corso di laurea in medicina e chirurgia insegnamento di: endocrinologia e malattie del metabolismo...

CORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIACORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIACORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIACORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIA

Insegnamento di:Insegnamento di:Endocrinologia e Malattie del MetabolismoEndocrinologia e Malattie del Metabolismo

Prof. Sebastiano SquatritoProf. Sebastiano Squatrito

Insegnamento di:Insegnamento di:Endocrinologia e Malattie del MetabolismoEndocrinologia e Malattie del Metabolismo

Prof. Sebastiano SquatritoProf. Sebastiano Squatrito

Il sistema ipotalamo-ipofisario

GH

Livelli circolanti basaliLivelli circolanti basali:: 1-10 ng/ml1-10 ng/mlCause di variabilitàCause di variabilità: : - - secrezione pulsatilesecrezione pulsatile (picco max durante sonno profondo)(picco max durante sonno profondo)

- - etàetà: : valore max alla nascita, picco puberalevalore max alla nascita, picco puberale - - stressstress: : ipoglicemia, esercizio fisicoipoglicemia, esercizio fisico

- - stato nutrizionalestato nutrizionale

fegato, muscoli: captaz. glucosio glicemia insulinafegato, muscoli: captaz. glucosio glicemia insulina

adipociti: lipolisi FFA chetogenesi resist. Insulinicaadipociti: lipolisi FFA chetogenesi resist. Insulinica

Effetti biologiciEffetti biologici

MetaboliciMetabolici (diretti):(diretti): antiinsulinici antiinsulinici

anabolizzanti: sintesi proteicaanabolizzanti: sintesi proteica

Accrescimento:Accrescimento: mediati da IGF1 e 2 sintetizzate in molti tessuti (fegato, rene, cartilagine, fibroblasti) mediati da IGF1 e 2 sintetizzate in molti tessuti (fegato, rene, cartilagine, fibroblasti)

Controllo della secrezioneControllo della secrezionePrincipale: Principale: - ormoni ipotalamici: -- GHRH (stimolatore)- ormoni ipotalamici: -- GHRH (stimolatore)

-- Somatostatina (inibitore)-- Somatostatina (inibitore)

Accessorio: Accessorio: esercitato da molti fattori che modulano il controllo principale a vari livelliesercitato da molti fattori che modulano il controllo principale a vari livelli

segnali metabolici: segnali metabolici: GH :nel digiuno, diabete tipo 1 scompensato, dopo arginina, ipoglicemiaGH :nel digiuno, diabete tipo 1 scompensato, dopo arginina, ipoglicemia

GH :nell’obesità, iperglicemia, carico di acidi grassiGH :nell’obesità, iperglicemia, carico di acidi grassi

segnali ormonali: segnali ormonali: GH :da Ghrelina GH :da Ghrelina, steroidi sessuali, ipotiroidismo, steroidi sessuali, ipotiroidismo GH :nell’ipertiroidismo, glucocorticoidi elevati (Cushing) o bassi (Addison)GH :nell’ipertiroidismo, glucocorticoidi elevati (Cushing) o bassi (Addison)

segnali neurovegetativi: segnali neurovegetativi: GH :da agonisti GH :da agonisti 22 centrali (clonidina) e dopaminomimetici (L-Dopa) centrali (clonidina) e dopaminomimetici (L-Dopa)

Controllo Della Secrezione Del GHControllo Della Secrezione Del GH

glucocorticoidi stress esercizio aminoacidi sonno glucosioglucocorticoidi stress esercizio aminoacidi sonno glucosio + + + + + -+ + + + + -

Fattori Che Inibiscono O Stimolano La Secrezione Fattori Che Inibiscono O Stimolano La Secrezione Del GHDel GH

InibisconoInibiscono StimolanoStimolano________________________________________________________________________________________________________

- Introduzione di cibo - Digiuno- Introduzione di cibo - Digiuno- Obesità - Perdita di peso- Obesità - Perdita di peso- Età - Sonno- Età - Sonno- Atropina - Pubertà- Atropina - Pubertà- Antagonisti recettori oppioidi - Esercizio fisico- Antagonisti recettori oppioidi - Esercizio fisico- Glucocorticoidi - Oppioidi- Glucocorticoidi - Oppioidi- Ipotiroidismo- Ipotiroidismo - L-Dopa - L-Dopa

- - AminoacidiAminoacidi - - Alfa-2 agonistiAlfa-2 agonisti - - PropanololoPropanololo - - TestosteroneTestosterone - - EstradioloEstradiolo

AcromegaliaAcromegaliaAcromegaliaAcromegalia


DefinizioneDefinizione

Akron = EstremitàAkron = Estremità

Megas = IngrossamentoMegas = Ingrossamento

In maniera più estensiva:In maniera più estensiva:

“ “ Condizione clinica caratterizzata da eccessiva Condizione clinica caratterizzata da eccessiva crescita scheletrica e dei tessuti molli, ed crescita scheletrica e dei tessuti molli, ed alterazioni metaboliche causate da un eccesso di alterazioni metaboliche causate da un eccesso di GH circolante ed elevati livelli plasmatici di IGF-1”GH circolante ed elevati livelli plasmatici di IGF-1”


EpidemiologiaEpidemiologia

IncidenzaIncidenza 3-4 casi/milione3-4 casi/milione

PrevalenzaPrevalenza 40-50 casi/milione40-50 casi/milione

Età media all’esordioEtà media all’esordio 32 anni32 anni

Età media alla diagnosi Età media alla diagnosi 42 anni42 anni

Melmed S. N Engl J Med 2006;355:2558-2573

Cause di AcromegaliaCause di Acromegalia

Aumentata secrezione di GHAumentata secrezione di GH

Tumori Tumori ipofisari ipofisari (95%)(95%)

• adenomaadenoma• iperplasiaiperplasia• carcinomacarcinoma

Tumori ipofisariTumori ipofisari ectopici ectopici (<1%)(<1%)

• seno sfenoideoseno sfenoideo• seno faringeoseno faringeo

Tumori Tumori extraipofisariextraipofisari (<1%) (<1%)

• pancreaspancreas• polmonepolmone• ovaio, mammellaovaio, mammella

Aumentata secrezione di GH-RHAumentata secrezione di GH-RH

Eutopica (<1%)Eutopica (<1%)•ganglioneuromaganglioneuroma•amartomaamartoma

Ectopica (circa 2%)Ectopica (circa 2%)•carcinoidicarcinoidi•tumore polmonaretumore polmonare•feocromocitomafeocromocitoma

FisiopatologiaFisiopatologia

AdenomaAdenoma

GH GH

IGF1 IGF1

Effetto massaEffetto massaSintomi neurologiciSintomi neurologici

Ipopituitarismo: LH-FSH IpogonadismoIpopituitarismo: LH-FSH Ipogonadismo

Deficit steroidi Deficit steroidi sessualisessuali

Effetti metabolici Effetti metabolici (IGT/Diabete)(IGT/Diabete)

AccrescimentoAccrescimento

Ipertrofia tessuti molli e visceriIpertrofia tessuti molli e visceri

OssoOsso

Deposizione sottoperiostea: allargamentoDeposizione sottoperiostea: allargamento

Proliferazione cartilagini epifisi: Proliferazione cartilagini epifisi: allungamento (solo giovani)allungamento (solo giovani)


PatogenesiPatogenesi


•Ruolo della disfunzione ipotalamicaRuolo della disfunzione ipotalamica

•Alterazione del ritmo di secrezione del GHAlterazione del ritmo di secrezione del GH

• frfrequenza equenza

• livelli basali di GHlivelli basali di GH

• ampiezza dei picchi ampiezza dei picchi

• secrezionesecrezione tonicatonica anzichè pulsatile anzichè pulsatile

• desensitizzazione delle celluledesensitizzazione delle cellule somatotrope in risposta al GH-RHsomatotrope in risposta al GH-RH

•Aumentata o alterata azione del GH-RHAumentata o alterata azione del GH-RH

•Riduzione della secrezione /azione della somatostatinaRiduzione della secrezione /azione della somatostatina

Manifestazioni ClinicheManifestazioni Cliniche


ACROMEGALIAACROMEGALIA

Espansione delEspansione del tumoretumore

Aumento del Aumento del GHGH

- Cefalea- Cefalea

- Disturbi visivi- Disturbi visivi

- Modificazioni- Modificazioni morfologichemorfologiche

- Alterazioni- Alterazioni endocrineendocrine

- Alterazioni- Alterazioni metabolichemetaboliche

IpopituitarismoIpopituitarismo

- Letargia- Letargia

- Astenia- Astenia

- Infertilità- Infertilità

- Perdita libidoPerdita libido

Segni Clinici Di AcromegaliaSegni Clinici Di Acromegalia

SintomiSintomi Frequenza (%)Frequenza (%)--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Segni locali del tumoreSegni locali del tumore

•Ingrossamento dell’ipofisi 99Ingrossamento dell’ipofisi 99•Disturbi del campo visivo 20Disturbi del campo visivo 20•Cefalea 70Cefalea 70

Alterazioni somaticheAlterazioni somatiche•Ispessimento acrale 100Ispessimento acrale 100•Ispessimento tessuti molli mani e piedi 100Ispessimento tessuti molli mani e piedi 100•Prognatismo e malocclusione 30Prognatismo e malocclusione 30•Acroparestesie 50Acroparestesie 50•Cifosi 50Cifosi 50•Artropatia 75Artropatia 75•Sindrome del tunnel carpale 30Sindrome del tunnel carpale 30•Aumento di peso 50Aumento di peso 50


SintomiSintomi Frequenza (%)Frequenza (%)----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Alterazioni cutaneeAlterazioni cutanee

•Iperidrosi 80Iperidrosi 80•IpertricosiIpertricosi 70 70

VisceromegaliaVisceromegalia•Ingrossamento della linguaIngrossamento della lingua 3030•Ingrossamento della tiroideIngrossamento della tiroide 4040•Ingrossamento del rene Ingrossamento del rene (( filtrazione e riassorbimento)filtrazione e riassorbimento) 3030•Poliposi intestinalePoliposi intestinale (carcinomi del colon)(carcinomi del colon) 2525•Dolicomegacolon Dolicomegacolon (stipsi)(stipsi) 5050

Segni cardiovascolariSegni cardiovascolari•Ipertrofia del ventricolo sinistroIpertrofia del ventricolo sinistro 50 50•IpertensioneIpertensione 25 25•Aritmia graveAritmia grave 10 10•Scompenso congestizioScompenso congestizio 10 10

Disturbi del sonnoDisturbi del sonno•Apnea notturna o ostruzione delleApnea notturna o ostruzione delle vie aeree superiorivie aeree superiori 50 50


SintomiSintomi Frequenza (%)Frequenza (%)--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Alterazioni endocrino/metabolicheAlterazioni endocrino/metaboliche•Amenorrea Amenorrea 50 50•Perdita della libido/impotenza 45Perdita della libido/impotenza 45•Galattorrea 40Galattorrea 40•IperprolattinemiaIperprolattinemia 35 35•Alterata tolleranza al glucosioAlterata tolleranza al glucosio 30 30•Diabete mellito 5Diabete mellito 5•Alterata funzione tiroideaAlterata funzione tiroidea 10 10

PsicopatologiaPsicopatologia•LetargiaLetargia 50 50•DepressioneDepressione 30 30•Perdita dell’autostimaPerdita dell’autostima 35 35


Diagnosi Diagnosi

Asse Ipotalamo-Ipofisi-SurreneAsse Ipotalamo-Ipofisi-SurreneAsse Ipotalamo-Ipofisi-SurreneAsse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene

Sintesi dell’ACTHSintesi dell’ACTHSintesi dell’ACTHSintesi dell’ACTH

Funzioni dell’ACTHFunzioni dell’ACTHFunzioni dell’ACTHFunzioni dell’ACTHRegola l’attività ed il trofismo della corteccia surrenaleRegola l’attività ed il trofismo della corteccia surrenale

agisce sulle cellule della zona fascicolata e reticolare delagisce sulle cellule della zona fascicolata e reticolare del corticosurrene con produzione di cortisolo ed androgenicorticosurrene con produzione di cortisolo ed androgeni

presenta una secrezione pulsatile con un ritmo giornaliero che il presenta una secrezione pulsatile con un ritmo giornaliero che il

picco al mattino prima del risveglio ed un decremento nelpicco al mattino prima del risveglio ed un decremento nel

pomeriggio pomeriggio

Regolazione della Secrezione di ACTHRegolazione della Secrezione di ACTHRegolazione della Secrezione di ACTHRegolazione della Secrezione di ACTH

Il principale regolatore è il CRHIl principale regolatore è il CRH prodotto dai nuclei paraventricolari prodotto dai nuclei paraventricolari

dell’ipotalamo. Viene secreto in modo pulsatiledell’ipotalamo. Viene secreto in modo pulsatileAltriAltri fattorifattori che stimolano la secrezione di ACTH: che stimolano la secrezione di ACTH:

traumitraumiesposizione al freddoesposizione al freddointerventi chirurgiciinterventi chirurgiciipossiaipossiaipoglicemia ipoglicemia

Il SurreneIl SurreneIl SurreneIl Surrene

IstologiaIstologia• Le ghiandole surrenali si compongono di uno Le ghiandole surrenali si compongono di uno

strato corticale esterno e di uno midollare strato corticale esterno e di uno midollare interno che rispecchiano diverse origini interno che rispecchiano diverse origini embriologiche.embriologiche.

• Lo strato corticale a sua volta è così suddiviso Lo strato corticale a sua volta è così suddiviso (dall’esterno verso l’interno):(dall’esterno verso l’interno):

– Glomerulare (ormoni mineralcorticoidi)Glomerulare (ormoni mineralcorticoidi)

– Fascicolare (ormoni glucocorticoidi)Fascicolare (ormoni glucocorticoidi)

– Reticolare (ormoni androgeni) Reticolare (ormoni androgeni)

– L’ormone adrenocorticotropo (ACTH, L’ormone adrenocorticotropo (ACTH, corticotropina) provoca ipertrofia delle corticotropina) provoca ipertrofia delle cellule corticalicellule corticali

• La regione midollare, costituita da cellule La regione midollare, costituita da cellule postgangliari, produce le catecolamine postgangliari, produce le catecolamine adrenalina, noradrenalina in risposta allo adrenalina, noradrenalina in risposta allo stimolo proveniente dalle fibre pregangliari dei stimolo proveniente dalle fibre pregangliari dei

nervi splancnici.nervi splancnici.

Glomerulare Fascicolare Reticolare

Fisiologia Fisiologia

.

COLESTEROLO

PREGNENOLONE

PROGESTERONE

OH-PROGESTERONE

DESOSSICORTISOLO

CORTISOLO

DOC

CORTICOSTERONE

OH-CORTICOSTERONE

ALDOSTERONE

OH-PREGNENOLONE

DHEA

ANDROSTERONE

TESTOSTERONE

GLOMERULARE GLOMERULARE FASCICOLARE-RETICOLATAFASCICOLARE-RETICOLATA

Il colesterolo è il precursore Il colesterolo è il precursore comune degli ormoni comune degli ormoni corticosurrenalici. corticosurrenalici.

La liberazione del Cortisolo è La liberazione del Cortisolo è

regolata dal sistema ipotalamo-regolata dal sistema ipotalamo-

ipofisi-surrene con un ipofisi-surrene con un

meccanismo a feedback meccanismo a feedback

negativonegativo

L’Aldosterone è regolato L’Aldosterone è regolato

principalmente dal sistema principalmente dal sistema

renina-angiotensinarenina-angiotensina

Gli Androgeni surrenalici sono Gli Androgeni surrenalici sono

controllati dall’ACTH ipofisariocontrollati dall’ACTH ipofisario

Effetti dei mineralcorticoidi Effetti dei mineralcorticoidi

Gli ormoni mineralcorticoidi regolano la concentrazione di sodio e di potassio nel volume extracellulare

Tale azione viene esplicata a livello renale, attraverso un riassorbimento degli ioni sodio e l’eliminazione degli ioni potassio e degli idrogenioni.

REGOLANO LA CONCENTRAZIONE DI Na e K

CENNI DI FISIOLOGIACENNI DI FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIAE FISIOPATOLOGIA

Effetti del Cortisolo

-favorisce l’accumulo di glicogeno

-insulino-resistenza-insulino-resistenza-diabete mellito-diabete mellito

-ob. viscerale-ob. viscerale-dislipidemia-dislipidemia

-aumenta la liberazione di glucosio

-inibisce l’uptake di glucosio

- -stimola la lipolisi con aumento degli acidi grassi liberi

-stimola la differenziazione degli adipociti e la deposizione viscerale

aumenta la portata cardiaca

ipertensionearteriosaipertrofia cardiaca


a livello della muscolatura liscia vasale aumenta la sensibilità agli agenti vasopressori (catecolamine e angiotensina II) diminuisce la dilatazione NO-mediata

aumenta la ritenzione di sodio e la perdita di potassio


stimola l’attività osteoclastica inibisce l’attività osteoblastica

osteoporosiosteoporosi

inibisce l’assorbimento intestinale di calcio

aumenta l’escrezione renale di calcio

ipercalciuriaipercalciuria



il sistema nervoso centrale è ricco di recettori per il cortisolo; in particolare a livello dell’ippocampo, del setto e dell’amigdala che sono riconosciuti essere i centri del comportamento, dell’umore, dell’apprendimento e della memoria

- labilità emotiva- irritabilità- depressione

della concentrazione della memoria insonnia



Effetti degli androgeni surrenaliciEffetti degli androgeni surrenalici Gli androgeni surrenalici (androstenedione, DHEA e DHEA-S) costituiscono dei precursori per la sintesi di testosterone e diidrotestosterone. La loro azione è fisiologicamente

rilevante nelle fasi dello sviluppo

puberale Nell’adulto il loro ruolo è scarso

nell’uomo e di maggior rilievo nella

donna. In caso di iperincrezione la

trasformazione degli androgeni

surrenalici in testosterone e

diidrotestosteone può determinare nella

donna quadri di irsutismo o

virilizzazione

PRECURSORI PER LA SINTESI DI TESTOSTERONE

POSSIBILE EFFETTO DI VIRILIZZAZIONE NELLA DONNA

Effetti delle amine vasoattiveEffetti delle amine vasoattive

Le catecolamine prodotte dalla midollare del surrene sono costituite dall’adrenalina (prevalente) e dalla noradrenalina. Le azioni delle catecolamine

sono molteplici in ragione del

fatto che esse possono legarsi a

diversi tipi di recettori che sono

distribuiti in maniera diversa

nell’organismo (parete dei vasi,

cuore, bronchi) esplicando così

molteplici effetti.

AUMENTO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA E DEL FLUSSO CORONARICO

STIMOLAZOINE DELLA CHETOGENESI E DELLA LIPOLISI

SECREZIONE DI RENINA DA PARTE DEL RENE

BRONCODILATAZIONE

IPERCORTISOLISMOIPERCORTISOLISMOIPERCORTISOLISMOIPERCORTISOLISMO

PatologiciPatologici FisiologiciFisiologici

- S.di Cushing- S.di Cushing - Stress cronico - Stress cronico-endogena-endogena - Gravidanza - Gravidanza

-esogena-esogena - Esercizio fisico - Esercizio fisico- Stati psichiatrici- Stati psichiatrici - Malnutrizione - Malnutrizione

-alcolismo cronico-alcolismo cronico -anoressia nervosa-anoressia nervosa- Obesità addominale- Obesità addominale- Resistenza ai glucocorticoidi- Resistenza ai glucocorticoidi

Classificazione degli IpercortisolismiClassificazione degli IpercortisolismiClassificazione degli IpercortisolismiClassificazione degli Ipercortisolismi

Sindrome Di CUSHINGSindrome Di CUSHINGSindrome Di CUSHINGSindrome Di CUSHING

Condizione caratterizzata da eccesso di Condizione caratterizzata da eccesso di glucocorticoidi conseguente all’eccessiva glucocorticoidi conseguente all’eccessiva produzione surrenalica per causa primitiva produzione surrenalica per causa primitiva o per l’eccessiva produzione di ACTH da o per l’eccessiva produzione di ACTH da tumore ipofisario od altro tumoretumore ipofisario od altro tumore

Malattia Di CUSHINGMalattia Di CUSHINGMalattia Di CUSHINGMalattia Di CUSHINGCondizione dovuta all’ipersecrezione di ACTH da Condizione dovuta all’ipersecrezione di ACTH da adenoma ipofisario o ipersecrezione di CRH adenoma ipofisario o ipersecrezione di CRH

• Si presenta in ogni età, più spesso tra i 10 e i 50 Si presenta in ogni età, più spesso tra i 10 e i 50 anni.anni.

• Predomina nel sesso femminile con rapporto di 1/6 Predomina nel sesso femminile con rapporto di 1/6

SINDROME DI CUSHINGSINDROME DI CUSHINGSINDROME DI CUSHINGSINDROME DI CUSHING

• Ha una frequenza di 8-10 casi per milioneHa una frequenza di 8-10 casi per milione

Ipercortisolismo endogeno ACTH-Ipercortisolismo endogeno ACTH-dipendente ed ACTH-indipendentedipendente ed ACTH-indipendenteIpercortisolismo endogeno ACTH-Ipercortisolismo endogeno ACTH-dipendente ed ACTH-indipendentedipendente ed ACTH-indipendente

XX X

X

ACTH-dipendenteACTH-dipendente

ACTH-indipendenteACTH-indipendente

XXXXX

XXX

X

X X

Patologia ipofisaria secernente ACTH (80% adenoma) associata a associata a

iperplasia surrenalica diffusaiperplasia surrenalica diffusaiperplasia surrenalica micronodulareiperplasia surrenalica micronodulareiperplasia surrenalica macronodulareiperplasia surrenalica macronodulare

Produzione ectopica di ACTHProduzione ectopica di ACTHProduzione ectopica di CRHProduzione ectopica di CRH

Somministrazione esogena di ACTHSomministrazione esogena di ACTH

Patologia surrenalica(20%):Patologia surrenalica(20%):adenoma singoloadenoma singoloadenomi multipliadenomi multiplicarcinomacarcinoma

Somministrazione esogena di steroidiSomministrazione esogena di steroidi

S. da pseudocushing (depressione, alcolismo)S. da pseudocushing (depressione, alcolismo)

ACTHACTHindipindip

ACTH ACTH dipdip

PatologiaPatologia

Ipercortisolismo (S. di Cushing)Ipercortisolismo (S. di Cushing)Ipercortisolismo (S. di Cushing)Ipercortisolismo (S. di Cushing)

Principali Tumori ProducentiPrincipali Tumori Producenti

ACTH EctopicoACTH Ectopico

Principali Tumori ProducentiPrincipali Tumori Producenti

ACTH EctopicoACTH Ectopico

Carcinoma a piccole cellule del polmoneCarcinoma a piccole cellule del polmone

TimomaTimoma

Tumori pancreaticiTumori pancreatici

CarcinoidiCarcinoidi

Carcinoma midollare della tiroideCarcinoma midollare della tiroide

Feocromocitoma e tumori correlatiFeocromocitoma e tumori correlati

Modalità di Presentazione ClinicaModalità di Presentazione Clinicaacneassottigliamento

dei capelli

facies lunare

aumento dei peli terminali

incremento ponderale

obesità centripetastrie rubre

ipogonadismo

ecchimosi

Lenta guarigione delle ferite

cute sottil

e

ipotrofia muscolare

iperpigmentazione

infarcimento fossesopraclavicolari

gibbo di bufaloguance rosse

ipertensione

Manifestazioni ClinicheManifestazioni ClinicheManifestazioni ClinicheManifestazioni Cliniche

Ipercortisolismo

manifestazioni cliniche

Segni/sintomiSegni/sintomi Incidenza (%) Incidenza (%)

Obesità tronculareObesità troncularePletora facialePletora facialeIntolleranza glucidicaIntolleranza glucidicaAstenia, miopatia Astenia, miopatia pross.pross.IpertensioneIpertensioneAlterazioni psicologicheAlterazioni psicologicheEcchimosi Ecchimosi IrsutismoIrsutismoOligo-amenorreaOligo-amenorreaImpotenzaImpotenzaAcne, seborreaAcne, seborreaStrie addominaliStrie addominaliCrolli vertebraliCrolli vertebraliIperpigmentazioneIperpigmentazioneCefaleaCefaleaEsoftalmoEsoftalmoDolore addominaleDolore addominale

79-9779-97 50-9450-94 39-9039-90 29-9029-90 74-9774-97 31-8631-86 23-8623-86 64-8164-81 55-8055-80 55-8055-80 26-8026-80 51-7151-71 40-5040-50 4-164-16 0-470-47 0-330-33 0-210-21

Diagnosi differenziale delle varie cause di sindrome di

Cushing

DiagnosiDiagnosi

Diagnosi di Sindrome di

Cushing

Diagnosi di Sindrome di Cushing Diagnosi di Sindrome di Cushing

• Cortisolo libero urinario/24 ore Cortisolo libero urinario/24 ore (CLU)(CLU)

• Cortisolo Cortisolo “salivare”“salivare” serale (ore 23) serale (ore 23)

• Test di soppressione con Test di soppressione con desametasone (TSD) a basse dosidesametasone (TSD) a basse dosi

Test di screening di primo Test di screening di primo livello:livello:

Diagnosi di sindrome di Cushing Diagnosi di sindrome di Cushing

Test di primo livello:Test di primo livello: CortisoloCortisolo libero urinario/24 ore (CLU) libero urinario/24 ore (CLU)

Falsi negativiFalsi negativi (normale in soggetti con SC):(normale in soggetti con SC):• Se sospetto clinico, fino a 3 raccolte urinarie (falso negativo Se sospetto clinico, fino a 3 raccolte urinarie (falso negativo

raro)raro)• Eventuale correzione per creatinina (raccolta inadeguata)Eventuale correzione per creatinina (raccolta inadeguata)• Clearance della creatinina <30 ml/min riduce CLUClearance della creatinina <30 ml/min riduce CLU• Ipercortisolismo lieve (SC preclinica)Ipercortisolismo lieve (SC preclinica)

Falsi positiviFalsi positivi (elevato in soggetti normali):(elevato in soggetti normali):• ObesitàObesità• IpertiroidismoIpertiroidismo• Consumo di liquiriziaConsumo di liquiriziada ricordare:da ricordare:

Un CLU > 4 volte il limite normale superiore è Un CLU > 4 volte il limite normale superiore è diagnostico di SCdiagnostico di SC

Ipercortisolismo endogeno ACTH-Ipercortisolismo endogeno ACTH-dipendente ed ACTH-indipendentedipendente ed ACTH-indipendenteIpercortisolismo endogeno ACTH-Ipercortisolismo endogeno ACTH-dipendente ed ACTH-indipendentedipendente ed ACTH-indipendente

XX X

X

ACTH-dipendenteACTH-dipendente

ACTH-indipendenteACTH-indipendente

Diagnosi di sindrome di CushingDiagnosi di sindrome di Cushing Test di primo livelloTest di primo livello:: Test al DesametazoneTest al Desametazone

Esecuzione:Esecuzione:• Rapido:Rapido: 1 mg per os alle 23, 1 mg per os alle 23,

cortisolemia il mattino dopocortisolemia il mattino dopo• 2 giorni:2 giorni: 0.5 mg x 4 /die per 2 giorni, 0.5 mg x 4 /die per 2 giorni,

cortisolemia il mattino del 3° g. cortisolemia il mattino del 3° g. oppure CLU al 2° giorno di dexa. oppure CLU al 2° giorno di dexa.

Risultati:Risultati:• Normale: cortisolo < 1.8 Normale: cortisolo < 1.8 g/dl g/dl CLU < 10 CLU < 10 g/24 oreg/24 ore

da ricordare:• La concordanza di CLU e TSD a basse La concordanza di CLU e TSD a basse

dosi rappresenta un criterio diagnostico dosi rappresenta un criterio diagnostico fortemente attendibilefortemente attendibile

Diagnosi Differenziale Delle Varie Cause Di Diagnosi Differenziale Delle Varie Cause Di CushingCushing

Patologia ipofisaria (80% adenoma)

Patologia surrenalica(20%):Patologia surrenalica(20%):

Produzione ectopica di ACTHProduzione ectopica di ACTH

Produzione ectopica di CRHProduzione ectopica di CRH

• Dosaggio dell’ACTHDosaggio dell’ACTH• Test al Desametazone ad alte dosiTest al Desametazone ad alte dosi• Test al CRHTest al CRH

• RMN ipofisariaRMN ipofisaria

• TAC/RMN surrenalicaTAC/RMN surrenalica• Scintigrafia surrenalicaScintigrafia surrenalica

• Indagini radiologiche per la Indagini radiologiche per la ricerca di tumori occulti ricerca di tumori occulti secernenti ACTH ectopicosecernenti ACTH ectopico

Diagnosi Differenziale Delle Varie Cause Di Diagnosi Differenziale Delle Varie Cause Di CushingCushing

Esami funzionaliEsami funzionali

Esami morfologiciEsami morfologici

Diagnosi Differenziale SC Diagnosi Differenziale SC Dosaggio dell’ACTHDosaggio dell’ACTH

Dosaggio ACTH

ACTH non soppresso (>20

pg/ml)

ACTH soppresso (<10 pg/ml)

SC ACTH-dipendente *

SC ACTH-indipendente

TAC/RMN surreniDa ricordare:Da ricordare:

Se ACTH tra 10 e 20 pg/mlSe ACTH tra 10 e 20 pg/ml Test al CRH

*Nessun test dinamico discrimina con certezza tra morbo di Cushing e SC da ACTH ectopico

Diagnosi Differenziale SCDiagnosi Differenziale SC

TSD ad alte dosiTSD ad alte dosi per distinguere tra Cushing Ipofisario e Surrenalico per distinguere tra Cushing Ipofisario e Surrenalico

Esecuzione:Esecuzione:

•Rapido: 8 mg per os alle 23, cortisolemia il mattino dopo

•2 giorni: 2 mg x 4 /die per 2 gg., cortisolemia il mattino del 3° g.

Risultati:Risultati:

Soppressione >50% Cushing Ipofisario Soppressione >50% Cushing Ipofisario

Soppressione <50% Cushing Surrenalico Soppressione <50% Cushing Surrenalico

da ricordare:da ricordare:

• non discrimina non discrimina con certezzacon certezza tra Cushing Ipofisario e ACTH ectopico tra Cushing Ipofisario e ACTH ectopico

• discrimina bene la SC surrenalica (soppressione <50%)discrimina bene la SC surrenalica (soppressione <50%)

Diagnosi Differenziale SCDiagnosi Differenziale SC

Test al CRH:Test al CRH: per distinguere tra M. di Cushing e ACTH ectopicoper distinguere tra M. di Cushing e ACTH ectopico

Esecuzione (non standardizzata):Esecuzione (non standardizzata):

• 1 1 g/Kg o 100 g/Kg o 100 g i.v. CRH ovino o umano, con dosaggio dell’ACTH ag i.v. CRH ovino o umano, con dosaggio dell’ACTH a

0-15-30 min o del cortisolo a 0-15-30-45 min0-15-30 min o del cortisolo a 0-15-30-45 min

Risultati (non standardizzati):Risultati (non standardizzati):

• Morbo di Cushing: aumento dell’ACTH del 35-50% o del cortisolo delMorbo di Cushing: aumento dell’ACTH del 35-50% o del cortisolo del

14-20%14-20%

da ricordare:

• non discrimina non discrimina con certezzacon certezza tra M. di Cushing e ACTH ectopico tra M. di Cushing e ACTH ectopico

• discrimina bene la SC surrenalica (nessuna risposta)discrimina bene la SC surrenalica (nessuna risposta)

Diagnosi differenziale SC Diagnosi differenziale SC RMN ipofisiRMN ipofisi

Dosaggio Dosaggio ACTHACTH

ACTH non ACTH non soppresso (>20 soppresso (>20

pg/ml)pg/ml)

SC ACTH-SC ACTH-dipendente dipendente

RMN ipofisi

Da ricordare:Da ricordare:

• rivela adenoma ipofisario nel 60% dei pazienti

• incidentaloma ipofisario < 5 mm nel 10% della popolazione generale

RMN ipofisiRMN ipofisi

TAC AddomeTAC Addome

Algoritmo DiagnosticoAlgoritmo Diagnostico

Sospetto clinicoSospetto clinico

Cortisolo Urinario Libero aumentatoCortisolo Urinario Libero aumentatoMancata soppressione al test al Dexa a basse dosiMancata soppressione al test al Dexa a basse dosi

IpercortisolismoIpercortisolismoS. Di CushingS. Di Cushing

SurrenalicoSurrenalico IpofisarioIpofisario EctopicoEctopico

•ACTHACTH bassobasso normale/altonormale/alto molto altomolto alto•Test al CRHTest al CRH non rispondenon risponde risponderisponde non rispondenon risponde•Dexa 8 mgDexa 8 mg non sopprimenon sopprime sopprimesopprime non sopprimenon sopprime•CT/MRI surreneCT/MRI surrene massamassa normale/iperplasianormale/iperplasia normale/iperplasianormale/iperplasia•MRI IpofisiMRI Ipofisi normale normale tumore (60%)tumore (60%) normale normale

glucocorticoidi stress esercizio aminoacidi sonno glucosioglucocorticoidi stress esercizio aminoacidi sonno glucosio + + + + + -+ + + + + -

GH-RH - SomatostatinaGH-RH - Somatostatina

GHGH

FegatoFegato Rene Rene Cuore Altri tessuti Cuore Altri tessuti

IGF-1 IGF-1 IGF-1 IGF-IGF-1 IGF-1 IGF-1 IGF-11

_

IPOTALAMOIPOTALAMO

IPOFISI IPOFISI

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Controllo della Secrezione del GH

corso di laurea in medicina e chirurgia insegnamento di: endocrinologia e malattie del metabolismo...

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