UvodUvodČovjek je tokom života izložen uticaju raznih k b itikksenoboitikaKsenobiotik ξένος (xenos) = stranac i βίος (bios) = životje supstanca koja je prisutna u organi mu  ali se u je supstanca koja je prisutna u organizmu, ali se u njemu ne proizvodi niti se očekuje da budeprisutna, npr; prisutna, npr; 

vještačke supstance, koje ne postoje u prirodi (razne vrste polutanata) lijekovi, zbog toga što ih ljudsko tijelo ne proizvodi i nisu dio uobičajene ishrane

Objašnjenje definicije je jednostavno. Objašnjenje definicije je jednostavno. Ako se neka vrsta polagano izlaže sve većoj količininekog ksenobiotika, organizam može da se uspješno

l d lprilagodi ili izumre. 

Ksenobiotici su znači sve tvari kojima se koncentracijaKsenobiotici su znači sve tvari kojima se koncentracijadrastično promijeni u kratko vrijeme i time onemoguće organizmu da se prilagodi.g g p g

Postoji teorija po kojoj bi jedna molekula ksenobiotikaj j p j j jbila dovoljna da uzrokuje bolest kad bi se našla na“pravom mjestu u pravo vrijeme”. 

Za svaku tvar s kojom čovjek dolazi u doticaj računaletalna doza LD;

LD   j  (d k bi ik k j bij % LD50, tj. (doza ksenobiotika koja ubija 50% eksperimentalnih životinja) ED 50 tj. efektivna doza (doza koja kod 50% životinjaED 50 tj. efektivna doza (doza koja kod 50% životinjauzrokuje vidljive znakove trovanja)MDK (maksimalno dopuštena kocentracija) ADI (eng. maximal daily intake) maksimalnoprihvatljivo dnevno unošenje

FARMACIJA je nauka i struka koja se bavi pripremom i izradom lijekovapripremom i izradom lijekova

FARMAKOLOGIJA je nauka o lijekovima i međudjelovanju lijeka i organizma

KLINIČKA FARMAKOLOGIJA je specijalnostnaučnog proučavanja djelovanja lijekova na čovjeka

Vrlo je važna i brzina kojom se organizam možeriješiti ksenobiotika  riješiti ksenobiotika. 

Postoje brojni mehanizmi inaktivacije na svim nivioma(stanica, tkivo, nivo cijelog organizma). ( , , j g g )

Neke tvari ulaze u organizam kao štetne, a neke drugeulaze u organizam inaktivne, (zbog sličnosti s nekimtvarima iz organizma, tjelesni enzimi ih mogu pretvoriti u otrovne tvari  bioaktivacija)pretvoriti u otrovne tvari, bioaktivacija).

Primjeri; antifriz, po hemijskom sastavu etilen glikol, alkohold hid j j j   t l i d j didehidrogenaza ga zamjenjuje s etanolom i od njega raditoksični acetaldehid

metilni alkohol, isti enzim pretvara u formaldehid

K bi ti iKsenobiotici 

Poznata je teorija Paracelziusa (1493‐1541)

"All substances are poisons: there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and a remedy.”

Ksenobiotici na organizam djeluju na mnogobrojne načine npr;

ometanjem energijske proizvodnjeremećenjem prenosa kisikagenotoksičnošćugenotoksičnošćuometanjem sinteze bjelančevinainhibicijom enzimainhibicijom enzimaremećenjem receptorske funkcijeremećenjem membranske propusnostij p pstvaranjem slobodnih radikala

Ksenobiotici zbog ovih fatora koje prouzrokuju prolaze kroz razne metaboličke procese. 

Metabolizam predstavlja mehanizam za eliminaciju egzogenih (nepoželjnih) spojeva iz eliminaciju egzogenih (nepoželjnih) spojeva iz 

organizma i kontrolu nivoa endogenih (poželjnih) spojeva u organizmu.p j p j g

Osobine metabolitaOsobine metabolita

Polarniji i hidrosolubilniji od polaznog spojaManje jonizirani pri fiziološkom pHM j   i    i   l  i  kiManje vezani za proteine plazme i tkivaManje deponovani u mastimaTeže prolaze kroz ćelijske membraneTeže prolaze kroz ćelijske membrane

Lakša eliminacija lijeka iz organizmaLakša eliminacija lijeka iz organizma

Metaboliti ksenobiotika mogu biti; NeaktivniAktivni Toksični

Ispitivanje (praćenje) metabolita uBiološkom materijalu: plazma  urin  krvBiološkom materijalu: plazma, urin, krv...

Priprema biološkog materijalaKvalitativna i kavantitativna analiza (HPLC, GC/MS, 

)HPLC/MS, NMR, MS/NMR...)

Ispitivanje lijekova vrši se u dvije faze. Pretklinička ispitivanja

in vitro – primjenom in vitro modela u obliku različitih preparata jetre i drugih organain vivo – na eksperimentalnim životinjama (miš, 

   k ić     j   i j )  pacov, zamorac, kunić, pas, majmun, svinja)  Klinička ispitivanja 

in vivo  kod ljudi  metaboliti se uobičajeno prate in vivo – kod ljudi, metaboliti se uobičajeno prate i određuju u različitim biološkim tečnostima, npr. plazmi i urinup

Bi l ški  f k t lij k     i   ž  biti ž lj i i Biološki efekat lijeka na organizam može biti željeni i neželjeni, što je u vezi sa strukturom i fizičko‐hemijskim osobinama.j

(lipofilnost/hidrofilnost, elektronska svojstva, stereohemijska građa, veličina i oblik molekule)

Biološki efekat lijeka zavisi od d l kPrirode lijeka

Sudbini lijeka u  organizmu 

Priroda lijeka definirane strukture i fizičko hemijskih osobina podrazumijeva:p j

prisutne funkcionalne grupe (uvođenjem novih i promjenama na postojećim grupama mjenjaju se 

bi  lij k ) osobine lijeka) elektronske osobine (npr. zamjena ili uvođenje N, S, Cl utiče na elektrosnki raspored u molekuli) utiče na elektrosnki raspored u molekuli) stereohemijska građaveličina i oblik molekule

Sudbinu lijeka u organizmu određuju svi procesi u Sudbinu lijeka u organizmu određuju svi procesi u kojima lijek ucestvuje nakon primjene, a koji su obuhvaćeni ADME istraživanjima (Apsorpcija‐Distribucija‐Metabolizam‐Eliminacija)

Razlike u osjetljivosti na toksikološke efekte su evidentni i pripisuju se genetskim razlikama, koje se javljaju na nivou izoenzima citohrom P450 monooksigenaze (CYP450)izoenzima citohrom P450 monooksigenaze (CYP450)

Lijekovi se podvrgavaju različitim hemijskim promjenama u i d dj l ji i j t ij b borganizmu pod djelovanjima enzima jetre, crijeva, bubrega,

pluća i drugih tkiva.

Posljedica ovakve metaboličke obrade toksina je promjena njihove farmakološke aktivnosti, vremena djelovanja i toksičnostitoksičnosti.

Farmakološka i toksična aktivnost lijeka (ili ksenobiotika) posljedica je njegovog metabolizma.

Studije o metabolizmu ksenobiotika su se rapidno počele razvijati u posljednjim desetljećima.

Poznavanjem metabolizma lijekova mogu se predvidjeti posljedice interakcije između lijekova i predvidjeti posljedice interakcije između lijekova i interakcije između lijekova i hrane te objasniti neželjene efekte na pacijente.j p j

Dugotrajne terapije lijekovima , stvaraju toksične efekteUobičajena praksa propisivanja više lijekova iistovremeno

Lijekovi 

Pogrešan odgovor na lijekPogrešan odgovor na lijek Interakcija lijekovaInterakcija lijekovag g jg g j Interakcija lijekovaInterakcija lijekova

Kliničke posljediceKliničke posljedice

nelagodenelagode ozbiljne posljediceozbiljne posljedice smrtnostsmrtnost

b l k k hKsenobiotici prolaze kroz niz enzimskih transformacija u organizamu u kojima obično gube svoju farmakološku aktivnost – detoksifikacija  svoju farmakološku aktivnost  detoksifikacija. 

Procesi koji su uključeni u ovaj metabolizam su Procesi koji su uključeni u ovaj metabolizam su reakcije 

OksidacijeRedukcijeGlukuronidacije

lf kSulfokonjugacijepri čemu mogu nastati metaboliti koji imaju terapijske ili toksične efekte  bioaktivacijaili toksične efekte – bioaktivacija.

b l čk k b kMetabolički putevi ksenobiotika 

Reakcije faze I (biotransformacije)oksidacije, hidroksilacije, redukcije i hidrolizeuvodi se nova funkcionalna grupa ili se postojeća uvodi se nova funkcionalna grupa ili se postojeća modificira tj. stvara se pogodno mjesto za reakcije faze II.

Reakcije faze II (konjugacije) enzimske sinteze  pri kojima se dodaje nova funkcionalana grupa što pojačava polarnost lijeka ili funkcionalana grupa što pojačava polarnost lijeka ili ksenobiotika. one supstance koje su otporne na metabolizirajuće 

i  ili    ć hid fil  ili   i l č j   j jenzime ili su već hidrofilne ili se izlučuje nepromjenjene.

b l l kZnačaj istraživanja metabolizma lijekova Omogućava bolje razumjevanja učinka lijeka, primjenu racionalne terapije  primjenu racionalne terapije, racionalan pristup otkrivanju i kreiranju novih lijekova,predviđanje bioloških učinaka  predviđanje bioloških učinaka, sudbine u organizmufarmakokinetičkih osobina  interakcija lijek‐lijek i lijek‐ostali ksenobiotici. 

Ovim pristupom uzimaju se u obzir mnogi faktori koji mogu uticati na konačan učinak lijeka.