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Dabigatran bei Vorhofflimmern

Können wir jetzt auf Marcoumar verzichten?

P. Siostrzonek

Interne II Kardiologie, KH BHS Linz

Metaanalyse: Warfarin vs. Placebo bei AF

Metaanalyse: Warfarin vs. ASS bei AF

CHADS2 Score

CHA2DS2-VASc Score

OAK-Indikation bei AF

Nachteile von Phenprocoumon (Marcoumar)

Eikelboom JW et al. Circulation 2010;121:1523-32

Warfarin: Enger therapeutischer Bereich

Erreichung des therapeutischen Zielwertes mit Warfarin

Therapeutisches Ziel wird nur in 50-75% allerMessungen erreicht

Bessere Einstellung bei OAK-Selbstmessungen

RELY: Percent time in therapeutic range (INR):– 64%: all warfarin-treated patients

– 67%: warfarin-experienced

– 61%: warfarin-naïve

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Ezekowitz MD. ESC 2009; oral presentation #5019

Neue Antikoagulantien


Potentielle Vorteile von neuen oralen Antikoagulantien


RE-LY: Dabigatran vs. Warfarin in AF

Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:805–10; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51

Primary objective: to establish the non-inferiority of dabigatran to warfarin

Minimum 1 year follow-up, maximum of 3 years and median of 2 years of follow-up

AF with ≥1 risk factorAbsence of contraindications*

R

Dabigatran110 mg BID

n=6000

Warfarin1 mg, 3 mg, 5 mg

(INR 2.0–3.0)n=6000


n=6000

*Severe heart-valve disorder, stroke ≤14 days or severe stroke ≤6 months before screening, increased haemorrhage risk, creatinine clearance <30 mL/min, active liver disease, pregnancy; BID = twice daily; INR = international normalized ratio

Baseline characteristics

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51

CharacteristicDabigatran110 mg BID


Warfarin

Randomized (n) 6015 6076 6022

Mean age (yrs) 71.4 71.5 71.6

Male (%) 64.3 63.2 63.3

CHADS2 score (mean) 2.1 2.2 2.1

0/1 (%) 32.6 32.2 30.92 (%) 34.7 35.2 37.0

3+ (%) 32.7 32.6 32.1

Prior stroke/TIA (%) 19.9 20.3 19.8

Prior MI (%) 16.8 16.9 16.1

CHF (%) 32.2 31.8 31.9

Baseline ASA (%) 40.0 38.7 40.6

Warfarin-naïve (%) 49.9 49.8 51.4

ASA = acetylsalicylic acid (Aspirin); BID = twice daily; CHF = congestive heart failure; MI = myocardial infarction; TIA = transient ischaemic attack

Tab

le rep

rodu

ced

with

perm

ission

: ©

2009

Mas

sach

uset

ts M

edical

Soc

iety

Incidence of stroke or systemic embolism

BID = twice daily; NI = non-inferiority; RR = relative risk; RRR = relative risk reduction; Sup = superiority

RR 0.65 (95% CI: 0.52–0.81)

Stro

ke/s

yste

mic e

mbo

lism

(%

/yr)

Events/n: 183/6015 134/6076 202/6022



Warfarin0.0

0.3

0.6

0.9

1.2

1.5

1.8

1.54

1.11

1.71

P<0.001 (Sup)

P<0.001 (NI)

RR 0.90 (95% CI: 0.74–1.10)

RRR35%


Major bleeding

BID = twice daily; RR = relative risk; RRR = relative risk reduction; Sup = superiority

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

Maj

or b

leed

ing

(%/y

r)



Warfarin

Events/n: 342/6015 399/6076 421/6022

RR 0.80 (95% CI: 0.70–0.93)

P=0.003 (Sup) RR 0.93 (95% CI: 0.81–1.07)

P=0.32 (Sup)RRR20%

2.87

3.323.57


Data represent %/yr; *Net clinical benefit was predefined as the composite of stroke/systemic embolism (SSE), myocardial infarction, death or major bleeding; BID = twice daily; D = dabigatran; NI = non-inferior; Sup = superior; W = warfarin

CharacteristicDabigatran110 mg BID


WarfarinP value

D 110 mg vs. W

P valueD 150 mg

vs. W

Patients (n) 6015 6076 6022 – –

Net clinical benefit 7.34 7.11 7.91 0.09 0.02

SSE 1.54 1.11 1.71<0.001 (NI)

0.30 (Sup)

<0.001 (NI)

<0.001 (Sup)

Death 3.75 3.64 4.13 0.13 0.051

Major bleeding 2.87 3.32 3.57 0.003 0.32

Pulmonary embolism 0.12 0.15 0.10 0.71 0.30

Myocardial infarction 0.82 0.81 0.64 0.09 0.12

Net clinical benefit and components


RE-LY: summary results

110 mg dose vs. warfarin

Comparable rates of stroke/systemic embolism

Statistically significant reduction in haemorrhagic stroke

Statistically significant reduction in major bleeding rates

Significant reduction in total bleeds, life-threatening bleeds and intracranial bleeds

150 mg dose vs. warfarin

Statistically significant reduction in stroke/systemic embolism

Statistically significant reduction in haemorrhagic stroke

Statistically significant reduction in vascular mortality

Comparable rates of major bleeding rates

Significant reduction in total bleeds, life-threatening bleeds and intracranial bleeds

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6

Dabigatran (2x150mg vs Warfarin): NNT, NNH

NNT/Jahr

Stroke/Embolism 166

Major bleed 285

Intracranial bleed 294

Death 217

NNH/Jahr

GI-bleed 204

MI 588

PE 2000

Net clinical benefit: 1 Pat. von 125 behandelten Patienten/Jahr

Cardioversion subgroup analysis:stroke or systemic embolism

Koti MJ et al. ACC 2010; abstr 1078-124

Stro

ke/s

yste

mic e

mbo

lism

(%

)

n: 647 672 664



Warfarin0

0.3

0.6

0.9

1.2

1.5

1.8

0.8

0.3

0.6

P=0.40

P=0.71

Welche Patienten sollen von Marcoumar auf Pradaxa umgestellt werden?

Alle Patienten?

Nur Patienten mit schlechter INR Einstellung?

RE-LY subgroup analysis: time in therapeutic range (TTR)

TTR subgroup analysis:stroke and systemic embolism

cTTR

Dabigatran110 mg

Dabigatran

150 mg

Warfarin Dabigatran 110 mg

vs. warfarin

Dabigatran 150 mg

vs. warfarin

Rate per100-person

yrs

Rate per 100-person

yrs

Rate per100-person

yrs

HR

(95% CI)

P value (interaction)

HR

(95% CI)

P value (interaction)

<57.1% 1.91 1.10 1.92 1.00

(0.68–1.45)

- 0.57

(0.37–0.88)

-

57.1–65.5%

1.67 1.04 2.06 0.81

(0.56–1.17)

- 0.50

(0.33–0.77)

-

65.5 –72.6%

1.34 1.04 1.51 0.89

(0.58–1.36)

- 0.69

(0.44–1.09)

-

>72.6% 1.23 1.27 1.34 0.92

(0.59–1.45)

0.89 0.95

(0.61–1.48)

0.20

Interaction P value evaluated by a multivariate approach with centre-based TTR as a continuous variable

TTR = time in therapeutic range; cTTR = centre mean TTR; HR = hazard ratio; CI = confidence interval;INR = international normalized ratio

Wallentin L et al. Lancet 2010;376:975–83

The primary outcomes of the RE-LY® study are consistent irrespective of centre-based INR control

TTR subgroup analysis: intracranial bleeding

cTTR

Dabigatran110 mg

Dabigatran150 mg

Warfarin Dabigatran 110 mgvs. warfarin

Dabigatran 150 mgvs. warfarin

Rate per100-person

yrs

Rate per100-person

yrs

Rate per100-person

yrs

HR(95% CI)

P value(interaction)

HR (95% CI)


<57.1% 0.28 0.34 0.64 0.43

(0.19–1.00)

0.53

(0.25–1.15)

57.1–65.5%

0.30 0.42 0.93 0.31

(0.15–0.66)

0.45

(0.24–0.88)

65.5–72.6%

0.13 0.24 0.67 0.20

(0.07–0.58)

0.35

(0.15–0.82)

>72.6% 0.21 0.30 0.77 0.27

(0.11–0.66)

0.71 0.39

(0.18–0.84)

0.89

Dabigatran 110 mg and 150 mg reduce the risk of intracranial bleeding compared with warfarin, irrespective of centre-based INR control




TTR subgroup analysis: major bleeding

cTTR

Dabigatran110 mg

Dabigatran150 mg

Warfarin Dabigatran 110 mgvs. warfarin

Dabigatran 150 mgvs. warfarin

Rate per100-person

yrs

Rate per100-person

yrs

Rate per100-person

yrs

HR(95% CI)


HR (95% CI)


<57.1% 2.36 2.54 3.59 0.65

(0.48–0.89)

0.71

(0.52–0.96)

57.1–65.5%

3.38 3.33 4.13 0.82

(0.63–1.06)

0.81

(0.62–1.05)

65.5–72.6%

2.82 3.80 3.40 0.83

(0.62–1.11)

1.13

(0.87–1.48)

>72.6% 2.81 3.60 3.11 0.90

(0.67–1.21)

0.50 1.16

(0.88–1.54)

0.03

Dabigatran 110 mg is superior to warfarin in terms of major bleeding, irrespective of centre-based INR control

With dabigatran 150 mg there are less major bleedings compared with warfarin at lower cTTR,but similar events at higher cTTR




Welche Patienten sollen auf Pradaxa eingestelltwerden?

Alle Patienten?

Patienten mit niedrigem CHADS2 Score?

Patienten mit hohem CHADS2 Score?

RE-LY subgroup analysis: CHADS2

CHADS2 subgroup analysis: baseline characteristics

CHADS2 score 0–1 2 3–6

Number of patients 5775 6455 5882

Mean age (yrs) 69.5 71.9 73.0

Type of AF (%)PersistentParoxysmalPermanent

313633

333235

323038

Congestive heart failure (%) 12 35 48

Hypertension (%) 59 85 91

Age ≥75 yrs (%) 18 46 55

Diabetes mellitus (%) 3 22 45

Stroke/TIA (%) 0 6 55

Myocardial infarction (%) 13 15 22

Time in treatment range (%)(warfarin patients only)

66 65 62

Oldgren J et al. ACC 2010; abstr 0903-04

TIA = transient ischaemic attack

CHADS2

score

Annual rate (%)

D 110 mg BID

D 150 mg BID Warfarin

0–1 1.06 0.65 1.05

2 1.43 0.84 1.38

3–6 2.12 1.88 2.68

CHADS2 subgroup analysis: stroke and systemic embolism

BID = twice daily; D = dabigatran; P values for interaction


P=0.82

Dabigatran 150 mg BID vs. warfarin

0.5 1.0 1.5

Dabigatranbetter

Warfarinbetter

0 2.0

P=0.44

0.5 1.0 1.5

Dabigatranbetter

Warfarinbetter

0 2.0


CHADS2 subgroup analysis: major bleeding


P=0.4


P=0.08


0.5 1.0 1.5

Dabigatranbetter

Warfarinbetter

0 2.0 0.5 1.0 1.5

Dabigatranbetter

Warfarinbetter

0 2.0

CHADS2

score

Annual rate (%)

D 110 mg BID


0–1 1.81 1.96 2.70

2 2.71 2.80 3.14

3–6 3.62 4.64 4.28


CHADS2 subgroup analysis: intracranial bleeding


P=0.63 P=0.89



CHADS2

score

Annual rate (%)

D 110 mg BID


0–1 0.20 0.20 0.51

2 0.22 0.24 0.64

3–6 0.26 0.49 1.07


0.5 1.0 1.5

Dabigatranbetter

Warfarinbetter

0 2.0 0.5 1.0 1.5

Dabigatranbetter

Warfarinbetter

0 2.0

Welche Patienten sollen auf Pradaxa eingestelltwerden?

Junge Patienten?

Alte Patienten?

Patienten mit normaler Nierenfunktion?

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion?

RE-LY subgroup analysis: Age, Renal function

Annual rate (%)

D 110 mg BID


Age (yrs)

<65 1.48 0.69 1.35

65–74 1.26 0.98 1.43

≥75 1.87 1.43 2.1

Creatinine clearance (mL/min)

30–50 2.26 1.33 2.65

51–80 1.65 1.24 1.76

>80 0.92 0.72 1

Age and renal function subgroup analysis:stroke and non-CNS embolism

Healey JS et al. ACC 2010; abstr 1078-120

P=0.58


P=0.76

0.5 1.0 1.5

Dabigatranbetter

Warfarinbetter

0 2.0

P=0.36


P=0.72

0.5 1.0 1.5

Dabigatranbetter

Warfarinbetter

0 2.0

Age and renal function subgroup analysis:major bleeding


Annual rate (%)

D 110 mg BID


Age (yrs)

<65 0.76 0.79 2.32

65–74 2.12 2.45 3.08

≥75 4.21 4.81 4.09


30–50 5.07 4.85 5.17

51–80 2.62 3.04 3.44

>80 1.36 1.88 2.18

P=0.1


P=0.0003

0.5 1.0 1.50 2.0

Dabigatranbetter

Warfarinbetter

P=0.91


P=0.0001

0.5 1.0 1.50 2.0

Dabigatranbetter

Warfarinbetter

Age and renal function subgroup analysis:haemorrhagic stroke


Annual rate (%)

D 110 mg BID


Age (yrs)

<65 0.05 0.05 0.38

65–74 0.08 0.08 0.31

≥75 0.2 0.15 0.47


30–50 0.26 0.12 0.58

51–80 0.12 0.09 0.47

>80 0.03 0.08 0.13

P=0.67


P=0.51

0.5 1.0 1.50 2.0

Dabigatranbetter

Warfarinbetter

P=0.4


P=0.75

0.5 1.0 1.50 2.0

Dabigatranbetter

Warfarinbetter

Dabigatran bei Alten und bei Niereninsuffizienz

Der Vorteil von Dabigatran hinblicklich Vermeidung von Schlaganfällen erscheint unabhängig von Lebensalter und Nierenfunktion.

Bei Pat. <75a weist Dabigatran gegenüber Warfarin ein niedrigeresRisiko für intra- und extrakranielle Blutungsereignisse auf.

Bei Pat. >75a weist Dabigatran gegenüber Warfarin ein niedrigeresRisiko für intrakranielle Blutungen, aber ein zumindest gleich hohesRisiko für extrakranielle Blutungen auf.

Bei Pat. mit eingeschränkter Nierenfunktion (bis GFR 30) weistDabigatran gegenüber Warfarin ein niedrigeres Risiko fürintrakranielle und ein vergleichbares Risiko für extrakranielleBlutungen auf.


Pradaxa®: Zulassung bei Vorhofflimmern

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvuläremVorhofflimmern mit einem oder mehreren der folgenden Risikofaktoren:– Vorausgegangener Schlaganfall, transitorische

ischämische Attacke oder systemische Embolie– Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40%– Symptomatische Herzinsuffizienz, ≥ NYHA Klasse 2– Alter ≥ 75 Jahre– Alter ≥ 65 Jahre einhergehend mit einer der folgenden

Erkrankungen: • Diabetes mellitus, • koronare Herzerkrankung oder • arterielle Hypertonie

Pradaxa® Dosierung bei VH-Flimmern

Die empfohlene Tagesdosis von Pradaxa ist 300 mg,

eingenommen als 1 Kapsel zu 150 mg zweimal täglich.

Pradaxa® Dosierung bei VH-Flimmern

Die 2x110 mg Dosierung ist empfohlen für folgende Patientengruppen:

Patienten älter als 80 Jahre

Patienten mit Verapamil (Isoptin®) Begleitmedikation

Die 2x110 mg Dosierung ist zu erwägen für folgende Patientengruppen:

Patienten zwischen 75 und 80 Jahren mit erhöhtem Blutungs- und niedrigem Thromboembolierisiko

Patienten mit hohem Blutungsrisiko und mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min)

Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastro-ösophagealem Reflux

von Vitamin-K-Antagonisten:

− sobald INR-Wert < 2,0

von einem parenteralen Antikoagulans:

− 0-2 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Anwendung

oder

− bei fortlaufender Behandlung (z. B. intravenöse Behandlung mit unfraktioniertem Heparin) zum Zeitpunkt des Absetzens

Umstellung auf Pradaxa®

Nierenfunktion(CrCl in ml/min)

GeschätzteHalbwertszeit

(Stunden)

Zeitpunkt für das Absetzen von Dabigatranvor einem elektivem Eingriff

Hohes Blutungsrisiko oder größerer Eingriff

Standardrisiko

≥ 80 ca. 13 2 Tage vorher 24 Stunden vorher

≥ 50 bis < 80 ca. 15 2-3 Tage vorher 1-2 Tage vorher

≥ 30 bis < 50 ca. 18 4 Tage vorher2-3 Tage vorher (> 48 Stunden)

Vorgehensweise bei elektiven Eingriffen

Vorgehensweise bei akuten Blutungen oder bei Akutoperationen

Ist ein Aufschub möglich, sollte der Eingriff frühestens 12 Stunden nach der letzten Dabigatran-Einnahme erfolgen

Aufgrund der geringen Plasmaproteinbindungsrate kann bei schweren Blutungen eine Hämodialyse erwogen werden (Dabigatran kann innerhalb von 2-3 Stunden zu 62-68% hämodialysiert werden)

Bei lebensbedrohlichen Blutungen können folgende Medikamente eingesetzt werden: Fresh Frozen Plasma, Prothrombinkomplex, rekombinanter Faktor VIIa

Thrombozytenkonzentrate sollten bei gleichzeitiger Thrombopenie oder rezenter Gabe von Plättchenfunktionshemmern gegeben werden

Die Thrombinzeit wird durch Dabigatran in der Regel massiv verlängert (bis zur Unmessbarkeit).

Mit humanem, gepooltem Normalplasma verdünntes Probenplasma wird im Hemoclot-Test durch Zugabe von Thrombin zur Gerinnung gebracht.

– Die Verlängerung des Hemoclot-Tests ist linear dosisabhängig, jedoch liegen derzeit noch keine Referenzbereiche vor.

– Eine Normalisierung des Hemoclot-Tests nach Absetzen von Dabigatran (z.B. präoperativ) schließt eine signifikante antikoagulatorischeWirkung praktisch aus.

Effekt von Dabigatran auf die TZ

RELY: Adverse effects,Discontinuation

RELY: Bleeding

Pradaxa® - Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min)

Akute, klinisch relevante Blutung

Organschäden, die das Blutungsrisiko erhöhen

Spontane oder pharmakologisch bedingte Einschränkung der Hämostase

Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankung, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt

Gleichzeitige Behandlung mit systemisch verabreichtem Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol oder Tacrolimus

Wechselwirkungen mit Pradaxa®

Kein Abbau von Dabigatran über das Cytochrom-P450-System

Kein Interaktionspotential mit Nahrungsmitteln

Da die Dabigatran Prodrug ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (PgP) ist, gibt es Interaktionen mit P-Glykoproteininhibitoren und –induktoren.


P-Glykoproteininhibitoren

gleichzeitige Anwendung � erhöhte Dabigatran-Plasmakonzentration

dennoch keine Dosisanpassung bei Amiodaron und Chinidin, Clarithromycin

KI bei Ketokonazol, Ciclosporin, Tacrolimus

bei gleichzeitiger Medikation mit Verapamil Reduzierung der Dabigatrandosis auf 2x110 mg

P-Glykoproteininduktoren:

gleichzeitige Anwendung � verringerter Dabigatran-Plasmaspiegel

Beispiele: Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepinoder Phenytoin

� gleichzeitige Anwendung von PgP-Induktoren sollte vermieden werden


Antacida

keine klinisch relevante Wirkung auf das Ausmaß der Resorption von Dabigatran bei gleichzeitiger Anwendung (z.B. Ranitidin)

PPIs

Bei gleichzeitiger Anwendung von Pantoprazol sowie anderer Protonenpumpen-Hemmer im Rahmen klinischer Prüfungen ergaben sich keine Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Pradaxa®.


Europa:

Zulassung am 04.08.2011

Handelsname: Pradaxa®

Zugelassen zur Prävention von ischämischen Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und zumindest 1 zusätzlichen Risikofaktor

Empfohlene Standarddosierung 150 mg zweimal täglich

Dosierung 110 mg zweimal täglich für

– Patienten älter als 80 Jahre

– Patienten mit Verapamil-Begleitmedikation

Dabigatran-Zulassung

Mögliche Bedenken gegen breiten Einsatz von Dabigatran

Compliance: 2x tägliche Einnahme erforderlich, keine Kontrollen!

Dosis: zu hohe/niedrige Dosis: kein entsprechender Test (wie INR bei Marcoumar) für Dabigatran vorgesehen.

Pause vor Operation, nach Trauma: wenig Erfahrung mit Dabigatran.

Akute Blutung: Management unsicher, kein Antidot!

Sicherheitsdaten noch begrenzt (Ximelagatran!)

Kosten AVP € 141.60/Mo= € 1699/Jahr

– Net clinical benefit: 1 in 125 Patienten (2x150mg D)

– € 1699 x 125= € 212.000 um ein Ereignis zu verhindern

Welche Patienten könnten von Dabigatranbesonders profitieren?

Patienten mit schlechter Marcoumar-EinstellungPatienten mit NW (Osteoporose, Blutungen?) unter MarcoumarPatienten mit guter ComplianceJüngere Patienten mit normaler Nierenfunktion

Welche Patienten könnten von Dabigatran weniger profitieren?

Patienten mit exzellenter Marcoumar –Einstellung (Selbstmessung)

Patienten mit geringer Compliance, alte vergessliche Patienten

Patienten mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion/ Risiko für passagere Niereninsuffizienz (zB. Herzinsuffizienz)

Patienten mit Dyspepsie (GI-Blutung) unter Dabigatran

(Meine) Konklusion

Die neuen oralen Antikoagulantien stellen ohne Zweifel einen wesentlichen Fortschritt in der Therapie des AF dar.

Die 3 publizierten großen Phase III Studien mit Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban zeigen (in unterschiedlicher Deutlichkeit und je nach Dosierung)– eine Reduktion von Schlaganfällen/Embolien um bis zu 20-40%– eine Reduktion von schweren Blutungen um bis zu 30%– eine Reduktion von intrakraniellen Blutungen um bis zu 60%

Dabigatran ist die erste zugelassene Substanz und wird voraussichtlich in wenigen Monaten erstattungsfähig sein.

Wir sollten jene Patienten auf Dabigatran umstellen, die derzeit Probleme mit der Marcoumareinstellung haben.

Dabigatran sollte (bei einem tragbaren Preis) bei jeder Neueinstellung –unter Beachtung der vorhin genannten Einschränkungen und Kontraindikationen -die 1. Option bei nicht valvulärem AF darstellen.

HAS-BLED Blutungsscore

dabigatranbeivorhofflimmern könnenwirjetztauf ... · erreichung des therapeutischen zielwertes mit...

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