu Giang

Phương pháp và phương tiện nghiên cứu: Viên nén Nifedipin 20mg

phóng thích kéo dài được bào chế theo phương pháp xát hạt ướt với tá dược

polimer phù hợp, nhằm tạo cấu trúc khung xốp. Tối ưu hóa công thức bằng

phần mềm INForm 3.2. Kiểm nghiệm vin theo DĐVN III, 2002, v USP 27.

Xác định tuổi thọ bằng phần mềm PHARMASOFT TT.1.0. Điều kiện thử

nghiệm độ hoà tan, được khảo sát và sử dụng để đánh giá các viên thuốc chứa

Nifedipin trên thị trường và viên thực nghiệm

Kết quả chính: Chọn được các polimer. Xác định thành phần và công

thức, cấu trúc viên kiểu matrix có khả năng kiểm soát sư phóng thích thuốc kéo

dài. Xác định điều kiện thử nghiem độ hòa tan. Xây dựng quy trình bào chế

viên nhân, viên bao phim ở quy mô phòng thí nghiệm và quy mô pilot với

5000v/mẻ . Khảo sát độ ổn định của thuốc, dự kiến tuổi thọ là 38, 23 tháng Xây

dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén Nifedipin phóng thích kéo dài.

ABSTRACT:

RESULT OF STUDY ON PREPARATION OF SUSTAINED

RELEASE TABLETS CONTAINING NIFEDIPINE 20MG

Vu Thi Huynh Han * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 11 - No 4 -

2007: 203 - 207

Background and aims: Through the survey of sustained release

products containing Nifedipine on the Vietnamese market, it is recognized

that most of them are imported that leads to the high cost for consumers. In

order to meet the treatment need of the low-income patients, and replace

imported medicines,“The pilot study on preparation of sustained release

containing Nifedipine 20mg ” is carried out in HauGiang Pharmaceutical

Stock Company.

Materials and methods: The sustained release Nifedipine tablets

20mg are prepared by the wet granulation method. The chosen formula is

optimized based on the intelligent software INFORM 3.2. Analyzing of the

tablets are tested according to Pharmacopoeia VietNam III in 2002, and

pharmacopoeia USA 27. Their shelf life is determined by using the software

PHARMASOFT TT.1.0. Conditions for a dissolution are tested through

surveys. The results for a dissolution of the experimental tablets will be

compared to the dissolution of Nifedipipine tablets on the market.

* Trường Cao Đẳng Y tế TP Cần Thơ.

Result: Choosing polymers. Defining clearly the component and the

formula of the tablet. Defining the structure based on Matrix type having

possibility to control medicine releasing for 12 hours. Selecting the

dissolution test method according to Pharmacopoeia USA 27. Building the

process of preparing core tablets, film-coasted tablets on laboratory scale

and on 5,000 tablets/batch pilot one. Preliminarily observe the stability of

medicine and discovering that the long life of the medicine is estimated

about 38.23 months old. Building the basis standard of Nifedipine tablet

releasing in long time

ĐẶT VẦN ĐỀ

Hiện nay, dạng thuốc uống được quan tâm, khi nghiên cứu phát triển các

dạng thuốc phóng thích kéo dài. Cao huyết áp là bệnh lý đòi hỏi bệnh nhân sử

dụng thuốc liên tục lâu dài để kiểm soát huyết áp. Do đó dạng thuốc uống

phóng thích kéo dài có nhiều ưu điểm và tiện lợi trong sử dụng.

Tại Việt Nam, hiện nay chưa có chế phẩm chứa hoạt chất Nifedipin nào

dưới dạng phóng thích kéo dài được sản xuất trong nước.

Nhằm đáp ứng yêu cầu điều trị, đề tài nghiên cứu bào chế viên nén

phóng thích kéo dài chứa Nifedipin 20mg ở quy mô pilot được tiến hành với

mục tiêu như sau:

Nghiên cứu xác định công thức và xây dựng quy trình bào chế viên nén

phóng thích kéo dài với hoạt chất Nifedipin hàm lượng 20mg ở quy mô pilot.

Các nội dung nghiên cứu gồm

Xác định thành phần công thức, cấu trúc viên có khả năng kiểm sóat

sư phóng thích thuốc kéo dài.

Xác định độ hòa tan, tốc độ phóng thích dược chất in vitro và các yếu

tố ảnh hưởng đến tốc độ phóng thích dược chất.

Xây dựng quy trình bào chế viên nhân, viên bao phim.

Khảo sát độ ổn định của thuốc, dự đoán tuổi thọ.

Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén Nifedipin 20mg phóng thích

kéo dài.

ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP, NGHIÊN CỨU

Nguyên phụ liệu

Các hóa chất, nguyên liệu, tá dược đạt tiêu chuẩn dược dụng

Phương pháp bào chế (2,3,4,5,6)

Với định hướng nghiên cứu bào chế viên nén bao film chứa 20mg

nifedipin, phóng thích kéo dài trong 12 giờ, tốc độ phóng thích đáp ứng tiêu

chuẩn của USP 27 theo chuyên luận Nifedipin phóng thích kéo dài. Viên nén

Nifedipin 20mg phóng thích kéo dài được bào chế theo phương pháp xát hạt

ướt, với các tá dược HPMC, Carbopol, PVP, Avicel, Magnesi stearat, Aerosil,

Lactose, Dicloromethan. Màng bao là Eudragit E 100, PEG 6000, chất màu

Oxyd sắt III, Titan dioxyd. Tối ưu hóa công thức được dựa vào phần mềm

INForm 3.2.

Khảo sát các yêu tố Ảnh hưỞng đẾn tỐc đỘ phóng thích dưỢc

chẤt

Sự giải phóng dược chất được đánh giá bằng phương pháp hoà tan

(USP 27):

- Máy kiểu canh khuấy

- Môi trường hòa tan: 900 ml nước có chất diện hoạt Natri lauryl

sulfat 10%

- Tốc độ vòng quay: 50 v/ph

- Xác định hàm lượng nifedipin bằng HPLC.

Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng dựa vào phần mềm Formrule.

THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QỦA

Sau khi thăm dò, với nhiều tá dược khác nhau, tá dược PVP và HPMC

được sử dụng để tạo viên có cấu trúc kiểu Matrix có khả năng kiểm soát sự

phóng thích kéo dài

Công thức thăm dò được xác định như sau

Công thức 1 viên

Nifedipin 20mg

PVP 8mg

HPMC 2mg

Carbopol 1mg

Avicel 101 28mg

Lactose 15mg

Magnesi stearat 1%

Aerosil 0,5%

Dicloromethan 0,04ml

Bào chế viên nhân theo sơ đồ 1.

Kết qủa: Độ hòa tan của viên nhân theo công thức thăm dò được trình

bày trong bảng 1.

Sơ đồ 1

Bảng 1 Độ hòa tan của viên nhân thực nghiệm theo công thức thăm

dò

Lô %

Dược

Chất

tan

hoà

3h 6h 12h

Thăm

dò

16,85 33,31 60,98

Nhận xét: Công thức tạo ra viên có xu hướng phóng thích kéo dài. Do

đó có thể dùng công thức trên làm công thức nền trong nghiên cứu tối ưu

hóa

Thiết kế công thức thực nghiệm tối ưu hóa(1)

Lựa chọn biến số độc lập (X) là các tá dược có khả năng kiểm soát

sự phóng thích

(X1) = Khối lượng PVP (g) với 3 mức : 6,10, 14

(X2) = Khối lượng HPMC (g) với 3 mức : 2, 6,10

Chọn 4 biến số phụ thuộc (Y) là độ cứng và tỷ lệ % dược chất

được phóng thích theo từng thời gian như sau :

Y1 = Độ cứng: yêu cầu từ 5 –7kp

Y2 = Độ hòa tan sau 3 giờ: 10 – 30%

Y3 = Độ hòa tan sau 6 giờ: 40 – 65%

Y4 = Độ hòa tan sau 12 giờ: 80%

Thiết kế mô hình công thức

Bằng phần mềm Design- Expert 6.06 với 9 công thức thực nghiệm

được trình bày trong bảng 2

Bảng 2 Các công thức thực nghiệm

Công

thức 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Nifedi

pin

2

0

2

0

2

0

2

0

2

0

2

0

2

0

2

0

2

0

PVP 1

0

1

0 6 6

1

4 6

1

4

1

0

1

4

HPM

C

1

0 2 2 6 6

1

0 2 6

1

0

Carbo

pol 1 1 1 1 1 1 1 1 1

Avice

l

2

8

2

8

2

8

2

8

2

8

2

8

2

8

2

8

2

8

Lacto

se

1

5

1

5

1

5

1

5

1

5

1

5

1

5

1

5

1

5

Mg

stearat % 1 1 1 1 1 1 1 1 1

Aerosi

l %

0

,5

0

,5

0

,5

0

,5

0

,5

0

,5

0

,5

0

,5

0

,5

Diclor

omethan

0

,04

0

,04

0

,04

0

,04

0

,04

0

,04

0

,04

0

,04

0

,04

Dữ liệu thực nghiệm được trình bày trong bảng 3

Bảng 3 Sự liên quan giữa công thức bào chế với tính chất sản phẩm

Côn

g thức

X

1

X

2

Y

1

Y2 Y3 Y4

1 10 10 5 43,4

3

94,0

8

92,50

2 10 2 7 69,5

1

94,0

8

94,28

3 6 2 6 26,3

8

88,3

6

104,5

0

4 6 6 5 9,74 47,0

1

109,2

0

5 14 6 7 35,4

0

90,7

5

99,15

6 6 10 6 32,2 85,8 90,57

8 8

7 14 2 6 6,32 30,0

0

80,58

8 10 6 5 9,51 47,8

5

114,3

5

9 14 10 5 21,2

5

94,2

0

105,1

5

Ảnh hưởng của tá dược đối với các tiêu chuẩn khảo sát

Hình 1: Biểu đồ 3 chiều biểu diễn mối liên quan Y4 theo X1 và X2

Nhận xét: Y4 tăng dần khi X2 tăng dần từ 2 - 5 và giảm dần từ 5 –

5,5, trên giới hạn 5,5 của X2 giá trị Y4 không đổi ở khoảng 93 – 95%

Hình 2: Biểu đồ 3 chiều biểu diễn mối liên quan Y3 theo X1 và X2

Nhận xét: Y3 tăng khi X2 tăng

Hình 3: Biểu đồ 3 chiều biểu diễn mối liên quan Y2 theo X1 và X2

Nhận xét: Y2 tăng khi X2 tăng dần từ 3 trở lên

Hình 4: Biểu đồ 3 chiều biểu diễn mối liên quan Y1 theo X1 và X2

Nhận xét: X1 tăng thì Y1 giảm

Y1 tăng khi X2 nằm trong khoảng từ 2-6, nếu X2 tiếp tục tăng thì Y1

giảm

Lựa chọn điều kiện để tối ưu hóa

Trong giai đọan tối ưu hóa trên cơ sở các mô hình liên quan nhân qủa

đã được xác định, các điều kiện được áp dụng gồm có :

Đối với Xi: Không có ràng buộc

Đối với Yi: Thay đổi hàm mục tiêu theo yêu cầu

Tóm tắt điều kiện để tối ưu hóa

Thông số

Y1 = Độ cứng kp

Y2 = % Nifedipin phóng thích sau 3h

Y3 = % Nifedipin phóng thích sau 6 h

Y4 = % Nifedipin phóng thích sau12h

Hàm mục tiu

Tent (Mid1 = 5, Mid2 = 7)

Tent (Mid1 = 10, Mid2 = 30)

Tent (Mid1 = 40, Mid2 = 65)

Kết qủa xử lý tối ưu hóa

Với dữ liệu đầu vào (bảng 3), điều kiện tối ưu hóa. Kết qủa xử lý tối

ưu hóa bởi phần mềm thông minh INForm 3.2 được tóm tắt như sau

X1 = PVP 10,92

X2 = HPMC 2,55

Công thức tối ưu được xác định:

công thức 1 viên (mg)

Nifedipin 20

X1 10,92

X2 2,55

Carbopol 1

Avicel 101 28

Lactose 15

Magnesi stearat 1%

Aerosil 0,5%

Dicloromethan 0,04ml

Thực nghiệm kiểm chứng

Điều chế viên theo công thức đã xử lý tối ưu hóa. Bào chế 3 lô, mỗi lô

lấy 3 mẫu kiểm nghiệm. Lấy giá trị trung bình của mỗi lô và xử lý thống kê.

Bảng 4: So sánh giá trị thực nghiệm v lý thuyết

Chỉ

tiêu KN

Lý

thuyết

Thựcnghiệm

(trung bình)

Y1

Y2

Y3

Y4

6,66

13,21

55,33

95,67

6,07 ± 0,10

15,26± 1,20

53,11± 2,60

92,66± 1,21

Nhận xét : Có sự khác nhau về độ cứng và hàm lượng Nifedipin

phóng thích sau 3 giờ của 3 lô thực nghiệm so với lý thuyết. Có thể do độ

cứng từ 3 lô thực nghiệm thấp hơn so với lý thuyết nên sau 3h hàm lượng

nifedipin phóng thích nhiều hơn. Tuy nhiên hàm lượng vẫn nằm trong giới

hạn quy định nên kết qủa các lô thực nghiệm vẫn phù hợp.

Xác định tuổi thọ ở điều kiện lão hóa cấp tốc

Viên bao Nifepipin Retard 20mg, được ép vĩ, đặt trong tủ vi khí hậu,

ở điều kiện nhiệt độ 400C độ ẩm 80%, tránh ánh sáng, trong thời gian 6

tháng, định kỳ 1 tháng kiểm tra lại các chỉ tiêu chất lượng. Kết qủa kiểm

nghiệm được trình bày tóm tắt trong bảng 5. Căn cứ vào kết qủa trong bảng 5.

Phần mềm PHARMASOFT TT.1.0 được dùng để tính tuổi thọ của viên với các

điều kiện như sau:

Nhiệt độ lão hóa: 40oC

Nhiệt độ bảo quản: 27oC

Số mẫu quan sát: 7

Tuổi thọ: 90

Bảng 5 Viên bao Nifedipin retard 20mg sau 6 tháng ở điều kiện lão

hóa cấp tốc

% Hòa Tan

Lô

Thời

gian bảo

quản

(tháng)

Độ cứng

(Kp)

Hàm

lượng viên (%) Sau 3h Sau 6h Sau 12h

1 6 5,8 0,23 97,2 0,96 19,71 1,27 51,73 2,96 93,08 2,96

2 6 5,58 0,23 95,08 0,89 20,56 0,93 47,61 2,96 92,91 1,96

3 6 5,76 0,16 94,05 1,89 26,46 0,30 49,71 2,43 90,31 2,67

Hàm lượng trung bình của 7 mẫu quan sát:

0 tháng: 97,83

1 tháng: 97,65

2 tháng: 97,37

3 tháng: 97,18

4 tháng: 96,46

5 tháng: 95,33

6 tháng: 93,93

Kết qủa: Ước tính tuổi thọ ở nhiệt độ bảo quản 27oC, t90 = 38,23 tháng

BÀN LUẬN

Độ tan của Nifedipin trong viên rất hạn chế. Các điều kiện bình thường

quy định trong Dược Điển không đáp ứng yêu cầu thử độ hòa tan. Các biện

pháp làm tăng độ hòa tan như dùng chất diện hoạt giúp thực hiện thử in vitro

nhưng không đáp ứng điều kiện thử in vivo. Do đó, phóng thích in vitro không

thể thay thế cho in vivo. Đồng thời, điều kiện thử nghiệm đối với từng sản

phẩm phải được tôn trọng theo tiêu chuẩn cơ sở khi kiểm nghiệm.

KẾT LUẬN

Qua thời gian nghiên cứu, đề tài nghiên cứu bào chế viên nén phóng

thích kéo dài chứa Nifedipin 20mg ở quy mô pilot đã đạt được:

Xác định được công thức và quy trình bào chế viên nhân, công thức và

quy trình bào chế viên bao phim ở quy mô phòng thí nghiệm và quy mô pilot đạt

yêu cầu phóng thích kéo dài dùng trong 12 giờ có tuổi thọ được ước tính l 38,23

tháng.

Cần tiếp tục nghiên cứu tuổi thọ của thuốc ở điều kiện tự nhiên cũng như

quy trình bào chế ở quy mô công nghiệp.