HEMOSTAZA ŞI FIBRINOLIZA

Sunt două sisteme ce funcţionează împreună, însă în competiţie antagonistă. Balanţa dintre ele asigură echilibrul permanent, corectând dereglările infime în ambele sensuri.

Dereglările de mare amplitudine pot să apară în:

Sindroame hemoragipare: echimoze, gingivoragii, menometroragii

Tromboembolite: flebite, tromboflebite, accident vascular cerebral, miocardiopatii

Sindroame mixte: CID – coagulare intravasculară diseminată

Fig. 1. Extinderea trombozei este determinată de echilibrul între coagulare, anticoagulare şi mecanismele fibrinolitice.

Procesul începe cu aderarea şi agregarea trombocitelor la subendoteliu:

- producţia de ADP şi Tx2 stimulează mai departe agregarea => formarea dopului plachetar

- iar startul coagulării este activat, resultând depozite de fibrină

Multiplele mecanisme de feedback pozitiv, mediate de trombină ar duce la o tromboză masivă în absenţa AT III (legată de heparan sulfat) şi a sistemului proteină C şi S, care inhibă în mod eficient coagularea pe calea comună.

Fibrinoliza mediată de plasmină determină dizolvarea dopului de fibrină.

FSP – produşi de degradare ai fibrinei

tPA – activatorul tisular al plasminogenului

săgeţile albe - căile de formare a dopului plachetar

săgeţile negre – căile de distrugere a dopului plachetar

HEMOSTAZA

Hemostaza = proces biologic de protecţie împotriva hemoragiilor.

1/25

Hemostaza fiziologică (spontană) reprezintă ansamblul mecanismelor implicate în oprirea unei hemoragii consecutive lezării vaselor mici şi mijlocii.

Hemostaza intervenţională (medico-chirurgicală) pentru hemoragia vaselor mari => ligaturi, suturi, electrocoagulare

Etapele hemostazei

1. Timpul parietal - ansamblul fenomenelor prin care lumenul vasului lezat se micşorează, reducând sau oprind hemoragia pentru moment.

2. Timpul trombocitar - reprezentat de formarea trombusului alb cu rol de a închide ferm vasul deja contractat.

3. Timpul plasmatic - cuprinde ansamblul fenomenelor de coagulare ce se desfăşoară în decurs de 2-3 min de la producerea leziunii.

4. Hemostaza definitivă - apare după cca 7 zile, când după distrugerea trombusului de fibrină prin procesul de fibrinoliză, spaţiile create sunt ocupate de fibroblaşti cu rol de a închide vasul lezat.

TROMBOCITELE

Sunt fragmente citoplasmatice anucleate de megacariocite.

I. Structură - celulă cu formă discoidă, diam. 3-4 μm şi grosime de 1 μm.

Principalele componente sunt :

A. Membrana celulară

- bistrat lipidic

- conţine glicoproteine ce funcţionează ca receptori de suprafaţă

GP Ib /Ia

o transmembranar intrinseco loc de legare al factorului von Willebrando necesar în adeziunea plachetară

GP IIb/IIIa

o asocierea GP IIb cu GP IIIa e dependentă de Ca

o receptor pentru fibrinogen, necesar în adeziunea plachetară

GP Ia/IIa - receptor penru colagen

GP Ic/IIa - receptor pentru fibronectină, laminină

B. Sistemul tubular

format din microtubuli și microfilamente:

o microtubuli – compuși proteici din tubulină, ce participă la formarea citoscheletului și la contracția celulei activate.

o microfilamentele – conțin actină și participă la formarea de pseudopode în celula activată.

C. Sistemul dens tubular

este denumit astfel datorită prezenței de material amorf electronodens

sistemul leagă selectiv cationi bivalenți => serveşte ca depozit pentru Ca şi P

este locul de acțiune al COX și de sinteză a PG

D. Granule

situate în partea centrală, au rol predominant secretor

tipuri:

Granule dense - concentraţie crescută de ADP, Ca2+, serotonină

2/25

- iniţiază agregarea

Granule α – înmagazinarea proteinelor secretate de trombocitul activat:

o factorul 4 plachetar = antiheparinao β-tromboglobulinao PDGFo fibrinogeno factor 1 plachetar = factor V plasmatic = accelerinao vWFo varietate GP necesare în adeziune ca trombospondina, fibronectina

E. Sistem canalicular de comunicare

este reprezentat de invaginări ale membranei de suprafață, ce seamănă cu niște vacuole, cu rol în

mărirea suprafeței plachetelor

prin acest sistem se eliberează conţinutul granular

II. Trombopoieza

trombocitele provin din megakariocite, ce evoluează din Cel Stem în Maduva Rosie Hmenatogena

Reglarea trombopoiezei – există un echilibru între producţie şi distrugere, ce determină un număr adecvat de trombocite în SangePerif P prin mecanisme de feedback

1. Reglarea rapidă

o la individul normal – 2/3 din plachete se află în circulaţia sistemică generală

o la subiecţii cu splenectomie – 100% din plachete se află în circulaţie

o la subiecţii cu splenomegalie – 90% din plachete sunt în splină

- în circulaţie mărimea şi diametrul scad datorită pierderii membranei celulare + a granulelor α, prin cicluri repetate de agregare reversibilă

- praf plachetar = fragmente mici de plachete

2. Reglare pe termen lung

o factori stimulatori

IL 1, IL 3 pentru colonii granulo-monocitare (CSF-GM)

IL 6, IL 7, IL 11

Eritropoietina (EPO)

Trombopoietina (TPO) – factor hormonal specific liniei megakariocitare, cu rol în maturare; sursele principale sunt limfocitele T, monocitele, celulele renale (în anemii și inflamații cronice se produce trombocitoză)

! EPO și IL cresc producția de P și își potențează reciproc efectul.

o factori inhibitori

TGF-β (factorul de creştere transformant β)

Factor 4 plachetar (din granulele α)

IL4

Interferonul

III. Rolul funcţional al plachetelor sanguine

1. Intervin în menţinerea integrităţii endoteliului vascular,

2. Funcţie de transport – constă în captarea și vehicularea unor constituenți plasmatici cu rol în aglutinare: serotonină, catecolamine

3. Funcţie de apărare – au capacitatea să aglutineze și să fagociteze particule străine, cx. Ag-Ac

3/25

4. Rol în inflamaţie – enzimele proteolitice din granule vor contribui la procesul inflamator, în plus eliberează serotonină, catecolamine, PG

5. Rol în hemostază - funcţie esenţială, se realizează prin factorii plachetari (F) :

F1 = accelerina (identic cu FV plasmatic)

F2 = cu rol de accelerator al acţiunii trombinei

F3 = fosfolipid membranar

F4 = antiheparina

F5 = serotonina

F6 = fibrinogenul plachetar, amplifică agregarea P

F7 = trombostenina cu rol în retracţia cheagului, proteină contractilă din familia actinelor

F8 = antifibrolizina plachetară cu rol de antiplasmină

F9 = factorul stabilizator al fibrinei, consolidează cheagul de fibrină.

Antitrombina II+III – controlează coagularea

ADP, TX, PG – rol în agregarea P

β-tromboglobulina – inhibă PGI2 (=prostaciclina) endotelială

Trombospondina – transformă agregarea reversibilă în ireversibilă

Calmodulina = kinaza factorului 7

PGF1+2 – stimulează proliferarea FMN

PCF – crește permeabilitatea capilară

HEMOSTAZA FIZIOLOGICĂ (SPONTANĂ)

1. Hemostaza primară = timp vasculo-plachetar

- imediată, apare în 2-3 min

- mai puţin eficace

- se desfăşoară cu participarea vaselor afectate şi a plachetelor sanguine = timp vasculo-plachetar

2. Hemostaza definitivă

- secundară

- poate dura 4-8-9 minute

- are doi timpi:

• timp plasmatic : 4-9 minute

• timp trombodinamic : începe la 30 minute şi poate ajunge la 10-20 ore.

Celula endotelială

diametru de 50 µ, grosime 3 µ; prezintă 3 fațete: vasculară, adezivă și de joncțiune

în donciții de agresiune, exprimă la suprafața sa molecule de adezivitate: Ig de suprafață, integrine, selectine

pe lângă rolul de barieră de permeabilitate, secretă: vWF, PGI, IL 8, fibronectina, trombomodulina (pe care se atașează trombina circulantă și servește ca loc de atașare a proteinei C)

Timpul vascular

- se produce în leziunile vaselor mici, prin 2 mecanisme

4/25

1. Vasoconstricţie reflexă în vasul lezat

mecanism miogen – lezarea determină direct contracția fibrelor musculare interesate

mecanism nervos (reflex de axon) – stimularea receptorilor dureroşi în 10-15 sec – ff. nervoase ale algoreceptorilor de tip IV → centrul nervos → ff. musculare netede vasculare

mecanism umoral: serotonina, histamina, TXA2, endotelina catecolamine, acetilcolina

SCOP – scade diametrul vasului cu 30%, scade debitul sanguin, scade viteza sângelui, permite reacţiilor enzimatice locale să se dezvolte

2. Vasodilataţie în ţesuturile învecinate

- prin mecanism umoral: NO, PGI2 → devierea sângelui din zona lezată spre vasele dilatate, cu apariția edemului în jur care comprimă vasul lezat

Timpul plachetar

- trombocitul, ,,piticul morfologic, gigantul fiziologic”, nu aderă la endoteliu N

- intervine în hemostaza primară

a) aderare = adeziune

b) activare

c) agregare

d) aglutinare

Fig 2. Prezentarea schematică a evenimentelor majore în hemostaza primară: adeziune, activare, secreţie, agregare.

a) ADERAREA

este un proces electrostatic

de cuplare (P încărcată negativ e atrasă de loc

de lezat încărcat pozitiv)

se realizează prin R specifici de pe P - cls.

integrine, ce recunosc liganzi de pe

alte celule sau fb. de colagen

denudate

5/25

Fig 3. Receptorii de membrană şi funcţiile lor

stimulată de ADP eliberat de celulele lezate

mai mulţi receptori de membrană se leagă de factorii extracelulari ca răspuns la ruptura vasului de sânge, rezultând aderarea şi agregarea plachetelor

GP Ib/Ia ↔ vWF (factorul von Willebrand)

o macromoleculă plasmatică secretată de celulele endoteliale + megacariocite în condiții de stres de forfecare, hipoxie, citokine

o prezintă 2 situsuri de legare

pt fibra de colagen

pt GP Ib

o rol de punte între receptor şi colagenul denudat

o mediază adeziunea la subendolteliul vaselor lezate

o în plasmă FvW se cuplează cu F VIII al coagulării

alți receptori plachetari implicați în adeziunea la subendoteliu sunt:

o 2 receptori pentru colagen: GP Ia/IIa și GP VI; legarea colagenului la GP VI (heterotetramer cu lanțul FcRγ) determină interacțiunea cu receptorul factorului VIII de pe membrana P, fosforilarea lui, și transmiterea semnalului de activare la alte plachete

- *sindromul Bernard-Soulier (autozomal recesiv)– lipseşte receptorul GP Ib/Ia

- *b. Von Willebrand – P nu se angajează în aderare, implicat crmz 12

GP IIb/IIIa ↔ fibrinogen, astfel mediază interacţiunea trombocit – trombocit

GP Ic/IIa ↔ fibronectine

GP IIIb ↔ trombospondina

P selectina – selectina L = componentă specială a membranei granulare, sit. pe faţa internă a granulelor α

o proteină de adeziune slabă

o după activare mb granulelor α fuzionează cu membrana de suprafaţă trombocitară → expune pe membrana P-selectina → factor de agregare

6/25

Fc Va de pe trombocit leagă Fc Xa

ADP-ul şi receptori membranari sunt ilustraţi pentru a arăta relaţia dintre stimularea ADP şi calea ac. arahidonic cu eliberare de TxA2 care stimulează agregarea mai departe.

Generarea trombinei şi legătura suprafeţei trombocitului cu factorii cascadei coagulării sunt, de asemenea, figurate în fig. 3.

În trombocit există o abundenţă de enzime glicozil-transferaze (rec de aderare) care recunosc receptorul CB4 de pe colagen.

b) ACTIVAREA – se datorează interacţiunii ligant-receptor;

poate fi:

o intrinsecă (startul)

o autoactivarea

Activatori puternici:

o fibrele de colagen,

o fibronectina

o trombospondina

o trombina,

o Ag-Ac,

Activatori slabi: substanţele eliberate la locul leziunii, precum

o ADP, ATPo adrenalină, noradrenalinăo serotonină, dopamină

Fig. 4. Schema activării plăcuţelor sanguine prin contactul cu fibrele de colagen sau cu trombina.

Actiarea și secreția sunt reglate prin:

o modificarea concentrației de nucleotide ciclice

o modificarea influxului de calciu

o modificarea activității hidrolazei PL membranare => PI şi PC

o fosforilarea proteinelor IC

În P venite în contact cu colagenul se activează fosfolipaza C, care are ca substrat PL membranare → acil glicerol → acid arahidonic→

a. → calea ciclooxigenazei→

1. tromboxani: TXA2

2. prostaglandine gf

3. prostaciclina (PGI2) – antiagregant + vasodilatator

- stim. adenilatciclaza → creşte AMP plachetar, scade Ca2+

b. →calea lipooxigenazei→leucotriene

- mediator al răspunsului alergic şi al inflamaţiei

7/25

Factori de activare, aderare, agregare

- creşte permeabilitatea capilară

- efecte chemotactice pt neutrofile şi eozinofile

TX și PG excită aparatul contractil al P => reacția de eliberare I a conținutului corpilor denși: ADP, ATP, Ca, PG, factor 4

ADP-ul şi TXA2 favorizează agregarea plachetară; TXA2 se sintetizează predominant în P

PGE2 +PGF2α - se sintetizează atât în P, cât şi în endoteliu; determină vasoconstricție și agregare plachetară la fel ca și TXA2

PGI2 şi PGD2 eliberate din P stimulate inhibă agregarea plachetară

Celulele endoteliale au pe membrană o ecto-ADP-ază, care hidrolizează ADP-ul eliberat de P astfel încât se blochează agregarea

Aspirina şi indometacinul inhibă ciclooxigenaza, lasând calea lipooxigenazei intactă (300-600 mg/zi)

c) AGREGAREA

asociere intercelulară

ADP = hormon al agregării, alături de alți factori proagreganți de tipul serotoninei, calciului

legarea ADP la receptorii purinergici P2γ12 determină activarea plachetelor cu modificarea conformațională a receptorului GP IIb/IIIa pentru fibrinogen

înainte de agregare pe suprafaţa plachetelor trebuie să se ataşeze fibrinogenul = proteină adezivă

*Boala Glanzmann (trombastenie) - receptorii GP IIb + GP IIIa lipsesc sau au defect funcţional

plachetele eliberează din granulele α trombospondina care se fixează pe receptorii GP IIb/IIIa de pe suprafaţa plăcuţelor şi de fibrinogen (lanțurile gamma)

Agregarea iniţială este ireversibilă

acest tip de agregare se produce constant în organism și provoacă adeseori AIT (accident vascular ischemic) tranzitorii determinat de scăderea vitezei sângelui

trombusul format rămâne permeabil, sângele continuă să traverseze acest agregat lax de-a lungul unor canale

P se pot desprinde spontan sau sub forțe mecanice de nucleul inițial de agregare

P suferă un proces contractil cu eliberare de ADP şi Ca2+ din granulele dense + se formează pseudopode (se declanşează contracţia filamentelor contractile)

în acest timp ionii de Ca2+ eliberaţi stim sint. de PLA2 din mb plachetelor, iar enzima activă determină desprinderea ac. arahidonic de pe PL membranare cu formare ulterioară de TX, PG, PC

Agregarea ireversibilă

P nu mai pot fi separate

în urma acestui tip de agregare se produce impermeabilizarea trombusului și metamorfoza vâscoasă

trombina generată la suprafața P amplifică agregarea și eliberarea conținutului granulelelor: ADP = agent potent al agregării, fenomen urmat de adsorbția fibrinogenului din plasmă și declanșarea agregării

există și alte căi: ac. arahidonic, PAF (platelet activating factor) – cu rol în modularea agregării

d) AGLUTINAREA=metamorfoza vâscoasă

trombii dispar ca entităţi distincte, formând un conglomerat = cheagul alb, hemostatic, impermeabil, care asigură oprirea temporară a hemoragiei şi declanşarea procesului coagulării

modificare moforlogică: P din formă discoidală capătă formă sferică (conținutul în apă crește cu 25% față de normal, pseudopodele fuzionează, dispar microtubulii și membranele cu apariția unei mase vâscoase neomogene)

degranularea plachetelor cu eliberarea F V = accelerina, F I = fibrinogen, Ca, noradrenalina, 5HT, ADP, PGE2

8/25

modificări biochimice

o se intensifică metabolismul glicolitic și energetic al P, cu degradare și resinteză de ATP, degradare de AMP

o activarea enzimelor lizozomale

o activarea trombosteninei care polimerizează => devine filamentoasă

o se declanşează reacția de eliberare II

o se modifică orientarea PL de pe suprafața P, realizând suprafețe rugoase ce determină activarea F XII

un număr mic de P rămâne nedistrus și va interveni în orientarea filamentelor de fibrină și retracția cheagului

Hemostaza primară – concluzii

schema hemostazei primare este valabilă pentru arteriole, venule ce sunt prevăzute cu musculatură

în capilare se produce prin constricţia sfincterului precapilar sau retracţia elastică a vasului

vasoconstricţia lipseşte sau este redusă când secţionarea peretelui vascular se face aproape paralel cu axul vasului

Fig. 5. Succesiunea evenimentelor după ruptura endoteliului unui vas de sânge

A. Formarea trombului începe cu adeziunea plachetară la suprafaţa subendoteliului

B. Atât eliberarea de ADP şi TxA2 funcţionează ca stimuli pentru agregarea suplimentară => dop ce acoperă leziunea

C. Fibrina generată în urma procesului de coagulare stabilizează dopul plachetar

! Cheagul alb poate fi mobilizat de o diferenţă de presiune a sângelui

! Numărul normal de trombocite = 150 000 - 400 000/mm3

- sub 100 000 – trombocitopenie

- sub 50 000 – hemoragii spontane

- peste 700 000 – tromboză

Factorii ce se opun activării sunt:

o endoteliul

o inhibitori plasmatici de tipul AT III

9/25

Explorarea P: nr. trombocite, teste ale funcției plachetare, TS

Explorarea hemostazei primare

o Timpul de sângerare (TS) – explorare globală a hemostazei

metoda Dike = 2-4 minute

metoda Ivy = 4-10 minute

o Proba ventuzei

Test Rumpell – Leed: probele sunt pozitive în vasculopatii și afecțiuni plachetare

o Explorarea plachetelor

nr. P – numărat clasic sau automat

aspectul morfologic – frotiu pe AC

măsurarea volumului plachetar – MPV

o Metoda de diagnostic pentru

agregabilitate plachetară – stimulare cu ADP

aderare – test Salzman

dozare vWF

HEMOSTAZA SECUNDARĂ=DEFINITIVĂ

Ia start odată cu cea primară și are 2 timpi:

– un timp plasmatic = coagularea

– un timp trombodinamic = reajustarea cheagului

Coagularea

se realizează prin transf unei proteine plasmatice - fibrinogenul - din stare solubilă în fibrină insolubilă, organizată în reţea, constituind armătura cheagului.

1. Timpul plasmatic cuprinde 3 faze :

Formarea protrombinei

Formarea trombinei

Formarea fibrinei

Factorii implicaţi sunt :

1) plachetari

interacțiunea P cu sistemul de coagulare

Factori ai coagulării conținuți în P: F I = fibrinogen, vWF, HMWK, F VIII

În cascada coagulării: P determină o suprafață încărcată negativ (prin intermediul HMWK) ce facilitează activarea F XII de către kalikreină

Tot P leagă prin intermediul F Va ataşat membranei sale în calitate de receptor F Xa

2) tisulari

tromboplastina tisulară = F III

3) plasmatici

majoritatea sintetizaţi în ficat, în plasmă fiind inactivi

Factorii consumaţi complet – F I, F V, F VIII

10/25

Factorii consumaţi parţial – F II, F XIII

Factorii care nu se consumă (se găsesc în ser) – F VII, F IX, F X, F XI

FACTORII PLASMATICI

F I = fibrinogenul

GP de fază acută; GM = 340 kDa

se sintetizează în ficat (concentrația scade în afecțiuni hepatice), în macrofag și megakariocit

Conc. plasmatică = 250-500 mg / dl; creşte odată cu creşterea vWF și F VIII

Scăderea sub 50 mg/dl → tulburări hemoragice

Sub acţiunea enzimatică a trombinei, legăturile arginină-glicină sunt acilate → eliberarea fibrinopeptidelor A şi B, monomerii astfel izolaţi generând fibrina (au și rol important vasoconstrictor)

se consumă în timpul C, iar în sdr. fibrinolitice acute, CID, fibrinolizina îl consumă în totalitate

F II = protrombină

GP cu GM = 68 kDa

se sintetizează în ficat, în prezenţa vitaminei K = cofactor al carboxilazei cu rol în construirea unor receptori pentru Ca2+

F II, F VII, F IX, F X, F XI câştigă activarea biologică prin carboxilarea resturilor glutamice din moleculă → gr. γ-COOH-glutamice → permite legarea Ca2+

Protrombina fără receptori pentru Ca nu se transformă în trombină

Cofactor al carboxilazei

se consumă în totalitate (în ser poate să existe max. 10% reziduală – 15 mg/dl)

protrombină activată Protrombina instabilă

trombina (F IIa)

fiind proteină instabilă se scindează în prezența Ca2+ și a protrombinei activate în trombină = F IIa cu GM = 35 kDa

Trombina

o enzima centrală a coagulării

o are proprietăţi autocatalitice

o activarea protrombinei se desfăşoară cu viteză maximă la suprafaţa plachetelor stimulate

o plachetele stimulate expun la exteriorul mb PL acide (fosfatidil-serina), care în mod normal se află pe suprafața internă a P

o pe suprafața membranei P se prinde F Va care câștigă proprietatea de a fixa protrombina si F Xa prin intermediul Ca2+

o în asociație cu factorii de pe membrană F Xa scindează reapid protrombina în cele două fragmente proteice a zonelor de legătură cu PL și F Va

F III = tromboplastină tisulară

sintetizat mai ales în endoteliul vascular, dar şi în fracţia microzomală a creierului, plămâni, placentă

receptor pentru F VIIa, împreună cu care inițază coagularea

F IV = calciu

indispensabil pentru coagulare cu câteva excepţii:

o faza iniţială de activare a F XII și F XI

o aderarea plachetară nu necesită Ca

nu există sindroame hemoragipare prin deficit de calciu

F V = proaccelerina

β globulină (GM = 290 kDa) fără activitate proteazică

rol de cofactor activator al altor protează

se sintetizează în ficat independent de vit. K

concentrație plasmatică = 0.7 mg/dL

se consumă în procesul de coagulare

rec. pentru protrombină și F Xa

implicat în calea comună

activat de trombină

degradat de proteina Ca

deficit → parahemofilie (Owen)

F VII = proconvertină

autoprotrombina I, GP cu GM = 56 kDa

sint. în ficat, în prezenţa vit. K

concentraţie: 0,1 mg/dl

11/25

nu se consumă – se mai găsesşte în serul din cheag şi după 24 h

participă la activarea factorului X pe cale extrinsecă

deficitul lungeşte TQ = timp Quick, test ce explorează calea comună şi calea extrinsecă a coagulării

TQ = timp de protrombină: 12-15 sec

TQ crescut → deficit de F VII, dar şi de F X, F V, F I, F II

deficit = sdr. Alexander, parahemofilie

În hemofilie: TQ = N, TS = N, TC ↑↑

F VIII = factorul antihemofilic A (AHF)

GP labilă sintetizată de endoteliul vascular

se degradează prin conservare

se consumă în procesul de coagulare ( în ser nu se găsește)

activitatea biologică depinde de cuplarea cu FvW prin legături necovalente = F VIIIc

are rol de cofactor enzimatic ce activează F X

orice leziune vasculară duce la fixarea complexului FvW – F VIII la substratul endotelial, iar prin intermediul acestui complex plachetele aderă la structuri

patologie: hemofilia A

TC şi TH ↑↑ → administrarea de plasmă proaspătă corectează aceşti timpi

F IX = factorul antihemofilic B (BHF, factorul Christmas)

se sintetizează în ficat, în prezenţa vit. KGM = 55 kDa

concentrația plasmatică = 0,5-0,7 mg/dL

nu se consumă în timpul coagulării și este stabil, fiind prezent în ser

patologie: hemofilia B

se activează prin scindare proteolitică

F X = factorul Stuart-Prower

autoprotrombina C

se sintetizează în ficat, în prezenţa vit. K

GP cu GM = 55 kDa

factor stabil, nu se consumă

se activează prin scindare proteolitică

deficit: TQ crescut; serul și plasma conservată corectează deficitul

F XI = factorul antihemofilic C (Rosenthal)

GP cu GM=160 kDa

se sntetizează în ficat, în prezenţa vit. K

nu se consumă, e factor stabil

participă la faza activării de contact

face parte din grupul protrombinazelor

F XII = factorul Hageman (factorul de contact)

GP cu GM=80 kDa

sintetizat în ficat

capătul N-terminal (52 kDa) are rol în fixarea la suprafețe electronegative

capătul C-terminal (28 kDa) are rol enzimatic

F XII iniţiază calea intrinsecă a coagulării

activarea factorului XII declanşează lanţul de reacţii care duce la coagulare

F XIIa declanşează şi procesul de fibrinoliză, activează fracţiunea C1 a complementului şi sistemul kininoformator

lipsa F XII nu produce sdr. hemoragipare, dar TC ↑

F XIII = factorul stabilizator al fibrinei (LAKI-LORAND)

se găseşte în plasmă şi în plachete (F9)

în plasmă este constituit din 2 lanţuri a şi b cu GM=320 kDa

fixarea Ca de lanţul a determină detaşarea lui de lanţul b şi modificări conformaţionale care eliberează zona activă a F XIII

F XIIIa – transglutaminază (deficitul => TS ↑)

activat de trombină

acţionează pe cheagul de fibrină proaspăt şi instabil, consolidându-l

12/25

ALŢI FACTORI

Prekalicreină = factorul Fletcher

GM= 90 kDa

sintetizată în ficat

în plasmă este asociată cu HMWK

transformarea prekalikreinei în kalikreină o produce F XIIa, iar kalikreina la rândul ei accelerează prin feedback pozitiv activarea F XII

Kininogenul cu greutate moleculară mare HMWK (factorul Fitzgerald)

GM = 120 kDa

nu are funcție enzimatică

are rol de cărăuş ce fixează prekalikreina şi F XI în vecinătatea F XII absorbit şi el pe suprafeţe electroneg.

kininogenul cu greutate moleculară mică nu are rol în coagulare

FACTORII TRANZITORI AI COAGULĂRII

durată mică de viaţă

în mod normal nu se găsesc în plasmă

PAC (produsul activării de contact)

– F X combinat cu F XI, atunci când F XII s-a activat

Pi I (produsul intermediar I)

- origine intrinsecă: combinarea F IXa cu F VIII în prezenţa F 3 plachetar

- origine extrinsecă: F III cu F VII

- rol: activare F X

Pi II (produsul intermediar II)

- rezultă din combinarea F Xa cu un fosfolipid

- rol: Pi II + F Va = protrombinaza care va cliva F II → trombina = enzima de bază a coagulării

Schema clasică a coagulării îi aparţine lui Morawitz

TROMBOPLASTINĂ + Ca

|

FAZA I PROTROMBINĂ —> TROMBINĂ

|

FAZA II FIBRINOGEN — > FIBRINĂ

13/25

După Rappaport - 1968, coagularea ar evolua în trei stadii principale :

I. stadiul de formare a activatorului protrombinei

II. stadiul de activare a protrombinei

III. stadiul de formare a fibrinei

I. Pentru activarea şi formarea protrombinazei sunt 2 căii :

INTRINSECĂ şi EXTRINSECĂ - deosebite după originea : sanguină sau tisulară a factorilor de start

Fig 6. Calea extrinsecă şi intrinsecă ce duce la formarea trombusului sanguin. Rolul FXa şi a trombinei în procesul

coagulării

14/25

CALEA INTRINSECĂ

- este iniţiată de modificări traumatice ale elementelor figurate / contactul cu suprafeţe rugoase sau fibre de clagen => proces în cascadă

Etape

1. Formarea PAC

începe cu activarea F XII la contactul cu suprafeţe rugoase

această fază nu necesită Ca2*

activarea este lentă, până când se activează prekalikreina

F XIIa determină activarea F XI, proces intensificat de HMWK

F XIa = molecula centrală a PAC

PAC se produce la suprafaţa plachetelor şi acţionează asupra F IX → F IXa, în prezenţa Ca2*

2. Formarea Pi I al căii intrinseci

este format ca urmare a acţiunii F IXa asupra F VIII → F VIIIa, formând împreună un ansamblu plurimolecular (F IXa – F VIIIa) la suprafaţa plăcuţelor agregate

agregatul absoarbe F 3 plachetar

Pi I intrinsec = F IXa + F VIIIa + F3 + Ca

F 3 este indispensabil pentru calea intrinsecă; este eliberat de P când aderă la colagen/suferă traumatisme

3. Activarea FX, confluenţa majoră şi formarea PROTROMBINAZEI

Pi I intrisec activează FX. Din acest moment treptele cascadei intrinseci devin identice cu cele ale căi extrinseci.

Calea comună :

FX

Pi I intrisec——>|<—— Pi I extrisec

FXa

FVa —>|<— Fva

protrombinaza

FXa + fc fosfolipidic = Pi II

Pi II + FVa = protrombinaza

CALEA EXTRINSECĂ

- procesul este iniţiat atunci când un perete vascular este traumatizat sau diverse ţesuturi intravasculare lezate vin în contact cu sângele

1. Activarea FVII

se autocatalizează spontan

nu poate declanşa coagularea

doar intervine în mecanismul de control ce inhibă cascada

când se produce o leziune sânge-țesut se elaborează F III (în membrana tuturor celulelor) care determină activarea F VII → momentul 2 => cantităţi mici de F VIIa

Calea F VII e activă permanent, având rol major în condiţii bazale

este principala modalitate de declanșare a coagulării

15/25

2. Formarea Pi I al căii extrinseci

tromboplastina tisulară + F VIIa + Ca = Pi I extrinsec

procesul este rapid (10-15 s) datorită existenţei preformării de F VIII şi tromboplastină

3. Confluenţa majoră

F Xa prin polimerizare formează un complex macromolecular împreună cu un inhibitor al căii extrinseci

în plasmă există proteine inhibitoare ale coagulării – EPI (extrinsic inhibitor pathway)

F Xa٠n (polimerizează) + EPI → inhibitor puternic al Pi I extrinsec (va activa F X)

complexul F III + F VIIa activează F IX şi F X; activarea lor permite legătura coagulării extrinseci cu cea intrinsecă

deficitul de F XII prelungeşte PTT (timpul parţial de tromboplastină), dar nu determină sângerări → deficitul de F VIII sau F IX det sindroame hemoragipare severe chiar dacă ramâne intactă calea extrinsecă

coagularea iniţiată pe această cale, prin EPI va bloca calea extrinsecă iar elementele căii intrinseci devin reglatori dominanţi ai generării de trombină

Fig 7. Contribuţia complexului TF – VIIa şi calea inhibitorie a factorului tisular la coagulare

Activarea iniţială a Fc IX de către complexul TF-VIIa compensează deficienţele în factori mai precoce ca FXII şi FXI

Înhibiţia ulterioară a TF-VIIa de către TFPI(calea inhibitorie a fc tisular) determină ca activarea susţinută a FX de FIXa şi FVIIIa să fie critice pentru hemostaza normală, plachete şi fosfolipide

II Formarea trombinei

protrombinaza

PROTROMBINA TROMBINĂ indiferent de origine

- procesul are loc la suprafaţa plachetelor în prezenţa Ca

- protrombinaza activă are 3 situsuri: F Xa, F Va şi Ca

- factorul Xa poate elibera trombina doar duop kegarea ambelor brațe ale F Va și Ca

- prin receptorul GP Ib trombina determină eliberarea trombospondinei din plachetele cu agregare ireversibilă

- trombina activează prin mec. de feedback: F X, F VIII, F V, F3, proteina C reactivă

- în doze mari determină inhibare

- durează 2-3 secunde

- acţiune limitată la nivelul cheagului prin diverse mecanisme de inhbiţie

- are efecte multiple în coagulare – fără modificare conformaţională nu poate acţiona asupra fibrinei

16/25

Fig. 8. Trombina are multiple efecte în coagulare.

Când este legată de trombomodulină, suferă o modificare conformaţională care-i creşte abilitatea de a activa proteina C. În prezenţa proteinei S libere, proteina C activată inhibă coagularea acţionând asupra FVa şi VIIa.

Fără modificare conformaţională trombina poate acţiona asupra fibrinogenului – dop de fibrină.

III Formarea fibrinei

Are loc în 3 etape:

1. proteolitică

- sub acţiunea proteolitică a trombinei, fibrinogenul este scindat în fibrinopeptide Aşi B şi monomeri de fibrină

2. polimerizare

- polimerizarea spontană a monomerilor de fibrină :1-2s

- iniţializarea polimerizării are loc prin legături laxe de H → reţeaua formată este instabilă

3. stabilizare

- transformarea fibrinei solubile,dezintegrabilă în fibrină insolubilă sub acţiunea fc : FXIII, F3, Ca şi trombină

- prin activarea F XIII, acesta devine transglutaminază; sub acţiunea F XIIIa se fixează pe fibrina stabilizată, fibronectina şi inhibitorul α2 al plasminei (antiplasmina inhibă plasmina, întârziind liza cheagului, pentru a apărea procesul reparator şi apoi permeabilitatea vasului)

- are rol în cicatrizare

2. Timpul trombodinamic

Două procese :

1) sinereză → cheagul scade cu 20%

- fenomen de reorganizare spontană fără consum de energie

- cheagul gelatinos din momentul coagulării, în urma retracţiei se separă în

- parte solidă

17/25

- un lichid numit ser: plasmă lipsită de fibrinogen

- o parte a factorilor coagulării

- un rol important în acest proces îl au plachetele care trimit pseudopode şi F7

2) retracţia cheagului → cheagul scade cu încă 60%

- proces ce necesită ATP furnizat de plachete pentru contracţia filamentelor de trombostenină care sunt ancorate de fragmentele de fibrină

- trombostenina (F7) se contractă producând o mişcare în sens longitudinal al fibrinei → o creştere a densităţii cheagului

- cheagul este protejat de Fb precoce - F8

- timpul durează de la 30 min de la coagulare şi poate ţine până la 24 h.

În ambele procese se eliberează ser

CONTROLUL COAGULĂRII

Fluxul sanguin contribuie prin efectele sale mecanice la:

fragmentarea fibrinei, care ulterior este distrusă.

îndepărtarea factorilor activaţi din zona lezată

la delimitare procesului

factorii activaţi în circulaţie sunt în permanenţă metabolizaţi şi inactivaţi la nivelul ficatului, plămânului, sistemului reticulo-endotelial

netezimea endoteliului vascular şi stratul monomolecular de proteine încărcate negativ adsorbite pe suprafaţa endoteliului resping plachetele → reprezintă factori importanţi de prevenţie a sistemului intrinsec

Substanţe inhibitorii naturale :

EPI (TFPI), inhibitorul căii mediate tisular şi a Pi I extrinsec

antitrombinele plasmatice, sunt mai multe dar cunoscute sunt AT : I, II, III şi IV

AT I

= filamentele de fibrină: trombina se adsoarbe pe fibrină în proporţie mare (80-90%) şi nu permite expansiunea cheagului (extinderea coagulării)

AT II

inhibă 25% din trombina formată ce a scăpat acțiunii AT I, alcătuind împreună un complex ireversibil: α2 macroglobulina

AT III

α2 globulină cu GM = 65 kDa

reacţionează lent cu trombina, dar şi factorii: XIa, Xa, IXa, VIIIa, plasmina şi kalikreina

se sintetizează în ficat => va scădea în afecţiuni hepatice; tratamentul cu cortizol/estrogen îi crește concentrația

în prezenţa heparinei (cofactor) reacţia AT III cu trombina devine explozivă, instantanee (se accelerează de 1000 de ori)

are efect de protecţie a heparinei (F 4 !!!!)

rol antitromboplastinic: inhibă F IXa, F VIIIa, F Xa

funcţionează ca antifibrinolizină

deficitul de At III

congenital: episoade trombotice; la homozigoţi este letal intrauterin

18/25

dobândit: ciroză, sindroame nefrotice, consum crescut de AT III după intervenţii chirurgicale mari, coagulare intravasculară diseminată (CID)

fixează 75% din trombina liberă în plasmă

Heparina

- este secretată de mastocite

- are structură de ester mucoitin-sulfuric => PG foarte acid

- pe lângă efectul antitrombocitar, împiedică activarea F X

- creşte negativitatea pereţilor vasului

- activează lipaza plasmatică (se utilizează în tratamentul ATS)

- trombina(restul serinic) se leagă de restul argininic al AT III şi heparina se leagă de AT III

- eficacitatea terapiei cu heparină este imediată şi durează 3-4 ore

- depinde de prezenţa AT III (persoanele cărora le lipseşte AT III nu răspund la heparină)

- administrarea îndelungată inhibă aldosteronul, iar în tratament mai lung de 1 an duce la osteoporoză

Fig. 9 Antitrombina III – legarea ei de heparină îi măreşte capacitatea de a se lega şi de a inactiva serinproteazele

AT IV

- complexe de molecule ce rezultă din fibrinoliză → produşi de degradare a fibrinei (FDP)

- din liza cheagului → fragmente polipeptidice cu efect antitrombinic şi antiagregant

- reţeaua de fibrină se fragmentează în X, Y, D

- fragmentele Y se rup în D şi E

- din fibrinoliză → X, Y, D, E = FDP

- fragmentul E este antiagregant (R – GP IIb-IIIa sunt blocaţi)

Antitripsina αI

- inhibă trombina, factorul XIa şi plasmina

19/25

Fig. 10 Activarea antitrombinei III

Heparina se fixează de lizina din molecula de AT III şi induce modificării conformaţionale ale moleculei de AT III.

Restul argininic din molecula de AT III devine mult mai accesibil pentru zona serinică a

trombinei. Prin intervenţia heparinei, reacţia AT III cu trombina se accelerează de 1000 ori.

SISTEMUL ANTICOAGULANT AL PROTEINEI C

Reacția proteinei C are loc sub acțiunea trombinei, recția fiind accelerată de trombomodulina eliberată de endoteliul lezat, cu care se leagă

Include :

• 2 proteine plasmatice : C şi S, se sintetiz.în ficat, dep. de vit. K

• o proteină din membrana cel endot vasc -trombomodulină

Nu se consumă în coagulare

- activarea se face sub acţiunea trombinei

- pentru a-şi exercita acţiunea anticoagulantă proteina C necesită prezenţa proteinei S, a Ca şi a unei fracţii fosfolipidice

- rol: inactivează F Va şi VIIIa

- în cadrul fibrinolizei produce activarea plasminogenului în plasmină

Proteina S (co-factor)

- în plasmă se găseşte liberă (40%) şi legată de facţiunea C4b (60%)

- procentul legat creşte în infecţiile acute => diminuarea proteinei S liberă = tromboze

- întreruperea procesului de activare a proteinei C are loc prin internalizarea complexului trombinătrombomodulină de la suprafaţa celulelor cu degradarea trombinei intracelular, iar trombomodulina reapare la suprafaţa celulei

- scăderea nivelului de AT şi a proteinelor C şi S sau forme anormale ale acestora determină stări de hipercoagulabilitate şi pretrombotice

- frecvent există un deficit ereditar asociat cu creşterea hipercoagulabilităţii datorat unei forme de F V rezistent la inhibiţia proteinei C (20-25% dintre pacienţii cu tromboembolism venos greu de diagnosticat)

Fig. 11. Activarea proteinei C la suprafaţa endoteliului vascular.

20/25

Trombomodulina formează cu trombina un complex care în prezenţa Ca scindează proteina C.

Proteina C este fixată la rândul său prin porţiunea sa gamacarboxilglutamică (CGL) şi a Ca de o structură a membranei endoteliale.

Fig. 12. Coagularea şi controlul coagulării

Există 2 căi de activare independente

sistemul de contact

sistemul mediat de factorul tisular sau extrinsec

Acestea se întâlnesc în momentul activării FX şi duc la generarea de trombină care transformă fibrinogenul în fibrină Aceste reacţii sunt reglate de antitrombină, care formează complexe cu toate proteazele serice ale coagulării cu excepţia FVII şi de sistemul proteina C-S care inactivează factorii V şi VIII

Trombomodulina şi trombina formează un complex care în prezenţa ca scindează proteina C.

ALTE GRUPE DE INHIBITORI AI COAGULĂRII

- naturali: hirudina, saliva lipitorilor

- naturali patologici: se produc prin mecanism imunologic

o antifactori VIII, IX, la hemofilici A şi B ca urmare a unui nr. mare de transfuzii

o antifactori împotriva tromboplastinei: F XI, XII, XIII

- artificiali: antivitamina K (Warfarina) – inhibă ciclul de regenerare la nivel hepatic a vitaminei K şi nu se vor mai sintetiza: F II, VII, IX – se utilizează în tratamentul trombozelor, IM, profilactic

- in vitro: inhibarea coagulării se realizează cu substanţe care fixează Ca: citrat, oxalat, EDTA

!!!! Ionii de Ca intervin în toate etapele coagulării cu excepţia formării PAC şi transformării F I în fibrină

EXPLORAREA COAGULĂRII

SISTEMUL INTRINSEC - se determină în ansamblu prin determinarea TC sau T de recalcifiere a plasmei (TH), PTT(t. cefalină), APTT,

TC → 8-10 min în eprubetă / 6-8 min pe lamă

TH (timpul de recalcifiere a plasmei) → 60-120 sec

21/25

PTT (timpul parţial de tromboplastină (cefalină)) – F III înlocuit cu cefalina → 60-110 sec

APTT (timpul parţial de tromboplastina activată) → 45-60 sec

SISTEMUL EXTRINSEC - se utilizează TQ → 12-15 sec

Aprecierea transf FI - fibrină : prin T de trombină → 20-30 sec

Hipercoagulabilitate – scade T (şi când scade heparina fiziologică)

Hipocoagulabilitate – peste 40 sec (scade fibrinogenul)

Expl fazei de precoagul. - T de consum al protromb.

La hemofilici acest timp se modifică întrucât formarea protrombinei este defectuasă, în ser rămân cant. mari de FI, în schimb timpul de sângerare TS este normal

TULBURĂRI DE COAGULARE

Hipocoagulabilitate : hemofilia A şi B, dobândite : deficit de vit K, disfuncţii hepatice, autoAc

Hipercoagulabilitate : tromboze asociate cu embolie

1. creşte vâscozitatea sângelui

2. modificarea structurii vasului – infecții, ATS

3. stază la acest nivel, asociată cu hipoxie

o scade timpul de trombină

o se modifică permeabilitatea vasului

↓

Stază venoasă + hipoxie → acumulare de factori ai coagulării → declanşarea hemostazei patologice (apariţie de trombi)

Teste:

PT normal, aPTT normal – coagulare normală

PT prelungit, aPTT normal – deficit al căii extrinseci (F VII)

PT normal, aPTT prelungit – deficit al unuia sau mai multor factori: X, IX, VIII

PT prelungit, aPTT prelungit – deficit global al factorilor coagulării sau deficit al căii comune

TT normal – deficit X, V, II

TT prelungit, fibrinogeneza normală – deficit de AT

TT

prelungit, fibrinogeneza scăzută – deficit de F I

Coagularea nu este uniformă în organism, ea depinzând de localizare

- în vene – debit sanguin lent → cheag bogat în fibrină şi eritrocite, mai puţin în trombocite → trombi roşii cu terminaţii friabile (apariţia lor este favorizată la niv. membrelor inferioare şi embolizează în circulaţia pulmonară)

- în artere – debit sanguin crescut → cheagul conţine multe plachete şi mai puţină fibrină → trombi albi care dislocă uşor şi embolizează mai ales în

o circulaţia cerebrală → AIT

o circulaţia retiniană → orbire monoculară de scurtă durată

o miocard → infarct miocardic (datorat ruperii plăcilor de aterom din circulaţia coronariană)

- cheagul hemostatic este răspunsul hemostatic fiziologic la agresiunea vasculară şi este similar trombusului patologic

- tromboza = coagulare care se produce unde şi când nu trebuie

FIBRINOLIZA

(liza cheagului)

22/25

Fibrinoliza = desfacerea enzimatică a fibrinei în fragmente ce nu mai sunt capabile să menţină o reţea

- procesul este independent de hemostază, deşi acţiunea sa se desfăşoară în stânsă corelaţie.

- enzima implicată este plasmina.

- procesul începe din centrul cheagului, iar la periferie sunt inhibitori fibrinolizei.

- din acest proces rezultă repermeabilizarea vasului sanguin.

Rol

- menţine permeabilitatea vaselor, tubilor renali

- curăţă focarele postinflamatorii

- controlează concentraţia plasmatică a factorilor coagulării : distruge fibrina, F II, FV, FVIII, protrombina când este în cantitate crescută.

În cantităţi mici reglează concentaţia lor ca şi fracţiunii ale complmentului, ACTH

Fig. 13. Diagrama schematică a căii fibrinolitice

Factorii fibrinolizei

- substrat: fibrina

- enzimă: plasmina (GM = 93 kDa) provenită din plasminogen (o β glicoproteină ce se sintetizează în ficat şi în ţesuturi cu risc embolic crescut → plămâni, uter, rinichi)

- lizina: zona prin care plasminogenul se ataşează pe filamentele de fibrină

Transformarea proenzimei în enzima activă nu necesită Ca şi se face prin intermediul a 2 activatori:

1. intrinseci – plasmatici (calea indirectă)

2. extrinseci – tisulari (calea directă)

La care se pot adăuga factori exogeni: streptokinaza

CALEA INTRINSECĂ

- activatori indirecți

- acţiunea lizokinazelor eliberate în plasmă din endotelii

- se activează prin F XIIIa, XIa, catecolamine, trombina, kalikreina → activatori ai plasminogenului

23/25

CALEA EXTRINSECĂ

- activatori direcţi = fibrinolizokinaze din endotelii, ţesuturi şi organe cu nivel crescut de activatori (uter, tiroidă, prostată, pancreas, plămân) → eliberează activatori tisulari ai plasminogenului ( celula endotelială de care s-a ataşat trombina via trombomodulină va secreta t-PA)

- al II-lea activator izolat = urokinaza (de la niv. celulelor epiteliale ale tubilor renali) – acţionează direct asupra plasminogenului (→plasmina)

- exogeni: streptokinaza (folosită în liza cheagului în IMac), APSAC (Acylated plasminogen streptokinase complex)

Activatorul tisular al plasminogenului (t-PA)

- este constituit dintr-un lanţ polipeptidic cu GM= 70 kDa, dar variază în funcție de organ

- necesită prezenţa unui cofactor = fibrina pt. a-şi manifesta efectul

- este eliberat din celulele endoteliale, intră în cheagul de fibrină şi activează plasminogenul la plasmină

- eliberarea tPA în circulaţie se face sub influenţa:

o stazei venoase, vasodilataţiei, eschemiei, efortului fizic, anxietăţii şi a unor substanţe vasoactive: adrenalină, histamină, acid nicotinic, proteina C

- în efortul fizic se produce o cant. crescută de tPA, dar nu se produce plasmină deoarece nu există fibrină

- tPA coexistă cu plasminogenul în plasmă fără să interacţioneze – ambele au afinitate pentru fibrină

- la ruperea fibrinei, tPA transformă plasminogenul în plasmină

- are o conc. scăzută la 4:00 şi foarte crescută la 16:00

- tPA se elimină odată cu secreţiile exocrine ale glandelor lacrimale, salivare, mamare şi det. activarea plasminogenului în canalele glandelor excretoare, împiedicând astfel formarea de coaguli de fibrină → previne obturarea conductelor

- urokinaza – serinprotează ce se află în urină cu rol în menţinerea permeabilităţii căilor intra şi extrarenale

- streptokinaza – provenită din streptococi β hemolitici – nu este o protează însă se fixează pe plasminogen pe care-l deformează în aşa măsură încât devine autocatalitic

- urokinaza şi streptokinaza sunt capabile să activeze plasminogenul circulant în lipsa fibrinei

- acţiunea plasminei pe fibrină are efect macroscopic şi are ca rol dispariţia cheagului

- mecanism: digestia proteolitică a fibrinei în peptide cu moleculă mică şi proprietăţi anticoagulante ce sunt eliminate de sistemul monocito-macrofagic

- orice cantitate de plasmină liberă este complexată de inhibitorul α2 al plasminei

- fibrina este degradată la fragmente cu masă moleculară mică, produşi de degradare ai fibrinei (FDPs)

REGLAREA FIBRINOLIZEI

După degradarea fibrinei, plasmina rămasă în circulaţie se combină rapid cu inhibitorii naturali :

1. Inhibitorii activatorului plasminogenului (PAI)

– inhibă tPA, UK

– există

o PAI1 permanent

o PAI2 tranzitoriu, care apare în ultimul trimestru de sarcină

– sunt produşi de granulele α plachetare, endotelii, galnde exocrine

– inhibitori sintetici :

o EAC (acid epsilon-aminocaproic)

24/25

o AMCHA (acid transaminometilciclohexancarboxilic)

2. Inhibitorii plasminei

– α2 antiplasmina: blochează situsurile active ale plasminei şi absorbţia plasminogenului pe fibrină

– α2 macroglobulina: intervine când s-a epuizat antiplasmina

– α2 antitripsina, α1 antitripsina, F 8 (antifibrinolizina)

FIBRINOLIZA FIZIOLOGICĂ

- tromboliza = mecanism fibrinolitic desfăşurat strict local, fără răsunet general

- acţiunea litică a plasminei se exercită numai pe trombul proaspăt format

- pe măsură ce fibrina îmbătrâneşte, creşte rezistenţa la plasmină

- în acelaşi timp, fixarea α2 antiplasminei şi a F XIIIa reduce susceptibilitatea fibrinei faţă de plasmină

- tromboliza creşte în efortul fizic, acidoză, hipoxie, stres

- când se depăşeşte graniţa fiziologică se exacerbează tot sistemul litic prin activarea plasminogenului în circulaţie cu hiperplasminemie care depăşeşte posibilităţile de neutralizare ale sistemului antifibrinolitic

FIBRINOLIZA PATOLOGICĂ

- produce hemoragie prin fibrinoliză acută

- apare ca o consecinţă a activării crescute a sistemului fibrinolitic ca urmare a coagulării intravasculare diseminate (CID) – se activează de exemplu în electrocutare, anxietate foarte mare

- CID rezultă:

o în urma unor mari traumatisme tisulare cu eliberare de mari cantităţi de tromboplastină

o în şoc septicemic în care bacteriile circulante şi endotoxinele lor activează mecanismele intrinseci de coagulare → trombi în vasele mici periferice → astupare → hipoxie → factorii coagulării şi plachetele scad din circulaţie şi se activează sist. Fibrinolitic

o în sindroamele fibrinolitice patologice: obstetricale, chirurgicale, medicale (ciroză hepatică, venin de şarpe, leucemii)

- în ateroscleroză cresc inhibitorii fibrinolizei

TESTE CE EXPLOREAZĂ FIBRINOLIZA

1. cant. de fibrinogen (sub 100 mg/dl) – det. alungirea TQ, PPT, timpului de trombină și TLCE (timpul de liza al cg euglobulinic) = 60 minute

2. timpul de trombină

3. evidenţierea PDF (produşi de degradare a fibrinei în plasmă)

a. PDF ↑ în CID, fibrinoliză prematură, ciroză hepatică, tromboze venoase periferic

b. normal: monomeri < 10 µg/mL, dimeri < 250 µ/mL

4. trombelastografia: explorează coagularea şi fibrinoliza

25/25