CORSO DI DIAGNOSI, TERAPIA

E CRITICAL APPRAISAL IN NEFROLOGIA

E DISCIPLINE CORRELATE

COME ORIENTARSI NELLA FASE EMPIRICA

DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA DELLA SEPSI

Dr.ssa Miriam Fossati

U.O. Malattie Infettive OSA

Lecco, 07/11/2017

Modello patogenetico della sepsi/shock settico

In corso di sepsi/shock settico l’organismo subisce un’invasione microbica (area verde

chiaro)

Lo step successivo è uno stato tossico (area verde scuro) che a sua volta condiziona

una risposta infiammatoria generalizzata (area arancione) con conseguente disfunzione

cellulare e danno multi-organo (area viola)

Nel caso della sepsi/shock settico esiste un’unica terapia

eziologica che agisce sull’area verde chiaro: la terapia

antibiotica

(rivolta verso la patologia) (rivolta verso il patogeno)

Ruolo della terapia antibiotica

La terapia antibiotica agisce inducendo la clearance microbica.

Subito dopo il suo inizio (freccia nera) si riduce progressivamente l’area verde

chiaro che determina il controllo del toxic burden e della conseguente risposta

infiammatoria contribuendo a ridurre il danno tissutale.

L’effetto della terapia è quello di accorciare la lunghezza della linea rossa (che nel

grafico rappresenta il tempo che il paziente resta in stato di shock).

Precocità:

Una terapia antimicrobica precoce nella sepsi/shock settico è di

fondamentale importanza perché prima inizierà il suo effetto, più bassa

sarà la campana della curva e di conseguenza minore il tempo che il

paziente sarà in stato di shock (linea rossa)

Efficacia:

La terapia antimicrobica deve essere potente ed efficace, riducendo i

tempi delle varie fasi della sepsi/shock settico, ovvero più rapida

possibile nell’indurre la eliminazione microbica

Virulence. 2014 Jan 1; 5(1): 80–97 Anand Kumar

Terapia antibiotica empirica: i dogmi

Appropriata

In grado di assicurare massima rapidità di attività

Mantenere la ottimale farmacocinetica

Potente ed efficace verso i patogeni coinvolti

Ottimizzata in relazione agli indici di

farmacocinetica e alle tipicità farmacologiche:

- antibiotici tempo dipendenti

- antibiotici concentrazione dipendenti

- antibiotici liposolubili e idrosolubili

Appropriatezza

Nello shock settico gli studi mostrano un significativo aumento nella mortalità in

caso di inizio di una terapia antibiotica empirica non idonea, quindi non

appropriata allo spettro di sensibilità del germe in causa (Kumar, Chest 2009;

Kollef , Clin Infect Dis 2008; Paul, Antimicrob Agents Chemother 2010).

La scelta richiede la conoscenza del:

• potenziale sito di infezione (fonte)

• la sindrome clinica

• la storia clinica del paziente (stato immunologico, co-morbilità, fattori di rischio

per infezioni multiresistenti quali ospedalizzazione prolungata, recente uso di

antimicrobici)

• la precedente o meno infezione o colonizzazione con germi MDR

I pazienti con sepsi severa e shock settico necessitano di terapia

antibiotica ad ampio spettro fino ad isolamento del germe e

identificazione delle relative suscettibilità (SSC Cric Care Med

2013).

I patogeni più comunemente associati ad inadeguate terapie antibiotiche sono:

Enterococchi Vancomicina-resistenti

Candida spp

Stafilococchi Meticillino-resistenti (MRSA)

Pseudomonas aeruginosa

(Chest 2000 July: 118 (1): 146

Inadeguatezza terapeutica: cause microbiologiche

Rapidità di inizio

Secondo i risultati di numerosi studi, nella sepsi/shock settico ogni ora di

ritardo nella somministrazione di antibiotici comporta un aumento

misurabile della mortalità (7,6%) (Kumar, Crit Care Med 2006).

Dobbiamo somministrare antibiotici:

Efficaci

Endovena

Dopo esecuzione delle emocolture

Entro la prima ora dal riconoscimento di uno shock settico e di una sepsi

severa e comunque … as early as possibile (Crit Care Med 2015)

Monoterapia o terapia di

associazione

• Ampliamento spettro

• Sinergismo

• Efficacia nei pazienti

critici

• Utilizzo nella

eziologia

polimicrobica

• Ridotta selezione

ceppi multiresistenti

• Aumentato rischio di

tossicità

• Possibile

antagonismo tra le

molecole

• Aumento dei costi

complessivi

Pro Contro

Terapia di associazione

Associare due antibiotici con differente azione può avere un effetto sinergico.

Gli studi clinici dimostrano un reale beneficio per le terapia combinata rispetto

alla monoterapia, nei pazienti in stato critico e shock settico (Kumar Crit

Care Med 2010; Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012; Diaz-Martin Crit Care 2012).

Alcuni esperti raccomandano la terapia di associazione per le infezioni da

Gram-.

La maggior parte degli esperti userebbe l’associazione antibiotica nei pazienti

neutropenici. Antimicrob Agents Chemother 2010 May; 54 (5): 1742

Le associazioni di dimostrata efficacia sono generalmente:

beta-lattamico + fluorochinolonico

beta-lattamico + aminoglicoside

beta-lattamico + macrolide

beta-lattamico + clindamicina

Terapia supplementare: source

control

The Third International Consensus for Sepsis and Septic

Shock (Sepsis-3) raccomanda la ricerca precoce di

un’eventuale raccolta o focus infettivo

L’antibiotico resistenza nella

valutazione della scelta terapeutica

Le resistenze antibiotiche sono un problema universale, anche se con

espressioni diverse nelle varie regioni del Mondo.

Il regime antibiotico andrebbe rivisto giornalmente per un’eventuale

riduzione dello spettro di attività al fine di contenere lo sviluppo di resistenza,

ridurne la tossicità e i costi (SSC Crit Care 2013).

Ridurre lo spettro di copertura antimicrobica e la durata della terapia riduce

la probabilità di sovra-infezioni con altri patogeni o germi resistenti

(Candida, Clostr Difficile, Enterococcus Faecium vancomicino-resistente) (SSC

Crit Care 2013).

Nei pazienti con sepsi/shock settico prevale la necessità di

somministrare terapia antibiotica ad ampio spettro fino al

riconoscimento dell’agente causale e dell’antibiogramma

Tang S. et al. Advanced Drug Delivery Reviews, 2014. 78:3-13

Batteri MDR: un prodotto della globalizzazione?

ESOPO: La lepre e la tartaruga

La de-escalation therapy

Una terapia combinata empirica nella sepsi /shock settico deve essere sempre

rivalutata dopo 48/72 ore dal suo inizio sulla base dei dati microbiologici e

clinici.

La de-escalation al regime antibiotico più efficace deve essere

instaurata il più presto possibile.

Alcune eccezioni includono le endocarditi che richiedono prolungati

regimi di terapia combinata (SSC, Crit Care 2013).

La durata del trattamento nella sepsi dovrebbe essere in

media di 7-10 giorni e dovrebbe essere guidata dalla

risposta clinica del paziente.

Origine della sepsi: sconosciuta

comunitaria

Potenziali patogeni: Gram neg S. aureus

Streptococchi

Terapia: piperacillina-tazobactam 4,5 gr x3-4

amoxicillina-clavulanato 2,2 gr x3

ceftriaxone 2 gr

Origine della sepsi: sconosciuta

nosocomiale Potenziali patogeni: Gram neg Enterobatteri Pseudomonas MDR MRSA

Terapia: - piperacillina-tazobactam 4,5 g x3-4 (6 g/750 mg in 2 h poi 12 g/1,5 g

o 16 g/2 g in infusione continua (IC)

+ / -

linezolid 600 mg x 2 ev o per os

vancomicina 15 mg/kg in 2 ore poi 2 gr IC

(se coinvolgimento polmonare)

- imipenem 500 mg x4/ meropenem 1gr x3

+ / -

vancomicina /daptomicina 6-10 mg/kg ev

Linee Guida per la gestione della sepsi: M. Bassetti et al. Gennaio 2016

Origine della sepsi: vie biliari

Potenziali patogeni: Enterobatteri Anaerobi Streptococchi

Terapia: - ampicillina-sulbactam 2g x3-4

- piperacillina-tazobactam 4,5 g x3-4

- ciprofloxacina 400 mg x3

- ceftriaxone 2 g o cefotaxime 2 g x3

+ metronidazolo 500 mg x4

- carbapenemico

- tigeciclina 50 mg x2 (100 mg la prima dose)

Origine della sepsi: vie urinarie

comunitaria

Potenziali patogeni: Gram neg Enterococchi

Terapia: - ceftriaxone 2 g

- ciprofloxacina 400 mg x 2

- levofloxacina 500-750 mg

- piperacillina-tazobactam 4,5 g x3-4

- ceftazidime 2 g x3

Origine della sepsi: vie urinarie

nosocomiale

Potenziali patogeni: Enterobatteri Pseudomonas MDR

E. Coli ESBL+ Klebsiella ESBL+

Terapia: - piperacillina-tazobactam 4,5 g x3-4

- ceftazidime 2 g x3

+ / -

amikacina 15 mg/kg o gentamicina 3mg/kg

- carbapenemico

Origine della sepsi: addominale-pelvica

Potenziali patogeni: Gram neg Aerobi-anaerobi

Candida (se perforazione intestinale)

Terapia: - piperacillina-tazobactam 4,5 g x3-4

- ciprofloxacina 400 mg x2-3 + metronidazolo

500 mg x4

- ceftriaxone 2gr o cefotaxime 2 gx3-4 o cefepime 2g x2-3

+ metronidazolo 500 mg x4

- carbapenemico

- tigeciclina 50 mg x2 (100 mg la prima dose)

- fluconazolo 800-400 mg o echinocandine:

anidulafungina 100 mg (200 mg la prima dose) caspofungina

50 mg (70 mg la prima dose) micafungina 100 mg

Origine della sepsi: CAP/HAP

Potenziali patogeni: Pneumococco Haemophilus i.

Branhamella c. Mycoplasma p. Legionella

- beta-lattamico (ceftriaxone o amoxi/clavulanico)

+ macrolide (claritromicina o azitromicina) oppure doxiciclina

- levofloxacina

Polmonite ospedaliera (Pseudomonas Gram - MDR MRSA):

Piperacillina-tazobactam + levofloxacina +/- vancomicina/linezolid

Carbapenemico + / - vancomicina/linezolid

Origine della sepsi: infezione CVC

Potenziali patogeni: MSSA, MRSA

MSSE, MRSE

Candida

Terapia: - vancomicina 500 mg x 4

- linezolid 600 mg x2

se paziente neutropenico associare terapia anti-pseudomonas

se presente catetere femorale associare terapia anti Gram –

(ceftazidime, cefepime, PIP/TAZ) e anti Candida(fluconazolo o

echinocandine)