MIELOMA MULTIPLO
Patologia neoplastica della plasmacellula
accumuloProliferazione incontrollataespansione
M-GUSMieloma smoldering
Mieloma indolente
MielomaMultiplo
Leucemiaplasmacellulare
Asintomatico Sintomi
paraproteinaespansione in sede
osteomidollareparaproteina
MODERNI ASPETTI CLINICI E BIOLOGICI DEL MIELOMA
1. Epidemiologia e cenni eziologici
Patogenesi
Aspetti clinici
Difetti citogenetici
Interazioni con il microambiente osteo-midollare
TE
RA
PIE
B
IOL
OG
ICH
E
Diagnosi
Stadiazione
Prognosi
StratificazioneIn diversi gruppidi rischio
Terap
ia m
irata
Cellula d’origine
EPIDEMIOLOGIA MIELOMA
• Malattia età dipendente
• Incidenza in crescita
Stimolo antigenicolegato all’ambiente
Diagnosipiù accurata
Pesticidi (?)Inquinamento (?)
I dati epidemiologi mostrano a) incidenza in aumento b) >50% dei casi ha > 70 anni
EZIOLOGIA DEL MIELOMA
Radiazioni ionizzantiIncidenza X 5 nei sopravvissuti
di Hiroshima con latenza di 20 anni
Incidenza aumentata nei soggetti esposti a basse dosi (radiologi, X-grafie, industria nucleare)
Ambiente Nickel, derivati del petrolio ed altri idrocarburi aromatici, solventi, pesticidi,
Associazione debole
Fattori genetici
Incidenza in Afro-americani >2X rispetto ad americani
Differenza non spiegableda fattori socio-economici
Aumento dell’incidenza nei fratelli in alcune famiglie
con 2 soggetti affetti
Agenti infettivi Stimolazione antigenica o
Mediante citochineInfezione cellule stroma (dendritiche)
Midollare da virus HHV8 (??)
MODERNI ASPETTI CLINICI E BIOLOGICI DEL MIELOMA • Epidemiologia e cenni eziologici
2. Patogenesi
• Aspetti clinici
Difetti citogenetici
Interazioni con il microambiente osteo-midollare
TE
RA
PIE
B
IOL
OG
ICH
E
Diagnosi
Stadiazione
Prognosi
StratificazioneIn diversi gruppidi rischio
Terap
ia m
irata
Cellula d’origine
AN
TIG
EN
E
CELLULASTAMINALE LINFOIDE
PR
EC
UR
SO
RI
T-L
INF
OID
I
PRECURSORI B-LINFOIDI
Cellula pre-B Cellula naive
Midollo sangue periferico linfonodo
Cellula mantellare
Centroblasto
Blasto follicolare centrocicto
Linfocito z. marginale
plasmacellula
Sede infezione Midollo
Schema della differenziazione B-linfocitaria
Ricombinazione Ig porzioni VDJ
PR
EC
UR
SO
RI
B-L
INF
OID
I
sIg
MODERNI ASPETTI CLINICI E BIOLOGICI DEL MIELOMA • Epidemiologia e cenni eziologici
• Patogenesi
• Aspetti clinici
Difetti citogenetici
Interazioni con il microambiente osteo-midollare
TE
RA
PIE
B
IOL
OG
ICH
E
Diagnosi
Stadiazione
Prognosi
StratificazioneIn diversi gruppidi rischio
Terap
ia m
irata
Cellula d’origine
Pre-B cell
VD
J rearran
gem
ent
Naive -B cell Lymph node
Germinal
centre
Pre-plasma cell
plasma cell Switch recombinationReceptor editing
t(4;14) FGFR3/MMSETt(11;14) cyclin D1t(6;14) cyclin D3
Somatic hypermutation
t(11;14) Cyclin D1t(14;16) c-maf
ORIGIN OF MYELOMA: DEVELOPMENT OF TRANSLOCATIONS IN THE Ig LOCI
Bone marrow
Cytogenetic profile of MM
15%
15%
4%3%3%30%
30%
other 14q32
Non 14q32
t(11;14) Cyclin D1
t(4;14) / MMSET
t(14;16)/C-MAF
t(6;14)/Cyclin D3
t(14;20)/MAFB
Frequency of 14q32 translocations
14q32/Ig translocations in 40-70% of the cases investigated by FISH (M-GUS<MM )
Associazione e svluppo di lesioni citogenetiche nel mieloma
Progenitoreplasmacellulanel centro germinativo
t(14q32) negativo
25%
t(14q32)presente
75%
No
n ip
erdip
loid
i
13q- frequente11q- frequente
13q- frequente11q- frequente
Iperd
iplo
idi
del(13)infrequente
del(13)infrequente
Disregolazione delleCICLINE D1, D2 e D3
Metilazione Oncosoppressori (p16)
N, K-RASC-myc
Fasi della patogenesi molecolare del mieloma
Centrogerminativo
Traslocazioni primarie 14q32
– delezione 13q / delezione 11q / Instabilità del cariotipo -
Mutazioni attivanti RAS; FGDR3, p53,
M-GUS smolderingmieloma mieloma
Leucemiaplasmacellulare
Traslocazioni secondarie (c-MYC, altre)
iperdiploidia
MODERNI ASPETTI CLINICI E BIOLOGICI DEL MIELOMA • Epidemiologia e cenni eziologici
• Patogenesi
• Aspetti clinici
Difetti citogenetici
Interazioni con il microambiente osteo-midollare
TE
RA
PIE
B
IOL
OG
ICH
E
Diagnosi
Stadiazione
Prognosi
StratificazioneIn diversi gruppidi rischio
Terap
ia m
irata
Cellula d’origine
La grandezza dei cerchi riflette la attività delle cellule corrispondenti MIP-1: macrophage inflammatory protein
RANKL: receptor activator of nuclear factor-kB ligand
Plasmacellula normale Plasmacellula mielomatosa
MODERNI ASPETTI CLINICI E BIOLOGICI DEL MIELOMA • Epidemiologia e cenni eziologici
• Patogenesi
• Aspetti clinici
Difetti citogenetici
Interazioni con il microambiente osteo-midollare
TE
RA
PIE
B
IOL
OG
ICH
E
Diagnosi
Stadiazione
Prognosi
StratificazioneIn diversi gruppidi rischio
Te
rapia
m
irata
Cellula d’origine
Mieloma multiploil sospetto
•sintomatologia dolorosa ossea
•riscontro occasionale di una -patia monoclonale
•infezioni ricorrenti
•anemia
•insufficienza renale
•sindrome ipercalcemica
•manifestazioni neurologiche
Hematol VR GP
Mieloma multiplointeressamento dello scheletro
•~70% dei pazienti alla diagnosi
•rachide, coste, bacino, cranio, ossa lunghe
•osteoporosi, osteolisi, schiacciamento (vertebre)
•sintomatologia iniziale “pseudoreumatica”
•talora dolore acuto (coste, rachide: fratture, schiacciamento) dopo sforzo fisico modesto
Hematol VR GP
Mieloma multiploil sospetto
•sintomatologia dolorosa ossea
•riscontro occasionale di una -patia
monoclonale
•infezioni ricorrenti
•Anemia
•IRC
•sindrome ipercalcemica
•manifestazioni neurologiche Hematol VR GP
Mieloma multiplo: il sospetto riscontro occasionale di -patia
monoclonale
profilo elettroforetico sierico normale
profilo elettroforetico sierico con picco a
banda larga(policlonale)
profilo elettroforetico siericocon picco a banda stretta
in zona o (componente “M”)
Hematol VR GP
Mieloma multiplo: il sospetto riscontro occasionale di -patia
monoclonaleprofilo elettroforetico
sierico normale
In presenza di profilo elettroforetico
sierico con netta riduzione delle gamma
Sempre pensare aMM micromolecolare !!
profilo elettroforetico siericocon picco a banda stretta
in zona o (componente “M”)
Hematol VR GP
Mieloma multiplo: il sospetto riscontro occasionale di -patia monoclonale
Attenzione!•il sospetto di mieloma è assai fondato se la banda elettroforetica (picco) è rilevante con com-ponente “M” >30 g/L
•la diagnosi di mieloma è improbabile se la banda elettroforetica (picco) è piccola con
componente “M” <10 g/L (probabile MGUS)
Hematol VR GP
Mieloma multiplo: il sospetto riscontro occasionale di -patia monoclonale
Attenzione!•il sospetto di mieloma è assai fondato se la banda elettroforetica (picco) è rilevante con com-ponente “M” >30 g/L
•la diagnosi di mieloma è improbabile se la banda elettroforetica (picco) è piccola con
componente “M” <10 g/L (probabile MGUS)
Hematol VR GP
Mieloma multiplointeressamento dello scheletro
Hematol VR GP
Mieloma multiplointeressamento dello scheletro
Hematol VR GP
M-GUS
MM
MM solitario oestramidollare
linfoma
amiloidosi AL
LLC
Waldenstrom
M-GUSMM 22%
linfoma
MM solitario
amiloidosi LLCWaldenstrom
FREQUENZA DEL MIELOMA IN >1000 PAZIENTI CON PICCO MONOCLONALE
Cirrosi epaticaConnettivitiInfezioni cronicheNeoplasieAssociate a polineuropatiaCrioglobulinemiaSenza causa apparente
IgG
IgA
micromolecolare
IgD e altro
FREQUENZA DEL SOTTOTIPO IG NEL MIELOMA
Elettroforesi proteine seriche su urinarie con immunofisazione Tipizzaione immunologica PC
midollari con anti sieri k/λ G, A, D
Casi selezionatiTutti i casi
Mieloma multiplo: striscio di sangue periferico che mostra una marcata formazione di rouleaux di globuli rossi e una colorazione di fondo incrementata.
Midollo osseo con evidente eccesso di plasmacellule
Mieloma multiplo: plasmacellule “fiammeggianti” nel midollo con componente monoclonale sierica IgA. Sono evidenti grandi plasmacellule con piccoli nuclei talvolta picnotici e un citoplasma aumentato con fibrille, che mostra anche “fiammeggiamento” della rima cellulare (nel riquadro). Anche se il fenomeno del “fiammeggiamento” avviene più frequentemente nella produzione di IgA può essere anche provato nelle componenti monoclonali di altre classi.
Mieloma multiplo: aspirato midollare che mostra plasmacellule anomale con molti grandi vacuoli citoplasmatici (cellule di Mott o cellule morulari). Ogni vacuolo rappresenta un accumulo di immunoglobuline.
Plasmacellule marcate con atc monoclonale anti catene leggere
Valutazione diagnostica di una gammopatia monoclonale rinvenuta accidentalmente in paziente asintomatoco
Crit
eri m
aggi
ori
Crit
eri m
inor
i
MIELOMA M-GUS
>30% PC nel BM>3-3,5 gr IgG monoclonali>1,5-2 gr IgA monoclonali>1 gr 24 ore catene leggere libere urinariePlasmocitoma (biopsia tissutale)
PC nel BM 10-30%Picco monoclonale di entità ridotta rispetto a criteri maggioriLesione litica osseaSoppressione Ig normali (IgG<600 o IgA<100 o IgM <50
Picco <10%CM< 3.000 mg/dLIgG < 3000 mg/dlIgA <1,5 gr/dlB-J < 1 gr / 24 ore
PC BM < 10%
No lesioni ossee
No sintomi
Mieloma smoldering
No lesioni litiche
No sintomi
PC BM ≥10%
CM > 3.000 mg/dL
No amyloidosis
Calcuim elevatedRenal insufficiencyAnemiaBone lesions
CRAB criteria for symptomatic MMTreatment required
PRINCIPALI DIFFERENZE TRA M-GUS, MIELOMA SMOLDERING E MM
Componente M IgG IgA catene k/λ urine
<3gr/dl< 1gr/dl<1 gr/24 h
>3 gr/dl, stabile>1 e < 2gr/dl> 1gr/24 h
> 3 gr/dl> 2 gr/dl> 1gr/24 h
PC nel midollo <10% 10-20% >20%
Lesioni osse Rx nessuna No lesioni litiche Lesioni litiche o osteoporosi
Lesioni ossee RM No lesioni focali Possono esserci presenti
Β2 microglobulina normale normale Normale o elevata
PC labelling index <1% <1% Può essere >1%
IRC, Ca++, Hb, dolore osseo,
assenti assenti presenti
M-GUS M. SMOLDERING MM
GENESI DEI SINTOMI NEL MIELOMA
MIDOLLOIPERVISCOSITA’
COAGULOPATIA
IMMUNDEFICIT
PA
RA
PR
OT
EIN
A
RENE DA MIELOMA(cast nephropathy)
NEFRITE INTERSTIZIALE
Deposizionecatene leggereintratubulare
amiloide
25% nel MM IgA <10% nel MM IgG3
Plts, deficit VIII; Deficit Prot C,S
polineuropatia
Soppressione Ig immunità cellulare
Cefalea, vertigini, parestesieSonnolenza, offuscamento visusSanguinamento, scompenso cardiaco
Trombofiliaemorragie
infezioni
GENESI DEI SINTOMI NEL MIELOMA
MIDOLLO
SOPPRESSIONE EMOPOIESI
ANEMIA LEUCOPENIA PIASTRINOPENIA
Invasione BM
DANNO RENALE
Riassorbimentoosseo
SINDROMEIPERCALCEMICA
LESIONI OSSEE
PR
OL
IFE
RA
ZIO
NE
PL
AS
MO
CIT
AR
IA CROLLI VERTEBRALI
Localizzazioni
Extra-midollari
Plasmocitoma extra-midollare
Invasione canalemidollare
paresi paresi
Dan
no
n
euro
log
icoD
ann
o
neu
rolo
gico
radicolopatiaradicolopatia
dolore
Sintomi
Dolore osseo Lesioni liticheFratture patologiche
Anemia / Cachessia, Difetti pst e coagulazione
Ipercalcemia e/o rene da mieloma
Ipercalcemia, Insufficienza renale
Calo Ig normali, riduzione CD4
Asteniaemorragie
Sintomi SNC
Poliuria/oliguria/anuria
Nausea e vomito
Infezioni
Paraplegia Compressione midollo spinale
Iperviscosità o ipercalcemia
Sintomi SNPCompressione nervi, amiloidosi,P olineuropathy, sensitiveO steosclerosyE ndocrinopatia M componentS kin changes
Genesi
POEMS syndrome (cytokines: IL2, TNF, IL6)
VALUTAZIONE DIAGNOSTICA NEL MIELOMA
Presenza e caratterizzazionedella paraproteina
Elettroforesi proteine serichecon immunofissazione
Dosaggio IgG IgA ed IgM
Proetinuria nelle 24 orericerca proteina di Bence Jonesimmunofissazione
Valutazione RX scheletro
Esami ematiciemocromoFunzionalità renale ed epaticaPCR- β2M, LDH, urati, calcemia
Aspirato midollare % PC, Citogenetica
Altri studi
Biopsia grasso periombelicale
Determinazione viscosità plasmatica
Ca++
poliuria
vomito
disidratazionedisidratazione
Riduzione filtrato glomerulare
acidosi tubulare renale
natriuresi
immobilizzazione del paziente
eccessivo riassorbimento
del calcio
Alterazioneeccitabilità neuromuscolare
Nausea, anoressia, vomitodolori addominali crampiformi stipsi, fino all’ileo dinamico debolezza muscolare profondaApatia, sonnolenza, sino al coma
Sintomi dadisidratazioneLoc ossee
Neopl secPTH-simili
URGENZA NEL MIELOMA: LA SINDROME IPERCALCEMICA
Ca++
poliuria
vomito
DisidratazioneDisidratazione
Riduzione filtrato glomerulare
acidosi tubulare renale
natriuresi
Localizzazioni ossee
Neopl secPTH-simili
INTERVENTI TERAPEUTICI
Steroidi se mieloma(desametazone
fino a 0,5 mg/kg)
Chemioterapiase forma sensibile
Idratazione: ad es 500 cc fisiologica
e poi 2-3 litri nelle 24 ore
Ripresa diuresi
Ripresa diuresi
EliminazioneCa attraverso urine
EliminazioneCa attraverso urine
furosemidefurosemide
Difo
sfon
ati
Quando sospettare amiloidosi AL• Dispnea, astenia, edemi, parestesie e perdita di peso• Cardiomiopatia infiltrativa• Albuminuria con o senza IRC• Neuropatia periferica• Epatomegalia di natura non definita• Sdr del tunnel carpale• Macroglossia• Ipotensione ortostatica• Perdita di peso con malassorbimento
Elettroforesi con immunofissazione (componente monoclonale catene leggere)Biopisa grasso periombelicale (o mucosa rettale)
STADIAZIONE DEL MIELOMA
STADIO 1: tutti i seguenti• Hb > 10 gr/dl• Ca++<12mg/dl• No lesioni litiche o plasmocitoma solitario o solo osteoporosi• IgG < 5 gr/dl• IgA < 3 gr/dl• proteinuria < 4 gr/24h
STADIO 3: uno o più dei seguenti• Hb < 8,5 gr/dl • Ca++>12mg/dl• Tre o più lesioni litiche, o lesioni gravi (frattura patologica)• IgG > 7 gr/dl• IgA < 5 gr/dl• proteinuria > 12 gr/24h
ST
AD
IO 2
: N
on
rie
ntr
ante
nel
lo s
tad
io 1
o 3
Massa tumorale <0,6X1012/m2
61 mesi
0,6-1,2X1012/m2
55 mesi
>1,2X1012/m2
30 mesi
A: crea <2B: crea >2
Sopravvivenza
M-GUS Mieloma smoldering
Mieloma MultiploLeucemia
plasmacellulare
Osservazione
Alchilantiantracicline
Regimi a piùfarmaci CT
Talidomide/lenalidomide
Auto BMTAllo BMT
desametazone
Terapie sperimentali
zolendronato
bortezomib
RT
MIELOMA MULTIPLO: INDICAZIONI AL TRATTAMENTO • sintomi (dolore osseo o lesioni ossee, sintomi sistemici, IRC o IRA, anemia)• stadio intermedio o avanzato• evoluzione
C alcemia R enal insufficiencyA nemiaB one lesions
Concetti di terapia di prima linea del mieloma: paziente < 65 anni
• Il contenimento dei sintomi e la riduzione della malattia non sono più sufficienti
• La remissione completa è l’obiettivo della terapia• Il desametazone ad alte dosi (40 mg/die per blocchi di 4
gg) è efficace • Le alte dosi di alchilante (melphalan) superano la
farmacoresistenza• Vincristina e antraciclinici sono di attività moderata• La talidomide è efficace (lenalidomide meglio?) • Bortezomib è efficace: aggiunto a thal e dexa migliora
efficacia e aumenta tox• I bifosfonati (zolendronato) riducono l’incidenza di eventi
ossei• EPO migliora anemia
Concetti di terapia del mieloma: il paziente < 65 anni
Thal + dexa +/- bortezomib (+/- zolendronato) seguito da
- TMO autologo al termine (doppio se si ottiene solo risposta parziale)- Thal come mantenimento in chi ha raggiunto < RC, poco tollerata- Presto dati a favore di mantenimento con lenalidomide vs placebo
Bortezomib + dexa +/-antraciclina liposomiale o talidomide
Lenalidomide + desametazone
RT in casi selezionati (lesioni litiche a rischio – lesioni vertebrali)
Trapianto allogenico in casi selezionati
Prima linea
Recidiva
Concetti di terapia del mieloma: il paziente > 65 anni
• Le alte dosi di alchilante (melphalan) non sono tollerate (max 70 anni!)
• La talidomide è meno efficace rispetto al giovane (tolleranza va attentamente valutata - TVP, neuropatia periferica, stipsi depressione, scompenso miocardico).
• La combinazione melphalan talidomide e prednisone è più efficace rispetto a MP
• Bortezomib efficace associato a melphalan e prednisone
• Lenalidomide + dexa è più efficace di dexa da solo. E’ meglio tollerata rispetto a talidomide (meno neuropatia, ma attenzione a citopenie e TVP)
• I bifosfonati (zolendronato) riducono l’incidenza di eventi ossei
• EPO migliora anemia in chi effettua trattamento antimieloma
Concetti di terapia del mieloma: il paziente > 65 anni
Melphalan + talidomide + steroide efficace e discretamente tollerato (con acido zolendronico)
Bortezomib + melphalan + steroide più efficace di MP e discretamente tollerato
Melphalan + prednisone nei pazienti molto fragili
Lenalidomide, associato a desametazone
Bortezomib associato a steroidi, MP, o antraciclina liposomiale In pazienti in buone condizioni
RT in casi selezionati (lesioni litiche a rischio – lesioni vertebrali)
Prima linea
Recidiva
Concetti di terapia del mieloma: effetti collaterali• Melphalan e steroidi: infezioni per soppressione midollare (neutropenia) e
immunosoppressione
• Bortezomib: neurotossicità sensitivo-motoria talora grave, piastrinopenia
• Talidomide: stipsi, sonnolenza, neurotossicità, trombosi venosa (TVP), attenzione alle presenza di IRC, scompenso cardiaco
• Lenalidomide: minore neurotossicità rispetto a talidomide, no stipsi e sonnolenza, TVP, astenia, tox ematologica, attenzione se presente IRC
• Desametazone ad alte dosi: immunosoppressione, diabete ipertensione
• Tutte le terapie, in particolare talidomide e lenalidomide con desametazone, di meno bortezomib, causano un aumento notevole delle trombosi venose profonde. La profilassi con ASA o, più spesso con TAO è necessaria
• Bortezomib non aumenta significativamente il rischio di TVP, ma predispone di più allo sviluppo d gravi neuropatie
Dati trial clinici derivano da una popolazione selezionata per età e condizioni generaliAttenzione a traslare i risultati automaticamente a tutti i pazienti
Overall survival (OS) from random assignment in the bortezomib, melphalan, and prednisone (VMP) and melphalan and prednisone (MP) arms in (A) the overall population (ITT analysis), and (B) only patients randomly assigned to VMP or MP who had received subsequent therapy by data cutoff for the present analysis.
Mateos et al J Clin Oncol 2010 28:2259-2266
Efficacia del bortezomibSURVIVAL IMPROVES WITH VMP VS MP (nell’anziano >65 aa)
43 Mos
68% at 3 yrs54% at 3yrs
Not reached