curs 9 - babeș-bolyai...
TRANSCRIPT
CURS 9 6.4.4. Tipuri de faze stationare chirale si enantiopure 1 6.4.4.1. Pentru cromatografia de gaz (GC) 1 6.4.4.2. Pentru cromatografia de lichid (HPLC) 1 EXEMPLUL 83 (separarea prin HPLC a enantiomerilor Propranolol®-ului cu ajutorul β-ciclodextrinei) 3 6.4.4.3. Concluzii generale 5 6.5. Recapitularea principalelor metode de determinare a compozitiei enantiomerice 5 7. PRINCIPALELE METODE SI STRATEGII IN SINTEZA ASIMETRICA 6 7.1. Formarea de noi legaturi C-C prin sinteza asimetricab 6 7.1.1. Sinteze asimetrice mediate de auxiliari chirali 6 7.1.1.1. Reactii Diels-Alder asimetrice 7 EXEMPLUL 84 (cazul diastereoselectiv dar racemic) 7 EXEMPLUL 85 (cazul diastereoselectiv dar asimetric: “Oxazolidinonele lui Evans”; utilizarea S-valinei) 7 EXEMPLUL 86 (cazul diastereoselectiv dar asimetric: “Oxazolidinonele lui Evans”; utilizarea R-norefedrinei) 9 EXEMPLUL 87 (utilizarea “R-ariltrifluoroetanolilor lui Corey” ca auxiliari chirali in reactiile Diels-Alder asimetrice) 11 7.1.1.2. Reactii de α-C-alchilare asimetrica a oxienolatilor 12 EXEMPLUL 88 (α-C-alchilarea asimetrica a oxienolatilor esterilor chirali) 13 EXEMPLUL 89 (α-C-alchilarea asimetrica a oxienolatilor amidelor chirale; "oxazolidinonele lui Evans": S-Valina) 14 EXEMPLUL 90 (sinteza S-2-metilpent-4-en-1-olului, intermediar in sinteza totala a antibioticului natural X-206) 15 EXEMPLUL 91 (“Biciclo-Lactamele lui Meyers” ca si auxiliari chirali) 16
Modificarile ulterioare asupra continutului, operate de catre autor, nu fac obiectul vreunei notificari prealabile.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 1 6.4.4. Tipuri de faze stationare chirale si enantiopure 6.4.4.1. Pentru cromatografia de gaz (GC) Primele tipuri de CSP pentru Cromatografia de Gaz au avut la baza structuri aminoacide, cu puncte de topire ridicate.
F3C NH
O
C HCO O n-C12H25
N-trifluoroacetyl-L-isoleucinelauryl ester (1967)
F3C NH
O
C HCO N
HC
CSP tipica dipeptida(L-valina-L-valina) (1985)
HCO O
n-C11H23 NH
O
C HCO NH-t-Bu
CSP tipica diamida(L-valina N-, si COOH derivatizata)
CH
CO-OEtNH CO NH C
H
EtO-OCCSP ca si Carbonyl-bis(L-valineethyl ester)
Ulterior, necesitatea cresterii rezistentei termice, in conditiile volatilizarii probei analizate, a impus ancorarea resturilor aminoacide pe suport polimeric de tip siloxanic ca si utilizarea de selectori pe baza de saruri ale lantanidelor.
HNOC C H
CO NH-t-BuH3C HCH2
SiCH3
O Si OCH3
CH3 n = 7 - 11
CSP tipica polisiloxan(Chirasil-ValTM)
HNOC C H
CO NHCH2
CH2
SiCH3
O Si OCH3
CH3
C HMe
Ph
CSP tipica polisiloxan(ChromopackTM)
H3C CH3
H3CR
R1
4
O Rh(CO)2
O
CF33
_
Dicarbonylrhodium (I)(1R,4R)-3-trifluoroacetyl camphorate
H3C CH3
H3CR
R1
4
O M/n
O
CF2-CF2-CF33
_ M/n = Eu3+/3 Ni2+/2
Metal bis- sau tris-[(1R,4R-3-heptafluorobutyryl)camphorate]
6.4.4.2. Pentru cromatografia de lichid (HPLC) Cele mai cunoscute si cu mecanismele de separare cel mai bine descifrate sunt asa numitele coloane Pirkle, construite pe principiul structural al satisfacerii regulei celor trei puncte. Cei mai multi compusi enantiopuri sunt recrutati din familia aminoacizilor, cunoscuti in prealabil ca CSA foarte eficienti: ancorarea lor pe suport polimeric siloxanic ii transforma in CSP la fel de eficienti.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 2
CSA(Selector)
Spacernepolar Si
O
ON
O
O2N
O2N
H
H
NH-(CH2)3-SiO
Dipol
Acceptor delegatura de hidrogen
Donor delegatura de hidrogen
Acid πEfectsteric
S
Observatie: restul acid π, cu care este derivatizat aminoacidul, poate fi inlocuit cu resturi de baza π.
CH2-S-(CH2)3-SiCF3COH
H OOO
(R)-2,2,2-Trifluoro-1-[(10-α-thiomethyl)anthr-9-yl]ethanol legat covalent cu rol de CSP (1979)
O2N NO2
CO-NH C CO-NH-(CH2)3-SiH
Ph
O
OOEt
(R)-N-(3,5-Dinitrobenzoyl)phenylglycinelegat covalent cu rol de CSP (1980)
O2N NO2
CO-NH C COO- H3N-(CH2)3-SiH
Ph
+
O
O
OEt
(R)-N-(3,5-Dinitrobenzoyl)phenylglycinelegat ionic cu rol de CSP (1981)
HN CO-O-(CH2)11-Si
O
OOEtH
i-Pr
N-(β-naphthyl)-(S)-valine legat covalentcu rol de CSP (1986)
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 3 Ciclodextrinele pot fi folosite atat in GC cat si HPLC ca faze stationare chirale si enantiopure, interactiunile lor cu componentii enantiomerici fiind de tip host-guest (incluziune) si prin legaturi de hidrogen.
O
O
O
O
O
O
OO
O
O
O OOR2
R2O
R2O
OR1
OR1
OR1
R1O
R2O
R3O
R3O
OR3
OR3
OR2
OR3
R1O
OR2
OR3
R1O
α-Cyclodextrin = cyclohexaamyloseR1 = R2 = R3 = H
LipodexTM
R1 = R2 = n-pentyl; R3 = n-pentyl sau AcPeroctylated α-CDR1 = R2 = R3 = n-octyl
O
O
OOO
O
O
O
OO
O
O
O
O
OH
HO
OH
OH
OH
HO
HO
OH
OH
HO
HOOH
OH
OH
HOOH
OH
HO
HOOH
β-Cyclodextrine = cycloheptaamylose
HO
EXEMPLUL 83: Separarea prin HPLC a enantiomerilor Propranolol®-ului cu ajutorul β-ciclodextrinei
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 4
O
O
OOO
O
O
O
OO
O
O
O
O
OH
HO
OH
OH
OH
HO
HO
HO
OH
HO
HOOH
OH
OH
HOOH
OH
HO
HOOH
OOH
NH
Me
Me
(S)-Propranolol
OO
HH
OH
NR
O
O
OOO
O
O
O
OO
O
O
O
O
OH
HO
OH
OH
OH
HO
HO
HO
OH
HO
HOOH
OH
OH
HOOH
OH
HO
HOOH
OOH
HO
N
H
S
OOH
NH
Me
Me
(R)-Propranolol
R S
tRR < tSR
(S)-Propranololul dezvolta legaturi de hidrogen mai scurte, asadar mai puternice in cavitatea β-ciclodextrinica.
a) Armstrong, D.W.; Ward, T.J.; Armstrong, R.D.; Bees,ley, T.E., Science, 1986, 232, 1132; b) Fagerström, A.; Nilsson, M.; Berg, U.; Isaksson, R. Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 3067-3076; c) Erlandsson, P.; Marle, I.; Hansson, L.; Isaksson, R.; Pettersson, G.; Pettersson, C., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 4573-4574; d) Marle, I; Erlandsson, P.; Hansson, L.; Isaksson, R.; Pettersson, C.; Pettersson, G. J., Chromatogr., 1991, 586, 233-248; e) Prichard, B.N., J. Clin. Pharmacol., 1978, 5, 379-399.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 5 6.4.4.3. Concluzii generale Principalele tipuri de faze stationare cromatografice chirale si enantiopure
Tipul CSP Principiul de separare Modul de operare Amide Interactiuni atractive, legaturi de
hidrogen GC, HPLC
Fluoro-alcooli Atractii dipolare, transfer de sarcina HPLC Carbohidrati ca si polizaharide Interactiuni atractive + incluziune HPLC Oligomeri ciclici ai hexozelor Formarea de compusi de incluziune GC, HPLC Chelati metalici Interschimb de liganzi GC, HPLC Proteine Interactiuni hidrofobe si polare HPLC
6.5. Recapitularea principalelor metode de determinare a compozitiei enantiomerice Baza masuratorii Natura masuratorii Tratamentul aplicat probei Speciile examinate Chiroptica [α], [Φ], Δε Amestecul intact Enantiomerii ca atare Diastereomeria RMN al diastereomerilor in
solventi achirali Derivatizare a enantiomerilor ca si diastereomeri
Diastereomerii rezultati la derivatizare
RMN in solventi chirali si enantiopuri: CSA
Amestecul intact Enantiomerii ca atare
RMN in prezenta reactivilor chirali de deplasare chimica enantiopuri: CSR
Amestecul intact Enantiomerii ca atare
Interactiuni diastereomere de separare
Cromatografia cu faze stationare enantiopure: CSP
Amestecul intact sau derivatizat
Enantiomerii ca atare sau derivatizati
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 6 7. PRINCIPALELE METODE SI STRATEGII IN SINTEZA ASIMETRICA 7.1. Formarea de noi legaturi C-C prin sinteza asimetrica 7.1.1. Sinteze asimetrice mediate de auxiliari chirali Strategie de sinteza asimetrica produs partial diastereoselectiva care consta din 3 (t r e i) etape:
Auxiliarchiral
enantiopur
+
Substratachiral
darprochiral
Reactie "clasica"
Intermediar enantiopur
cu elementediastereotope
Reactant achiral
Diastereomermajoritar sau exclusiv
Diastereomerminoritar sau lipsa
+
-Indepartare auxiliar chiral Enantiomer
majoritar sau exclusiv
Enantiomerminoritar sau lipsa
90o
III
III
I: se derivatizeaza substratul de pornire achiral dar prochiral cu un compus enantiopur numit mai departe a u x i l i a r c h i r a l furnizand un compus, evident, enantiopur. - de obicei, auxiliarul chiral este un produs natural (aminoacid, terpena etc.) enantiopur si scump. - de obicei, derivatizarea este o reactie clasica, simpla, cu randament mare.
II: se efectueaza o reactie produs (partial) diastereoselectiva cu un reactant achiral in care are loc sinteza asimetrica propriuzisa. - reusita calitativa a acestei transformari se defineste prin excesul diastereomeric, d.e. - diastereomerul minoritar este indepartat in aceasta etapa (daca si atunci cand este posibil).
III: se indeparteaza auxiliarul chiral printr-o reactie (foarte ?) simpla si, evident, el se recupereaza. - reusita calitativa a acestei etape defineste ambele etape, II si III, prin excesul enantiomeric, e.e. - daca diastereomerul minoritar a fost indepartat anterior, e.e final este, evident, 100%. - in mod normal, d.e. (dupa etapa II) coincide cu e.e. (dupa etapa III).
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 7
7.1.1.1. Reactii Diels-Alder asimetrice EXEMPLUL 84: cazul diastereoselectiv dar racemic Este cazul unor reactii de cicloaditie de tip 4π (diena) + 2π (dienofil) decurgand prin stari de tranzitie ciclice. In cazul dienelor conjugate ciclice, ele urmeaza parcursul obisnuit al conditionarii sterice a anelarii endo vs. exo.
OBn
O
Benzyl acrylate(Dienofil
acceptor π)
Cyclopentadiene(Diena
donor π)
OBnO
OBnO
Stari de tranzitie exo
OBnO OBn
OStari de tranzitie endo
H
CO-OBn
(rac)-Benzyl bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxylate
R
S CO-OBn
H
≠
Stari de tranzitie enantiomere: izoenergetice
4π
2π
R
R
S
S1 2
3
46
7
5
X
Sinteza este (complet) diastereoselectiva endo deoarece numai in aceasta situatie, in starile de tranzitie enantiomere aferente, nu exista repuslii sterice intre gruparea voluminoasa CO-OBn si viitoarea punte metilenica. Pentru acelasi motiv, starile de tranzitie exo, enantiomere intre ele, sunt puternic defavorizate.
EXEMPLUL 85: cazul diastereoselectiv dar asimetric: “Oxazolidinonele lui Evans; utilizarea (S)-Valinei” a) Evans, D.A.; Chapman, K.T.; Bisaha, J., J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 1238-1256; b) Gras, J-.L.; Pellissier, H., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 7043-7046
- prepararea auxiliarului chiral: “Oxazolidin-2-one de tip Evans”
CH3COOH
NH2H3C
(H3C)2S.BH3reducere
(S)-Valine enantiopura
SCH3
CH2OH
NH2H3C
S(S)-2-amino-3-methylbutan-1-ol
(S)-Valinol enantiopur
EtO
EtOO
Diethylcarbonate
- 2 EtOH
+OHN
O
i-Pr
(S)-4-isopropyloxazolidin-2-oneOxazolidinona (de tip) EvansS
123
45
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 8 Etapa I: derivatizarea substratului cu ajutorul auxiliarului chiral si enantiopur
S
OHN
O
i-PrCl
O+Acryloyl chloride,
dienofil achiraldar prochiral
Auxiliar chiral enantiopur
K2CO3
S
ON
O
i-Pr
O(S)-3-acryloyl-4-isopropyl-oxazolidin-2-oneDienofil enantiopur
123
45
Etapele II si III: efectuarea sintezei endo Diels-Alder dar cu implicarea dienofilului enantiopur
H
COR
S
ON
O
i-Pr
O
i) 2 Et2AlCl
ii)iii) + H2O - Al(OH)3 - EtH, -HCl S
ON
O
i-Pr
24
diastereomer majoritar
2
LiOBnLithium
phenylmethanolate(transesterificare)
H
CO-OBnR
S
OHN
O
i-PrEnantiomer majoritar
Auxiliar chiral enantiopurrecuperatse recircula
IIIII
R
R
R
R
Parcursul stereochimic endo asimetric: a) chelatarea ciclic-rigida a dienofilului enantiopur de catre Et2AlCl si cu preferinta conformationala clara.
S
ON
O
i-Pr
O + 2 Et2AlCl
S
ON
O
i-Pr
O
Et2Al [Et2AlCl2]-
s-cis
HS
ON
O
i-Pr
O
Et2Al
s-trans
Hchelat ciclic hexaatomicrigid, favorizat steric
chelat ciclic hexaatomicrigid, defavorizat steric
×
+[Et2AlCl2]-
+
Castellino, S.; Dwignt, W.J. J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 2986-2987 b) urmare a chelatarii rigidizante, fetele diastereotope ale dublei legaturi acrilice, activata, pot fi inca mai bine discriminate de catre diena, obstacolul steric de evitat fiind gruparea voluminoasa izopropil.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 9
S
ON
O
i-Pr
O
Et2Al
H
+
S
ON
O
i-Pr
O
Et2Al
H
+
Re
S
ON
O
i-Pr
O
Et2Al
H
+
Re
Si
fata accesibila(opusa i-Pr)
fata inaccesibila(de aceeasi
parte cu i-Pr)
S
ON
O
i-Pr
O
Et2Al
H
+
R
H
S
ON
O
i-Pr
O
RH H
COR
S
ON
O
i-Pr
≠
endo
+ H2O- Al(OH)3- EtH, -HCl Diastereomer
majoritar
93%
+
Diastereomerminoritar
7%
CO
S
ON
O
i-Pr
H
7%
93%
majoritar
RR S
SS
Observatii: i) este o sinteza asimetrica produs partial diastereoselectiva in raport cu biciclul cu doua centre chirale (care inca incorporeaza auxiliarul chiral) si produs partial enantioselectiva in raport cu produsul biciclic final. ii) reusita acestui gen de strategie implica, de regula, si parcurgerea alternativei care porneste din antipodul optic al auxiliarului chiral, e.g. din (R)-oxazolidinona corespunzatoare furnizand produsul final configurat S.
EXEMPLUL 86: Deoarece (R)-Valina, aminoacid ne-natural, este foarte scumpa, validitatea sintezei asimetrice poate fi verificata si prin utilizarea unul analog oxazolidinonic dar avand la C-4 configuratie absoluta R.
H3C Ph
H2N OH(1S,2R)-2-amino-1-phenylpropan-1-ol
12
3SR
+ (EtO)2C=O- 2 EtOH
HN O
Me Ph
O
(4R,5S)-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-one
Auxiliar chiralenantiopur
123
4 5R S
Oxazolidinona Evans
Norephedrine
Etapa I: derivatizarea substratului cu ajutorul auxiliarului chiral enantiopur
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 10
HN O
Me Ph
O
RS
+ NaH; - 1/2 H2mediu anhidru
N O
Me Ph
O:-Na+:..
Cl
O
- NaCl
N O
Me Ph
O
R S
O
(4R,5S)-3-acryloyl-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-one
Etapele II si III: efectuarea sintezei endo Diels-Alder dar cu implicarea dienofilului enantiopur
SON
OO
Et2Al
Me
+
Re
Si
fata inaccesibila(de aceeasi
parte cu Me si Ph)
fata accesibila(de partea
opusa cu Me si Ph)N O
Me Ph
O
R S
O+ 2 Et2AlCl
PhR
endo
SO
N
OO
Et2Al
MePhR
+
HS
+ H2O- Al(OH)3- HCl- EtH
SO
N
OO
MePhR
HS
SO
N
OO
MePhR
HS
SON
O
OMe Ph
R
HS
i) + LiOBnii) + H2O - LiOH
CO-OBn
HS S
OHN
O
Me PhR
Enantiomer majoritar
Auxiliar chiral enantiopurrecuperat: se recircula
SO
N
OO
Et2Al
MePhR
+
Si
[Et2AlCl2]- ≠
II
IIIS
S
S
S
Pot fi utilizati drept auxilari chiral-enantiopuri si compusi aciclici, e.g. cei de tipul ”ariltrifluoro etanolilor lui Corey”
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 11 Corey, E.J.; Cheng, X.-M.; Crimprich, K.A., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 6839-6842
Derivatizarea substraturilor achirale dar prochirale cu acesti auxiliari chirali conduce la structuri enantiopure cu preferinte conformationale clare::
O
Cl
H
HO mV / baza
V (Ligand "VOLUMINOS")m (Ligand "mijlociu")C.I.P.: O > V > m > H
O H
O mV
Auxiliar chiral enantiopur fara preferinta
conformationala notabila
O H
O mV
s-cis s-trans
+ M+
(acid Lewis)
O H
O m
V
M
..
..
: :
::
+..
Conformerul larg majoritaral substratului acrilic derivatizat cu auxiliarul chiral
Repulsiestericaminima
Orientare s-transcare evita repulsiasterica cu M(etalul)
Legatura dublapartiala configurataZ (cis) cu peste4 kcal/mol mai stabiladecat alternativa E.
SiFata Si expusadienei, de parteaopusa ligandului voluminos V
EXEMPLUL 87: utilizarea “(R)-ariltrifluoroetanolilor lui Corey” ca auxiliari chirali in reactiile Diels-Alder asimetrice
O H
O CF3
Ar
s-cis s-trans (50%) (50%)
+ 2 Me2AlClO H
O CF3
Ar
Me2Al+
RO H
O CF3Ar
Me2Al+O
H
OCF3
Ar
Me2Al+R RR
SiMe2AlCl2-
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 12
O
H
OCF3
Ar
Me2Al+R O
H
OCF3
Ar
Me2Al+R
HS
+ H2O- Al(OH)3- HCl- MeH
O
H
OCF3
Ar
R
HSendo
≠
S
S
S
S
Conditii de reactie generale: i) temperaturi intre -70 → -100 oC pentru a asigura stabilitatea interactiunilor (ciclice) cu metalul ii) mediu anhidru pentru a conserva integritatea acidului Lewis iii) alti acizi Lewis utili: Et2O.BF3; TiCl2(O-i-Pr)2. iv) randamente intre 75-97% pentru etapa de cicloaditie Diels-Alder v) exces diastereomeric pentru etapa de cicloaditie Diels-Alder : 78-99%
7.1.1.2. Reactii de α-C-alchilare asimetrica a oxienolatilor α-C-alchilarea asimetrica a oxienolatilor poate fi realizata si in absenta unui auxiliar chiral, cu conditia pre-existentei in substrat a unui centru chiral care sa influenteze steric realizarea celui de-al doilea centru chiral:
R2
OR1
R3R4
LDA / anhidrut oC R2
OR1
R3R4
Li+ R5-LG- Li+LG-
R2
OR1
R3R4
R5
R2
OR1
R3R4
R5
Enantiopur Configuratia absoluta la C-β : a priori cunoscutaR1 ≠ R2 ≠ R3 = H, (ciclo)alchil, aril R4 = H, alchil, aril, OR
β β βα α
α
Syn AntiDiastereomeri configurationali
Z-, E-oxienolat
R5 = alchilLG (leaving group) = Br, I etc.
α-C-alchilarea are loc dupa regula generala: i) asupra oxienolatului cu geometria cea mai degajata steric, E sau Z (faptul este irelevant, vezi mai departe).
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 13 ii) asupra conformerului in care substituentul cel mai mic dintre R1-R3 eclipseaza dubla legatura
iii) de partea opusa substituentului R1-R3 cel mai voluminos.
EXEMPLUL 88: α-C-alchilarea asimetrica a oxienolatilor esterilor chirali - reactia presupune, evident, α-deprotonarea completa substratului, e.g. un ester, cu o baza puternica, e.g. LDA.
CH3 OEt
R O LDA
OEtH
OHR
H3C
Li
I CH3
Re OEt
HOH
R
H3CH3C
60o CH3 OEt
R OCH3
R
Z-oxienolat
OEtH
OHR
H3C
Li
Si
Z-oxienolat
H3C I
OEt
CH3
OHR
H3CH
60o CH3 OEt
R OCH3
S
Major
Minor
RPh
n-BuSiMe2Ph
C-βRSR
β
β
β
C-αRRR
C-αSSS
Diastereo-selectivitate
77 : 2383 : 1795 : 5
α
α
≠
- in starea de tranzitie, substituentul de volum minim, aici H, eclipseaza dubla legatura. - geometria oxienolului este irelevanta, E-oxienolatul ar furniza exact acelasi rezultat, agentul de α-C-alchilare nefiind prochiral.
OEtH
OHR
H3C
Li
I CH3
Re
OH
OEtHR
H3C
I CH3
Re LiOEt
HOH
R
H3CH3C O
HOEtH
R
H3CH3C
Z-oxienolat E-oxienolat
≠ ≠
- evident, diastereoselectivitatea creste odata cu cresterea volumului unuia dintre substituentii de la C-β.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 14 Dezavantajele strategiei: - impune substratul enolizabil enantiopur. - diastereoselectivitatile sunt sever conditionate de volumul substituentilor de la C-β.
α-C-alchilarea oxienolatilor se poate realiza si prin utilizarea auxiliarilor chirali si enantiopuri, de exemplu, oxazolidinonele de tip Evans.
EXEMPLUL 89: α-C-alchilarea asimetrica a oxienolatilor amidelor chirale; "oxazolidinonele lui Evans": (S)-Valina
S
OHN
O
i-PrCl
O+
Auxiliar chiralenantiopur
K2CO3S
ON
O
i-Pr
O
(S)-3-propionyl-4-isopropyl-oxazolidin-2-one
123
45
Propionyl chlorideachirala
dar prochirala
I. Derivatizarea ca substrat enantiopur
S
ON
O
i-Pr
O
+ LDA
Li
Si
Z-oxienolat rigidizatprin chelatul
hexaatomic al Li
Fata expusa ataculuielectrofil 94 - 99%, departea opusa liganduluivoluminos, i-Pr
Fata expusa ataculuielectrofil 1 - 6 %, deaceeasi parte culigandului voluminos, i-Pr
+ R-X- LiX
S
ON
O
i-Pr
O
R
S
S
ON
O
i-Pr
O
R
R
II. Efectuarea sintezei asimetrice
R-XPhCH2-I
CnH2n+1-BrEt-I
S,S : R,S> 99 :198 : 294:6
Re
i) LiOBnii) + H2O - LiOH
O
R
S
S
OHN
O
i-PrO
R
R
OBn
OBn
III. Indepartarea auxiliarului chiral
Auxiliar chiralenantiopur:se recirculaR
PhCH2CnH2n+1
Et
S : R> 99 :198 : 294:6
- reusita strategiei consta, in mare masura, in obtinerea unui oxienolat intermediar cu structura unica si cu fetele diastereotope clar discriminate datorita: i) chelatarii interne ca inel de sase atomi ii) prezentei substituentului voluminos la C-4, gruparea izopropil. - raportul intre diastereomeri, dupa efectuarea sintezei asimetrice partial diastereoselective (etapa II), coincide cu raportul intre enantiomeri, dupa indepartarea auxiliarului chiral (etapa III).
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 15 Daca se impune o inalta enantiopuritate a produsului dorit, dupa etapa de sinteza asimetrica partial diastereoselectiva, se poate tenta separarea diastereomerilor rezultati in aceasta etapa, urmata de indepartarea auxiliarului chiral.
EXEMPLUL 90: sinteza (S)-2-metilpent-4-en-1-olului intermediar, in sinteza totala a antibioticului natural X-206
O O O
O
CH3
COOH
O
O
OHHH3C
HOH
H
H OHOH
H HO
H
Et H
X-206
SOHN
O
MeCl
O+
Auxiliar chiralenantiopur
K2CO3 ON
OO
123
45
I. Derivatizarea ca substrat enantiopur
ON
OONa
Z-oxienolatII. Efectuarea sintezei asimetrice
PhR
Me Ph(4R,5S)-4-methyl-5-phenyl-3-propionyloxazolidin-2-one
RS
+ Na+ -N(SiMe3)2
Me Ph
- HN(SiMe3)2
+ H2C=CH-CH2-I- NaI
ON
OO
Me Ph
R S
(4R,5S)-4-methyl-3-[(S)-2-methylpent-4-enoyl]-5-phenyl
oxazolidin-2-one
S 2
54
2
3 98 : 2 ON
OO
Me Ph
R S
R2
54
2
3
Recristalizaresimpla
- (R,R,S)
ON
OO
Me Ph
R S
S
i) LiAlH4ii) H2O ON
OO
Me Ph> 99:1
83%
H
H
OHN
O
Me Ph
O + OH
- auxiliar chiral (S)-2-methylpent-4-en-1-ol
practic 100 % e.e.
S
III. Indepartarea auxiliarului chiral
+-
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 16 a) Sonnet, P.E.; Heath, R.R., J. Org. Chem. 1980, 45, 3137-3139; b) Evans, D.A.; Takacs, J.M., Tetrahedron Lett., 1980, 21, 4233-4236; c) Evans, D.A.; Takacs, J.M.; Mc Gee, L.R.; Ennis, M.D.; Mathre, D.J.; Bartroli, J., Pure Appl. Chem., 1981, 53, 1109-1127; d) Evans, D.A.; Ennis, M.D.; Mathre, D.J., J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 1737-1739; e) Gage, J.R.; Evans, D.A., Organic Synyheses, 1993, Coll. Vol. VIII, 339-343; f) Evans, D.A.; Britton, T.C.; Ellman, J.A. Tetrahedron Lett., 1987, 28, 6141-6144; g) Evans, D.A.; Bartroli, J., Tetrahedron Lett., 1982, 23, 807-810; h) Evans, D.A.; Dow, R.L.; Shih, T.L.; Takacs, J.M.; Zahler, R., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 5290-5313
Pot fi utilizati ca si auxiliari chirali si unele deseuri de fabricatie enantiopure, de exemplu (1S,2S)-2-aminopropan-1,3-diolul, antipodul optic biologic inactiv de la sinteza Cloramfenicolului.
EXEMPLUL 91: (Biciclo)”Lactamele lui Meyers” ca si auxiliari chirali Meyers, A.I.; Seefeld, M.A.; Lefker, B.A., J. Org. Chem., 1996, 61, 5712-5713 Darabantu, M. Curr. Org. Synth., 2010, 7, 235-275; Darabantu, M. Curr. Org. Synth., 2010, 7, 120-152
Etapa I: prepararea biciclolactamei enantiopure de tip Meyers folosind (1S,2S)-2-aminopropan-1,3-diolul
OHNH2HOH2C
PhH
H
Auxiliar chiral Enantiopur
(1S,2S)-2-amino-1-phenylpropane-1,3-diol
1
23 S
S
4-Oxopentanoic acid (Levulinic acid)
+ ONHHOH2C
PhH
H
1
23 S
S
Me
O
R
HO
- H2O
ON
Me
HOH2CPh
H
H
OH
H
H
H
S
S R
R+ (t-Bu)(Ph)2SiCl
ONTBDPS-OH2CPh O
HH
- H2O
- HCl (→ mediu bazic)
I. Derivatizarea ca substrat enantiopur
Lactama (de tip) Meyers
71
6
OHOOC
CH3
Me
1
23
4
5
12
3 5
- prepararea biciclolactamei poate fi privita, ea insasi, ca si o sinteza asimetrica produs total diastereoselectiva (nu se formeaza niciun alt diastereomer in afara de 1R,2S,3S,5R).
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 17 - faptul nu este foarte surprinzator deoarece se stie de multa vreme faptul ca 1-azabiciclo[3.3.0]octanii prefera condensarea cis intre bicicluri, e.g. perechea de electroni neparticipanti de la N-1 si gruparea metil de C-5 se afla in cis (de aceeasi parte a biciclului).
a) Crabb, T.A.; Hall, M.J.; Williams, R.O., Tetrahedron, 1973, 29, 3389-3398; b) Broadbent, H.S.; Burnham, W.S.; Sheely, R.M.; Olsen, R.K., J. Heterocyclic Chem., 1976, 13, 337-348; c) Brush, J.R.; Magee, R.J.; O’Connor, M.J.; Teo, S.B.; Geue, R.J.; Snow, M.R., J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 2034-2035; d) Geue, R.J.; Snow. M.R Acta Cryst., 1977, B33, 510-516 Etapa II.A: α-C-alchilarea partial diastereoselectiva a oxienolatului lactamei
N
O
O
Me
TBDPS-OH2C
PhH
H7
Li(Rac)-s-BuLiTHF / -78 oC- s-BuH
N
O
O
Me
TBDPS-OH2C
Ph H
Li
fata Si (9%)
N
O
O
Me
TBDPS-OH2C
PhBn
RH
1
2
3
E-oxienolat (I)
fata Re (91%)
+ 1 eq. Br-Bn (-78 oC)
- LiBr
5 7
1R,2S,3S,5R,7R (91%)Randament : 90%
+ 1R,2S,3S,5R,7S (9%)
II.A. Efectuarea sintezei asimetrice
Substrat derivatizat si deprotonabil numai la C-7
se separa !
- geometria oxienolatului ca E este evidenta, fiind vorba despre un ciclu. - E-oxienolatul este stabilizat printr-o chelatare interna. - α-C-alchilarea are loc pe fata ″convexa″ a biciclului, mai degajata steric (e.g. in cis fata de N-1 si C-5-Me). - inainte de a continua sinteza, diastereomerul minoritar, 1R,2S,3S,5R,7S se separa obligatoriu.
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 18 Etapa II.B: α-C-alchilarea partial diastereoselectiva a oxienolatului lactamei rezultat in Etapa II.A
N
O
O
Me
TBDMS-OH2C
PhBn
RH
7+ s-BuLi- s-BuH
N
O
O
Me
TBDMS-OH2C
Ph Bn
Li
fata Si (1%)
E-oxienolat (II)
fata Re (99%)
+ Br-CH2-CH=CH2(-78 oC)
- LiBr N
O
O
Me
TBDMS-OH2C
PhCH2-CH=CH2S
Bn1
2
3 5 7
1R,2S,3S,5R,7S (99%)Randament : 91%
+ 1R,2S,3S,5R,7R (1%)
II.B. Efectuarea sintezei asimetrice
se separa !
- α-C-alchilarea are loc, din nou, pe fata ″convexa″ a biciclului, mai degajata steric (e.g. in cis fata de N-1 si C-5-Me), fapt care “impinge” substituentul pre-existent de partea opusa. - inainte de a continua sinteza, diastereomerul minoritar, 1R,2S,3S,5R,7R se separa obligatoriu.
Etapa III. : indepartearea auxiliarului chiral
N
O
O
Me
TBDPS-OH2C
PhCH2-CH=CH2S
Bn
7
MeO AlO O OMeH H
Na+
Sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminium hydride (Red-Al)
NH2
OH
HOH2C
Ph SO
Me
O
HBn
III. Indepartare auxiliar chiral
ii) Bu4N+H2PO4-
i)
+
e.e. 100%
(S)-2-benzyl-2-(2-oxo-propyl)pent-4-en-1-al
12
34
5
-
Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 19 - se prefera eliminarea reductiva (si apoi hidrolitica !) a auxiliarului chiral deoarece se urmareste, in final, obtinerea unei γ-oxoaldehide si nu a unui γ-oxoacid (ca cel de pornire). - se prefera ca agent de reducere Red-Al (mai bland, contine doar doi ioni de hidrura H:-) si nu NaAlH4, prea energic (contine patru ioni de hidrura), fapt ce ar putea reduce gruparea aldehidica.
Etapa IV. : justificarea utilitatii metodei
OHOOC
CH3
SO
Me
O
H
i) ciclizare produs total diastereoselectiva ii) C-alchilare produs partial diastereoselectivaiii) C-alchilare produs partial diastereoselectivaiv) indepartare auxiliar chiral + reducere
Compus dicarbonilicenantiopur si cu carbonchiral cuaternar.Σ sinteza multietapa
produs total enantioselectiva=
i
iv
SO
Me
O
H
S
O
H3C
O
H
+ KOH / EtOH- H2O(Crotonizare)
O-K+
H2C
O
H
: O
K+-OH
O-K+
HOH
H
:O (S)-4-allyl-4-benzylcyclopent-2-enone
S
- KOH1
2
3 4
H
H
Elementele de performanta ale sintezei: i) realizarea de compusi organici chirali si enantiopuri continand ca si centru chiral un carbon cuaternar ii) acces la intermediari cheie in sinteza totala de produsi naturali