biomarcadores neonatos

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO

DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA

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BIOMARCADORES EN SEPSIS

NEONATAL PRECOZ

BIOMARCADORES EN LA SEPSIS NEONATAL PRECOZ

SITUACIÓN ACTUAL:

La sepsis neonatal precoz es uno de los muchos retos de la Pediatría actual: los criterios

diagnósticos e incluso la propia definición del proceso no cuenta con el consenso de todos los

expertos, siendo su especificidad insuficiente, lo que contrasta con su alta incidencia (alcanza

hasta un 16% de los recién nacidos con peso inferior a 1500 g, según datos del Grupo Castrillo)

y gravedad.

Al tratarse de una entidad con una sintomatología extremadamente inespecífica, su diagnóstico

es un verdadero desafío para los clínicos, situación que se ve potenciada por el hecho de que

los marcadores de infección suelen ser tardíos y el Gold Standard, que es el hemocultivo, es aún

más tardío y cuenta con no pocos falsos positivos y falsos negativos. Por tanto, es muy

frecuente el inicio de tratamiento antibiótico (las estimaciones actuales indican que por cada

recién nacido infectado se tratan entre 11 y 30 nacidos sanos), lo que hace aún más necesaria la

existencia de marcadores precoces de sepsis neonatal fiables.

En el momento actual los marcadores más empleados son:

RECUENTO LEUCOCITARIO:

Existe una gran variabilidad en la cifra de leucocitos, de neutrófilos y de cayados en el período neonatal, que en ocasiones se traducen como leucopenia o leucocitosis marcada sin relación con procesos infecciosos. La edad del paciente así como las situaciones estresantes concomitantes e incluso el proceso de extracción de la sangre contribuyen a incrementar dicha variabilidad. Por tanto, su utilidad es muy escasa, incrementándose discretamente el valor predictivo positivo si se realizan hemogramas seriados, con las consecuencias que esto implica para el neonato.

PCR:

En el neonato la PCR presenta la misma cinética que en pacientes pediátricos de mayor edad, incrementándose de forma tardía (sensibilidad reducida y valor predictivo negativo bajo) y con elevación progresiva independientemente del inicio del tratamiento antibiótico en las primeras horas (elevación superior a las 48 h en enfermos con respecto a sanos), aunque lentamente se produce dicho descenso hasta la negativización en caso de tratamiento efectivo, lo que permite acortar la duración de la antibioterapia.



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Dado que la PCR no atraviesa la placenta, su concentración en sangre neonatal o de cordón es exclusiva del mismo. Existe una elevación fisiológica discreta en neonatos sanos durante los primeros días de vida, pero de forma general se tiende a utilizar el mismo punto de corte independientemente de la edad durante el período neonatal, situando éste en 1 mg/dL. La elevación inicial es superior en determinadas situaciones, como son la rotura de membranas superior a 18 horas, el Apgar menor de 5 al minuto y a los 5 minutos, la diabetes gestacional, la fiebre materna intraparto, el distrés respiratorio, el uso materno de drogas, etc. Una determinación aislada en fases iniciales no tiene valor diagnóstico de sepsis neonatal, por lo que se recomienda la realización de mediciones seriadas o bien realizar mediciones conjuntas con otros marcadores con una sensibilidad superior inicial. En estudios realizados con sangre de cordón no se encontraron diferencias significativas en las muestras obtenidas inmediatamente tras el parto en neonatos infectados o sanos. Por otra parte, Joram et al, realizaron un estudio prospectivo en el cual analizaron 197 muestras de sangre de cordón, indicando para el punto de corte de 5 mg/L una sensibilidad del 50%, una especificidad del 97%, un valor predictivo positivo del 67% y un valo predictivo negativo del 94%. La producción es dependiente de la edad gestacional, por lo que en prematuros extremos la PCR puede ser indetectable a nivel umbilical varios días tras el parto.

PROCALCITONINA:

Existe una elevación fisiológica en las primeras 48 h de vida, con un máximo entre las 24 y 36 h de vida en neonatos sanos (discretamente más precoz en prematuros en algunos estudios, si bien otros indican todo lo contrario), probablemente secundaria a la adaptación a la vida extrauterina y el estrés del parto. Existen numerosos trabajos en los cuales se indican puntos de corte diferentes, si bien de forma general se acepta el punto de corte de 0'5 ng/mL a partir del tercer día de vida como óptimo, así como el uso de puntos de corte variables en función de la edad del niño en el momento de extracción de la muestra (algo fundamental, ya que el punto de corte varía si se considera el momento de extracción, que es lo correcto, o el momento de lectura). La PCT es independiente de factores tradicionalmente asociados con una mayor incidencia de sepsis nosocomial, como es el uso de catéteres y la ventilación mecánica, aunque situaciones como la asfixia perinatal, el fallo hemodinámico y la reanimación cardiopulmonar pueden elevarla. La hemorragia intracraneal, asfixia intraparto, fallo hemodinámico, neumotórax, diabetes gestacional y reanimación neonatal pueden incrementar la PCT. Los niveles maternos de PCT no se correlacionan con la concentración umbilical en neonatos infectados, pero existe controversia acerca de este hecho en neonatos sanos. El estudio de Joram mostró para el punto de corte de 0'5 mcg/L una sensibilidad del 87%, una especificidad del 98%, un valor predictivo positivo del 87% y un valor predictivo negativo del 98%. Sin embargo, otros estudios encontraron para el punto de corte de 0'6 ng/mL un valor predictivo positivo del 28%, si bien el resto de parámetros fueron similares. En el subgrupo de pacientes prematuros el valor predictivo negativo se aproximó al 100%, pero el valor predictivo positivo siguió siendo reducido (probablemente por factores como la asfixia perinatal, que inducen la producción de PCT). Estudios prospectivos posteriores encontraron cifras similares a las indicadas por Joram.



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Recientemente se han llevado a cabo estudios multicéntricos en los cuales se ha abordado el uso de algoritmos con PCT seriada, demostrando una reducción en la duración de la antibioterapia en neonatos a término y pretérmino con sospecha de sepsis precoz, pero las muestras de sangre no eran únicamente de cordón y el momento de determinación de PCT no fue inmediatamente tras el parto. La determinación precoz de PCT en sangre de cordón ha demostrado tener una mejor sensibilidad que la PCR y las citoquinas en pacientes con sepsis precoz, con una interpretación sencilla, dado que la determinación se realiza antes del incremento fisiológico. La combinación con otros marcadores mejora su rendimiento clínico.

Figura superior: Valores de PCT según las horas de vida (general).

Figura superior: Valores de PCT según las horas de vida (neonatos con sepsis).



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Tabla inferior: puntos de corte recomendados según edad en horas.

Estudio Punto de

corte Sensibilidad Especificidad VPP VPN

Joram et al 2006

0’5 mcg/L 0’88 0’99 0’88 0’99

Kordek et al 2008

1’22 ng/mL 0’8 0’71 0’35 0’95

Joram et al 2011

0’6 ng/mL 0’92 0’97 0’28 0’99

Tabla superior: valor diagnóstico de la PCT en la sepsis neonatal precoz.

INTERLEUCINA-6:

La IL-6 es la citoquina más estudiada en población neonatal. Presenta una cinética extremadamente rápida, con un pico de concentración a las 4-6 horas y un descenso rápido que la hace indetectable a las 24 h del inicio de la infección, lo que impide extender su uso más allá de este intervalo (se obtendrían valores indetectables tanto en neonatos sanos como en enfermos). De forma general se acepta como punto de corte la cifra de 50 pg/mL, si bien esto varía dependiendo de las poblaciones estudiadas y las técnicas empleadas para su cuantificación. Su sensibilidad oscila entre el 70 y el 100%, y su especificidad entre el 65-100%, con valor predictivo negativo entre el 80 y 100% según las series estudiadas. Su elevación es independiente de la edad cronológica, a diferencia de otros marcadores ya comentados, si bien la influencia de la edad gestacional permanece en controversia actualmente. No obstante, dada su escasa vida media debe emplearse en combinación con



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otros biomarcadores de elevación más tardía (la combinación de IL-6 y PCR presenta una sensibilidad del 80-100% y un valor predictivo negativo del 85-99%). Los niveles de IL-6 en cordón umbilical dependen de factores maternos y fetales. Así, se correlacionan negativamente con la edad gestacional, pero no con el tipo de parto. La asfixia perinatal, la aspiración meconial y otros factores de estrés relacionados con el parto pueden incrementar la concentración de IL-6 sin existir infección. De ahí que su valor predictivo negativo sea bajo si se emplea sangre de cordón obtenida inmediatamente tras el parto. Dollner estudió los valores de IL-6 en sangre de cordón obtenida inmediatamente tras el parto en niños prematuros, encontrando una elevación significativa, si bien el número de pacientes era muy reducido. Investigaciones posteriores encontraron un peor resultado para este marcador en caso de análisis inmediato, que mejoraba si se posponía la obtención de la muestra 15 min tras el parto. En pacientes sin factores de riesgo, la IL-6 no mostró una utilidad significativa en la diferenciación entre neonatos sanos y enfermos, pero en caso de rotura prematura de membranas la sensibilidad y la especificidad fueron elevadas.

INTERLEUCINA-8:

La IL-8 disminuye en plasma a las 48 h del nacimiento en neonatos con sepsis, con una cinética similar a la de la IL-6, y es indetectable en situación fisiológica, a diferencia de otras interleukinas que se elevan como respuesta al estrés. La edad gestacional tiene una influencia discreta sobre la concentración en cordón umbilical, salvo ene l caso de los menores de 32 SG, en que los niveles son superiores. En los diversos estudios realizados al respecto, se ha encontrado una elevación mayor en aquellos casos en los que la obtención de la muestra se demora discretamente, de forma similar a lo evidenciado con la IL-6. El valor predictivo positivo de la IL-8 es superior al de la PCT y otras citoquinas, con una elevada capacidad para disminuir la administración de antibióticos. Su uso en combinación con PCR u otros marcadores ha mostrado resultados divergentes. Por el momento son necesarios más estudios al respecto.

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA:

El TNF-alfa disminuye progresivamente con la edad gestacional, si bien existen estudios

contradictorios al respecto en prematuros sin sepsis precoz. Dado que no atraviesa la placenta,

sus niveles no se ven influidos por el tipo de parto o los niveles maternos.

Su sensibilidad y especificidad son bajas, aunque probablemente esto se deba a la falta de un

conocimiento adecuado en el momento actual acerca de su cinética (su corta vida media y la

unión cn el receptor soluble dificultan la determinación precisa). Estos aspectos limitan su

posible utilización como biomarcador.



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INTERLEUCINA-1 BETA:

La IL-1 beta, al igual que el TNF-alfa, induce la liberación de IL-6, por lo que se trata de un

biomarcador precoz. Sus niveles se incrementan en la primera hora tras el contacto con

endotoxinas bacterianas y alcanzan el máximo a las 5-10 horas.

Sus niveles iniciales en sangre de cordón dependen del tipo de parto, pero el impacto de la

edad gestacional actualmente no se ha determinado con precisión. Del mismo modo, aunque

no se ha demostrado el paso a través de la placenta, existe una correlación significativa con los

niveles en suero materno.

Dadas las características citadas, así como los resultados llevados a cabo al respecto, en los

cuales no se ha demostrado una capacidad predictiva real de sepsis neonatal precoz, no se

recomienda su empleo en el momento actual.

Autor Citoquina Sensibilidad Especificidad VPP VPN

Berner et al 1998 TNF-a, 13 pg/mL 0’75 0’88 0’67 0’51

Kowalik et al 2003 TNF-a, 15 pg/mL 0’78 0’41 - -

Berner et al 1998 IL-1b, 10 pg/mL 0’83 0’86 0’71 0’94

Dollner et al 2001 IL-1b, 6’2 pg/mL 0’74 0’7 - -

Berner et al 1998 IL-6, 100 pg/mL 0’87 0’93 0’76 0’97

Dollner et al 2001 IL-6, 33 pg/mL 0’84 0’7 - -

Tasci et al 2005 IL-6, 39 pg/mL 1 0’81 0’37 1

Berner et al 1998 IL-8, 300 pg/mL 0’91 0’93 0’91 0’97

Dollner et al 2001 IL-8, 50’7 pg/mL 0’81 0’77 - -

Santana et al 2001 IL-8, 111’7 pg/mL 0’78 0’91 1 0’84

Tabla superior: valor diagnóstico de la PCT en la sepsis neonatal precoz.

OTROS BIOMARCADORES:

Se han llevado a cabo estudios con MR-proANP, MR-proADM y CT-proET-1, al tratarse de

potentes mediadores vasoactivos y natriuréticos, con resultados prometedores en relación al

diagnóstico de pacientes con sepsis neonatal precoz.

Del mismo modo, los niveles de sustancias reactivas del ácido tiobarbitúrico (parámetro

oxidativo) presentan una asociación independiente de otros marcadores con el desarrollo de

sepsis neonatal y marcadores de superficie, como el CD11b y CD64 de los neutrófilos han

mostrado resultados prometedores tanto en el diagnóstico de sepsis neonatal precoz como

tardía.

Finalmente, tanto la proteína LBP, como la presepsina sCD14-ST y las angiopoyetinas 1 y 2 han

sido propuestas recientemente como potenciales biomarcadores de sepsis neonatal.



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CONCLUSIONES:

La PCR aislada tiene grandes limitaciones a la hora de diagnosticar la sepsis neonatal precoz.

Del mismo modo, las interleuquinas y la PCT de forma aislada no permiten excluir o establecer

el diagnóstico.

Tanto la PCT como la IL-6 tienen un valor predictivo positivo reducido, pero la sensibilidad de la

PCT es superior, mejorando su capacidad predictiva en combinación con otros biomarcadores,

como puede ser la PCR (en el caso de la IL-6 y la IL-8, la combinación con factores de riesgo

clínico ya supone un incremento en la capacidad diagnóstica). La determinación seriada de PCT

en los primeros días de vida puede ser útil para valorar la retirada de antibioterapia de forma

precoz.

En el momento actual la IL-6 es la citoquina más estudiada en neonatos, pero debe tenerse en

cuenta su particularmente rápida cinética a la hora de interpretar los resultados obtenidos.

Dado que un 30-40% de las muertes neonatales a nivel mundial se deben a infecciones

bacterianas, es necesario determinar biomarcadores precoces y precisos de sepsis en este

grupo de población concreto. Del mismo modo, la reducción en el uso de antibióticos permitirá

disminuir la tasa de producción de resistencias a los mismos. El desarrollo de técnicas

metabolómicas para la detección de estos biomarcadores y la identificación de nuevos grupos

potenciales es la base de la investigación actual y permitirá en un futuro diagnosticar no sólo

sepsis, sino distinguir igualmente situaciones clínicas solapadas a la misma, como puede ser el

síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

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