CâncerCâncer::

Entendendo o Risco do BenzenoEntendendo o Risco do Benzeno

Profa. Dra. Carmen Silvia Passos Lima

Disciplina de Oncologia Clínica

Departamento de Clínica Médica

Faculdade de Ciências Médicas

Universidade Estadual de Campinas

O que é carcinogênese?O que é carcinogênese?

• Cascata de eventos

• Transformação de célula normal em anormal

• Proliferação da célula anormal

• Tumor no tecido de origem

• Características do tumor

• Destrói o tecido de origem

• Invade tecidos vizinhos

• Dá origem a metástases

De Vita VT & eds. CancerDe Vita VT & eds. Cancer:: Principles and Practice of Oncology 2008 Principles and Practice of Oncology 2008

Ministério da SaúdeMinistério da Saúde:: Câncer Relacionado ao Trabalho 2006 Câncer Relacionado ao Trabalho 2006

INCA. Vigilância do Câncer Relacionado ao Trabalho e ao Ambiente 2006INCA. Vigilância do Câncer Relacionado ao Trabalho e ao Ambiente 2006

Célula normal e célula cancerosaCélula normal e célula cancerosa

Células do melanoma em pele normal e metástaseCélulas do melanoma em pele normal e metástase

Lewis R. - Human Genetics, 1999Lewis R. - Human Genetics, 1999

Lewis R. - Human Genetics, 1999

O que é o benzeno?O que é o benzeno?

• Líquido claro

• Altamente inflamável

• Evapora se exposto ao ar

• Resulta de processo naturais

• Vulcões

• Queimadas de florestas

• Resulta da atividade humana

Como nos expomos ao benzeno?Como nos expomos ao benzeno?

• Indústria petroquímica

• Industria siderúrgica

• Postos gasolina• Fumaça veículos

Como nos expomos ao benzeno?Como nos expomos ao benzeno?

• Sapateiros • Faxineiras• Pintores

Como nos expomos ao benzeno?Como nos expomos ao benzeno?

• Oficinas mecânicas

• Lavanderias industriais

Como nos expomos ao benzeno?Como nos expomos ao benzeno?

• Tabagismo

Quais doenças hematológicas?Quais doenças hematológicas?

Biópsia de medula ósseaBiópsia de medula óssea LinfonodosLinfonodos

Leucopenia e neutropeniaLeucopenia e neutropenia

• Leucócitos• Combate à infecções

• Leucopenia• Número < 4,0-5,0x103/mm3

• Neutrófilos• Combate à bactérias

• Neutropenia• Número < 1,4-1,5x103/mm3

• Número < 1,0x103/mm3

• Afastado o benzeno• Valores normais em 50% indivíduos

Ruiz et al. Ruiz et al. Pathol Res Pract 1994: 190: 151-154Pathol Res Pract 1994: 190: 151-154

Anemia aplásticaAnemia aplástica

• Lesão célula progenitora• Anemia

• Leucopenia

• Plaquetopenia

• Sinais e sintomas• Fraqueza

• Infecções

• Sangramentos

• Terapêutica• Imunossupressores

• Transplante de medula óssea

• Óbito em 50% dos casos graves

Anemia aplásticaAnemia aplástica

Leucemia mielóide agudaLeucemia mielóide aguda

• Lesão célula precursora• Mieloblastos na medula óssea

• Menor produção de células normais• Anemia

• Leucopenia

• Plaquetopenia

• Células circulam no sangue• Infiltram tecidos e orgãos

• Quimioterapia e transplante de medula óssea

• Óbito em 70-90% dos adultos

Leucemia mielóide agudaLeucemia mielóide aguda

Leucemia linfóide agudaLeucemia linfóide aguda

• Lesão célula precursora• Linfoblastos na medula óssea

• Menor produção de células normais• Anemia

• Leucopenia

• Plaquetopenia

• Células circulam no sangue• Infiltram tecidos e orgãos

• Quimioterapia e transplante de medula óssea

• Óbito em 20-30% das crianças

Leucemia linfóide agudaLeucemia linfóide aguda

Leucemia mielóide crônicaLeucemia mielóide crônica

• Lesão principal em célula precursora

• Acúmulo granulócitos

• Menor produção de eritrócitos

• Células circulam no sangue• Infiltram tecidos e orgãos

• Transformação para leucemia aguda

• Quimioterapia com mesilato de imatinibe

• Doença crônica?

Leucemia mielóide crônicaLeucemia mielóide crônica

MielodisplasiaMielodisplasia

• Lesão em células progenitora• Eritrócitos anormais

• Leucócitos anormais

• Plaquetas anormais

• Menor produção de células normais• Anemia

• Leucopenia

• Plaquetopenia

• Transformação para leucemia aguda

• Terapêutica ineficaz

MielodisplasiaMielodisplasia

LinfomasLinfomas

• Lesões células linfóides• Linfonodomegalia

• Hepatomegalia

• Esplenomegalia

• Terapêutica• Quimioterapia

• Transplante medula óssea

• Prognóstico intermediário

Quais tumores sólidos?Quais tumores sólidos?

• Câncer de pulmão• Câncer cavidade oral

• Câncer faringe

• Câncer laringe

• Câncer esôfago

• Câncer bexiga

• Câncer pâncreas

O porque dos tumores?O porque dos tumores?

AngiogêneseAngiogênese Processo ProgressãoProcesso Progressão Processo PropagaçãoProcesso Propagação

Processo de IniciaçãoProcesso de Iniciação Processo ConversãoProcesso Conversão

Câncer de pulmãoCâncer de pulmão

• Alta incidência

• Manifestações clínicas• Tosse

• Escarro hemoptóico

• Dispnéia

• Terapêutica• Cirurgia

• Quimioterapia

• Radioterapia

• Alta mortalidade• Sobrevida 8-12 meses

Tabagismo e câncer de pulmãoTabagismo e câncer de pulmão

Hábito anterior e atualHábito anterior e atual

Fumantes Fumantes

Ex-fumantes Ex-fumantes

Não fumantes Não fumantes

Não fumantes expostos tabacoNão fumantes expostos tabaco

Não fumantes não expostos tabaco Não fumantes não expostos tabaco

Número de cigarros ao diaNúmero de cigarros ao dia

1-14 1-14

15-24 15-24

Maior que 25 Maior que 25

Nenhum Nenhum

VariávelVariável RiscoRisco

15 vezes15 vezes

4 vezes4 vezes

ReferênciaReferência

30% maior30% maior

ReferênciaReferência

8 vezes8 vezes

14 vezes14 vezes

24 vezes24 vezes

ReferênciaReferência

Tumor de cabeça e pescoçoTumor de cabeça e pescoço

• Tabagismo• Risco 8 vezes maior

• Manifestações clínicas• Depende localização

• Terapêutica• Cirurgia

• Quimioterapia

• Radioterapia

• Cessar o tabagismo

Qual exposição ao benzeno?Qual exposição ao benzeno?

• Exposição consistente

• Exposição crônica

• Variação do metabolismo

O

Benzeno epóxidoBenzeno

GSH

S CH2 CH COOH

NH COCH3

Aduto de glutationa

Ácido S-fenilmercaptúrico

GST(2)

CYP

Polimorfismos gênicosPolimorfismos gênicos

• Variações gênicas

• Mais 1% dos normais

• Relação com etnias

• Tipos polimorfismos

• Características físicas

• Cor dos olhos

• Tipo de cabelo

• Funções metabólicas

• Carcinógenos

High Risk of Acute Myeloid Leukaemia In

Individuals With NAD(P)H:Quinone

Oxidoreductase 1 (NQO1) and Cytochrome P450

A1 (CYP1A1) Gene Defects

Gabriela Góes Yamaguti, Gustavo Jacob Lourenço, Gabriela Góes Yamaguti, Gustavo Jacob Lourenço,

Fernando Ferreira Costa, Carmen Silvia Passos LimaFernando Ferreira Costa, Carmen Silvia Passos Lima

Faculdade de Ciências MédicasFaculdade de Ciências Médicas

UNICAMPUNICAMP

Apoio Financeiro: PIBIC/CNPqApoio Financeiro: PIBIC/CNPq

Yamaguti et al. Eur J Haematol 2009Yamaguti et al. Eur J Haematol 2009

• CYP1A1 do sistema do citocromo P-450

• T6235C do gene CYP1A1

• Genótipos TT, TC e CC

• Formas variantes do gene• Mais efetivas na ativação benzeno

• Foram avaliados no estudo• 133 pacientes e 133 controles

• Genótipos do CYP1A1 por PCR

• Análise estatística• Razão das chances (Ors)

Justificativa, casuística e métodosJustificativa, casuística e métodos

CYP1A1

Polimorfismo T6235C do CYP1A1

899 pb899 pb alelo Talelo T

693 pb e 206 pb693 pb e 206 pb alelo Calelo C

899 pb899 pb alelo Talelo T

MspMspII

899 pb 693 pb

206 pb

1 2 3 4 5 6 7 81 2 3 4 5 6 7 8

Polimorfismo T6235C do CYP1A1

Coluna 1: Coluna 1: ladder 100 pbladder 100 pb

Colunas 2, 4 e 6: Colunas 2, 4 e 6: heterozigotosheterozigotos

Colunas 3, 5 e 8: Colunas 3, 5 e 8: homozigotos selvagenshomozigotos selvagens

Coluna 7: Coluna 7: homozigoto variantehomozigoto variante

CYP1A1 T6235C em pacientes e controles

0

10

20

30

40

50

Po

rce

nta

ge

m

pacientes controles

TC + CC

P= 0,002

OR: 2,7 (IC 95%: 1,61–4,69)

Aumento do Risco de Leucemia Mielóide Aguda

em Indivíduos com Deleção Homozigótica dos

Genes mu 1 (GSTM1) e theta 1 (GSTT1) do

Sistema da Glutationa S-Transferase

Valder R. Arruda; Carmen S. P. Lima; Carlos R. E. Grignoli;Valder R. Arruda; Carmen S. P. Lima; Carlos R. E. Grignoli;

Mônica B. Melo; Irene L. Metze, Sara T. O. Saad; Fernando F. CostaMônica B. Melo; Irene L. Metze, Sara T. O. Saad; Fernando F. Costa

Arruda et al. Eur J Haematol 2001Arruda et al. Eur J Haematol 2001

• GSTM1 e GSTT1 da glutationa S-transferase• GSTM1 deletado em 30-50% dos normais

• GSTT1 deletado em 10-20% dos normais

• Foram avaliados no estudo• 38 casos de leucemia mielóide aguda

• 276 controles

• Genótipos• GSTM1 e GSTT1 por multiplex-PCR

• Análise estatística• Razão das chances (Ors)

Justificativa, casuística e métodosJustificativa, casuística e métodos

GSTM1

630 pb630 pb

480 pb480 pb

273 pb273 pb

630 pb630 pb: gene globina beta gene globina beta

480 pb480 pb: GSTT1GSTT1

273 pb273 pb: GSTM1GSTM1

1 2 3 4 5 6 7 8 91 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Casuística e métodos

0

10

20

30

40

50

60

70

80

GSTM1

P< 0,0001

GSTT1

P= 0,02

Ambos

P< 0,0001

Pacientes

Controles

OR= 4,7 OR= 2,3 OR= 6,6

GSTM1 e GSTT1 em pacientes e controles

European Journal of Haematology 66: 383-388, 2001European Journal of Haematology 66: 383-388, 2001

Conclusões

• Tumores resultam de exposição

ambiental associada à

susceptibilidade hereditária