diseño de un estudio aleatorizado con enmascaramiento
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DRA. PAULA BERMUDEZ
CAPÍTULO 10 DISEÑO DE UN ESTUDIO ALEATORIZADO CON ENMASCARAMIENTO
MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA
DISEÑO DE UN ESTUDIO ALEATORIZADO CON ENMASCARAMIENTO
En los ensayos clínicos, el investigador aplica una intervención y observa el efecto sobre una o más variables de respuesta.
La asignación aleatoria de la intervención minimiza la influencia de las variables de confusión.
El enmascaramiento de su administración minimiza la posibilidad de que los efectos aparentes de la intervención se deban al uso diferencial de otros tratamientos en los grupos de intervención y testigo.
DISEÑO DE UN ESTUDIO ALEATORIZADO CON ENMASCARAMIENTO
Este capítulo se centra en el diseño del clásico ensayo aleatorizado con enmascaramiento:
Seleccionando los condiciones de los grupos deintervención y testigo
Definiendo las variables de respuesta y los efectos adversos
Determinando lasvariables predictivas y las variables de respuesta
Evalua los abordajes de la aleatorización y el enmascaramiento
seleccionando los participantes
SELECCIÓN DE LAS CONDICIONES DE INTERVENCIÓN Y TESTIGO
Inicia el estudio
Tiempo de seguimiento
Grupo: A
Grupo: B
población
Resultado
Resultado
Nuevo tratamiento
Tratamiento control
GRUPO DE INTERVENCIÓN
GRUPO TESTIGO
EFICACIA Y SEGURIDAD
PLACEBO
Elección de la intervención
LA ELECCIÓN DE LA
INTERVENCIÓN
DOSIS
DURACIÓN
FRECUENCIA
A veces, un investigador puede decidir comparar varias dosis o niveles de intensidad con un solo grupo testigo.
Por ejemplo, cuando sediseñó el Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation Trial
(estudio de evaluación de múltiples respuestas del raloxifeno)
Con algunos tratamientos se ajusta la dosis para optimizar el efecto en cada paciente individual. En estos
casos puede ser mejor diseñaruna intervención, de forma que la dosis del fármaco
activo se ajuste para lograr una respuesta clínica, como la reducción de la viremia en
la hepatitis C.
Los ensayos para estudiar intervenciones únicas suelen ser mucho más fáciles de planificar y realizar que los que estudian combinaciones de tratamientos.
El principal inconveniente del estudio de combinaciones de tratamientos es que el resultado no puede proporcionar conclusiones claras sobre cada uno de los elementos de las intervenciones.
Elección de los testigos• El mejor grupo testigo recibe un tratamiento no activo de
un modo que puede enmascararse, lo que, para medicaciones, generalmente precisa un placebo que no pueda distinguirse del tratamiento activo.
• Esta estrategia compensa cualquier efecto placebo de la intervención activa (por sugestión o expectativa)
• De modo que cualquier diferencia de respuesta entre los grupos del estudio pueda atribuirse a un efecto específico de la intervención.
• La comparación más clara entre los grupos de intervención y testigo se produce cuando no existen cointervenciones: medicamentos, tratamientos o conductas (aparte de la intervención del estudio) que alteran el riesgo de producir el resultado de interés.
A menudo no es posible suspender otros tratamientos que no son la intervención del estudio.
ELECCIÓN DE LAS VARIABLES DE RESPUESTA
• La definición de las variables de respuesta específicas del ensayo clínico influye en otros muchos componentes del diseño, así como en el coste y la viabilidad del estudio.
• Las variables de respuesta clínicas constituyen la mejor prueba sobre si se deben utilizar o no los tratamientos y las intervenciones preventivas, y cómo hacerlo.
• Para las respuestas que no son habituales, como la aparición de cáncer, los ensayos deben ser generalmente extensos, prolongados y caros.
• Los ensayos que utilizan variables de respuesta intermedias pueden mejorar el conocimiento de la fisiopatología y proporcionar información para elegir la mejor dosis o frecuencia de tratamiento en los estudios con variables de respuesta clínicas.
ELECCIÓN DE LAS VARIABLES DE RESPUESTA
• La definición de las variables de respuesta específicas del ensayo clínico influye en otros muchos componentes del diseño, así como en el coste y la viabilidad del estudio.
Los estudios deben incluir
diversas variables variables de
respuesta para aumentar la
riqueza de los resultados.
POSIBILIDAD DE ANALISIS
SECUNDARIOS
VARIABLE PRINCIPAL
Número de variables de respuesta
• A menudo es deseable tener varias variables de respuesta que midan aspectos diferentes de los fenómenos de interés.
Criterios de valoración compuestos
Criterios de valoración compuestos
• En algunos estudios se definen criterios de valoración formados por diferentes episodios o medidas diferentes.
• Por ejemplo, en muchos estudios de intervenciones para reducir el riesgo de cardiopatía isquémica se incluyen en el criterio de valoración varios episodios coronarios específicos, como infarto de miocardio, muerte coronaria y técnicas de revascularización coronaria.
Efectos adversos• El investigador debe incluir medidas de
respuesta que detecten la aparición de efectos adversos que pueden deberse a la intervención.
• Dar a conocer si los efectos beneficiosos de una intervención valen más que los adversos es un objetivo principal de la mayor parte de los ensayos clínicos, incluso los que prueban tratamientos aparentemente inocuos, como un programa de educación sanitaria.
• Los efectos adversos pueden oscilar desde síntomas relativamente leves, como un exantema transitorio o leve, hasta complicaciones graves y mortales.
Los efectos adversos que se describen como síntomas o términos clínicos se deben codificar y categorizar para su análisis.
LOS DICCIONARIOS MEDDRA (WWW.ICH.ORG/PRODUCTS/MEDDRA.HTML)
LOS DICCIONARIOS
SNOMED (HTTPS://WWW.NLM.NIH.GOV/RESEARCH/UMLS/)
son diccionarios de términos utilizados habitualmente que están agrupados de diferentes maneras, como síntomas, diagnósticos específicos y sistema orgánico al que afectan.
SELECCIÓN DE LOS PARTICIPANTES
• En un ensayo clínico, los criterios de inclusión y exclusión tienen el objetivo de identificar una población en la que es posible, ético y relevante estudiar el efecto de la intervención sobre las respuestas.
• Los criterios de inclusión deben producir un número suficiente de participantes que tengan una incidencia suficientemente elevada del criterio de valoración principal para lograr la potencia adecuada para encontrar un efecto importante de la intervención sobre el criterio de valoración.
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
• Los criterios de inclusión deben producir un número suficiente de participantes que tengan una incidencia suficientemente elevada del criterio de valoración principal para lograr la potencia adecuada para encontrar un efecto importante de la intervención sobre el criterio de valoración
Hay cinco razones principales para excluir personas de un ensayo clínico
1. Se debe excluir a los posibles participantes si el tratamiento o la intervención del grupo testigo no son seguros.
2. Debe excluirse a las personas en las que no es probable que el tratamiento activo sea eficaz.
3. como a aquellas que no es probable que acepten la intervención o realicen un seguimiento completo
Diseñar un tamaño de la muestra adecuado y planificar la reunión de participantes en consecuencia
Los ensayos clínicos con un número excesivamente bajo de participantes para detectar efectos importantes son ineficientes y poco éticos, y pueden conducir a conclusiones engañosas.
Por lo tanto, calcular el tamaño de la muestra es una de las primeras y más importantes partes de la planificación de un ensayo, y se debe tener en consideración el hecho de que las tasas de respuesta en los ensayos clínicos suelen ser inferiores a las estimadas debido al sesgo del voluntario sano.
MEDICIÓN DE LAS VARIABLES BASALES
• Para facilitar el contacto con participantes que se han perdido durante el seguimiento, es importante registrar los nombres, números de teléfono, direcciones y direcciones de correo electrónico de dos o tres amigos o familiares que siempre sepan cómo llegar al participante.
• Cuando sea permisible, también es valioso un registro de números de la seguridad social u otros números de identificación.
Descripción de los participantes• Los investigadores deben reunir información sobre los
factores de riesgo y los posibles factores de riesgo de la respuesta, y sobre las características de los participantes que puedan afectar a la eficacia de la intervención.
• Estas mediciones también proporcionan un medio para comprobar la posibilidad de comparar los grupos del estudio aleatorizados en situación inicial y ofrecen información para evaluar la posibilidad de generalizar los resultados.
Medición del valor inicial de la variable de respuesta
• Si las respuestas incluyen el cambio de una variable, la variable de respuesta debe medirse al principio del estudio del mismo modo que se medirá al final.
• En los estudios con una respuesta dicotómica
(los efectos de la terapia cognitiva conductual sobre las puntuaciones de depresión), la mejor medida generalmente es un cambio de la variable de respuesta durante el transcurso del estudio.
• BANCO DE MUESTRAS
• Guardar imágenes, suero, ADN, etc., al principio permitirá realizar mediciones posteriores de los cambios producidos por el tratamiento, marcadores biológicos que predicen la respuesta y factores como el genotipo que podrían identificar a personas que responden bien o mal al tratamiento.
• Las muestras almacenadas pueden ser también una importante fuente para estudiar otras preguntas de investigación no relacionadas directamente con la respuesta principal.
ALEATORIZACIÓN Y ENMASCARAMIENTO
ALEATORIZACIÓN
Debido a que la aleatorización es la pieza clave de un ensayo clínico, es importante que se realice correctamente.
El procedimiento realmente distribuya los tratamientos al azar.
Las asignaciones sean resistentes a la manipulación
TÉCNICAS ESPECIALES DE ALEATORIZACIÓN
• El método preferido es típicamente la aleatorización simple de los participantes individuales a cada uno de los grupos de intervención.
Los ensayos de tamaño pequeño o moderado tendrán un pequeño aumento de la potencia si se usan procedimientos de aleatorización especiales para equilibrar el número de participantes en cada uno de los grupos.
Habitualmente, la mejor decisión es asignar números iguales a cada uno de los grupos en estudio, porque esto maximiza la potencia para cualquier tamaño de la muestra total dado.
• El aumento del cociente de participantes asignados al tratamiento activo respecto a los testigos puede hacer que el estudio sea más atractivo para los posibles participantes, como los que tienen infección por el VIH, que quisieran tener la mayor probabilidad de recibir un tratamiento activo si participan.
• La reducción del cociente de participantes que reciben el tratamiento activo respecto a los testigos puede hacer que el estudio sea
asequible cuando la intervención es muy costosa
Enmascaramiento• Siempre que sea posible, el investigador debe diseñar la intervención
de tal forma que los participantes en el estudio, el personal que está en contacto con ellos, las personas que realizan las determinaciones y las que evalúan y adjudican las respuestas desconozcan la asignación del grupo del estudio.
¿Qué hacer cuando el enmascaramiento es imposible?
• En algunos casos, el enmascaramiento es difícil o imposible, bien sea por razones técnicas o éticas.
• Por ejemplo, es difícil conseguir que los participantes desconozcan la asignación si se les asigna a una intervención educativa, dietética o de ejercicio.
• Con frecuencia, las intervenciones quirúrgicas no pueden enmascararse, porque puede no ser ético realizar una falsa intervención en el grupo testigo.
GRACIAS….