抗胸腺細胞免疫グロブリン（atg）療法後に生じた...
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日皮会誌:no (10), 1575―1581, 2000 (平12）
抗胸腺細胞免疫グロブリン（ＡＴＧ）療法後に生じた血清病の３例
宍戸 悦子1）檜垣 祐子1）川島 侃1）溝口 秀昭2）
要 旨
再生不良性貧血など重症貧血の治療として抗胸腺細
胞免疫グロブリン(antithymocyte globulin；以下
ＡＴＧ）療法を施行後に血清病を生じた３例を報告し
た.ATG療法開始後1～3週で37～40度台の発熱と多
彩な皮疹，リンパ節腫脹，関節痛が出現した．皮疹の
内訳は，多型紅斑様皮疹と紫斑，紫斑主体，手掌，指
腹の紅斑と紫斑がそれぞれに観察された．皮疹の病理
組織像は，真皮上層から中層の血管周囲に軽度のリン
パ球主体の細胞浸潤を認めるのみで，紫斑部でも血管
炎は見られなかった．検査所見では，一過性の血清補
体価の低下，尿潜血反応が見られた．臨床症状はステ
ロイド増量ないし無処置で，１週間程度ですべて消失
した.ＡＴＧ療法による血清病では皮疹が高頻度にみら
れることから，十分に認識しておくべきと考えた．
はじめに
抗胸腺細胞免疫グロブリン(antithymocyte globu-
lin；ＡＴＧ)療法1)では，高頻度に血清病を発症レ)~5)，
その多くの症例で皮疹が出現するとされているもの
の，皮膚病変に関する詳細な報告はほとんどない．今
後，再生不良性貧血の治療としてＡＴＧ療法がより一
般化することも予想されるため，最近経験したATG
療法後の血清病３例を報告し，その皮膚症状，および
病理組織学的所見の特徴について述べる．
症 例
表１に自験３例のまとめを示す．
患者1:31歳，女性．
初診:1994年９月13日．
主訴：躯幹，四肢の紅色丘疹，浮腫性紅斑．
家族歴：弟に心室中隔欠損症．
既往歴：特記すべきことなし．
現病歴:1991年に再生不良性貧血と診断され，ステ
ロイドパルス療法やアンドロゲン療法を行ったが効果
1）東京女子医科大学皮膚科学教室（主任 川島 筒教授）
2）同血液内科（主任 溝口秀昭教授）
平成12年３月30日受付，平成12年４月27日掲載決定
別刷請求先:（〒162-8666）東京都新宿区河田町8－1
東京女子医科大学皮膚科学教室 宍戸 悦子
がないため, 1994年８月24日から８日間，メチルプレ
ドニゾロン84 mg/日の点滴静注，ついで20 mg/日の
経口投与を併用し, AtgamR ２０mg/kg/日のＡＴＧ療法
を８日間施行した．投与開始後20日目に37度台の発
熱，リンパ節腫脹とともにほぼ全身に紅色丘疹と浮腫
性紅斑が出現したため翌日当科に紹介され受診した．
現症：躯幹に粟粒大までの浮腫性紅斑が多発し(図
la),上腕に小豆天から爪甲大までの浸潤を触れる浮
腫性紅斑が多発していた(図lb).下肢には同様の紅斑
に加え一部浸潤のない点状出血を混じていた．また，
頚部，肢高，鼠径部に大豆大までのリンパ節を触知し
た．
検査所見：血液一般で, WBC １,300/ｍ�(St 0.5%,
Seg 96.5%, Mono 1.0%, Baso 0.0%, Eos 0.0％，Ｌｙm
2.0%), RBC 1.35×10ｿｍ�, Hb 5.4g/dl, Pit1.3×:L04
/ｍ�と，汎血球減少およびCRP ８.８mg/dl と上昇を
認めたが，血清補体価，尿検査に異常はなかった．
病理組織学的所見：上腕の紅斑の組織像は，表皮に
著変なく，真皮上層の血管周囲性にごく軽度のリンパ
球浸潤を認めた(図2a).大腿の紫斑は組織学的に真皮
上層から中層の血管の内皮細胞の腫大と軽度のフィブ
リンの析出がみられ，赤血球の血管外漏出と血管周囲
のリンパ球，組織球と少数の好中球からなる細胞浸潤
を認め，核破片を混じていた(図2b).蛍光抗体法では
真皮上層の血管壁にC3の沈着が見られた．
経過：内服していたメチルプレドニゾロン８ ｍｇ/日
を30 mg/日に増量し，２日後には皮疹はほぼ消失し解
熱した．リンパ節腫脹も１週間程度で消退した．以上
より多型紅斑様皮疹と紫斑を呈した血清病と診断し
た．
患者2:36歳，男性．
初診:1997年11月25日．
主訴：四肢に多発する点状出血．
家族歴，既往歴：特記すべきことなし．
現病歴：再生不良性貧血に対し, 1997年11月13
日から５日間プレドニゾロン70 mg/日，ついで35 mg
/日を併用し, Lymphoglobuline町５ mg/kg/日のATG
療法を５日間施行．開始から９日目に39度台の発熱，
リンパ節腫脹が出現し，11日目より顎，膝，股関節痛，
1576 宍戸 悦子ほか
表１ 自験３例の血清病のまとめ
症 例 患者1(31歳，女) 患者2(36歳，男) 患者3(28歳，女)
ATG A, 20mg/kg/日×８日 L, 15mg/kg/日×５日 L, 15mg/kg/日×１日
ステロイド初期量→初診時
MP84mg/日/iv
→8mg/日/poPSL70mg/日/po
→35mg/日/do
PSL50mg/日/po
-゛25mg/日/po
血清病の症状 (出現日)
発熱(20日目)
リンパ節腫脹(20日目)
発熱(9日目)
リンパ節腫脹(20日目)
口腔内びらん(10日目)
関節痛(11日目)
発熱(8日目)
リンパ節腫脹(8日目)
関節痛(10日目)
手,下腿のしびれ(ｎ日目)
皮 疹(出現日)
多型紅斑様皮疹
点状出血(20日目)
点状出血(11日目) 点状出血(8日目)
手掌，指腹の紅斑(8日目)
組織所見
紅斑：真皮上層の血管周囲に軽度のリンパ球浸潤.
IF:（－）紫斑：真皮上
～中層の血管にフィブリ
ン析出．血管周囲に核破片を伴うリンパ球主体の
細胞浸潤．赤血球の血管
外漏出.IF:真皮上層の血管壁にC3の沈着
真皮上～中層の血管周囲
に核破片を伴う好中球，リンパ球浸潤．赤血球の
血管外漏出.
IF:（－）
紫斑：真皮上層の血管周囲
に軽度のリンパ球，組織球浸潤
IF:真皮上層の血管壁に
フィブリノーゲンが沈着
検査所見
汎血球減少, CRP↑ 汎血球減少, CRP↑
CH50↓C3↓C4↓
尿潜血（±）
汎血球減少, CRP↑
CH50↓C3↓C4↓
尿潜血（土）
経 過PSL30mg/日に増量し，２日後に皮疹消失し，解
熱
PSLの増量なしに７日で
皮疹，関節痛は消失
PSL40mg/日に増量し，５
日で皮疹，関節痛消失し，解熱
A : Atgam⑧ Ｌ : Lymphoglobulin⑧
iv : intravenous DO : per OS IF : immunofluorescence MP : methylprednisolone
PSL : prednisolone
下肢のしびれとともに四肢に点状出血が出現し，徐々
に増数したため当科を受診した．
現症：上肢，陰股部～下肢にかけて帽針頭大～半米
粒大までのわずかに浸潤を触れる点状出血が多発し
(図3)，足背にも同様の点状出血が多発していた．ま
た，頚部，肢嵩，鼠径部のリンパ節腫脹を認めた．
検査所見：血液一般で,WBC ２,080/ｍ�(Ｍｙe11.0％，
Stab 0.5%, Seg 86.0%, Eos 0.5%, Baso 1.0%, Mono
２.0％,Ｌｙm 9.0％)，ＲＢＣ 1.48×10ソｍ�, Hb 5.4 g/dl,
Pit 0.8×10ｿｍ�と汎血球減少を認めたほか, CRP
27.2 mg/dl と上昇, CHsolO.O U/ml (正常植30～40 U/
ml), C3c34.8 mg/dl (70～130 mg/dl), C4 7.８mg/dl
(20～50 mg/d1)と血清補体価の低下を認めた．また，
尿潜血(±)であった．
病理組織学的所見：左下腿の紫斑より生検した．真
皮上～中層の血管周囲に核破片を伴う好中球，リンパ
球からなる軽度の細胞浸潤を認め，血管内皮細胞の膨
化，赤血球の血管外漏出もみられた(図4).蛍光抗体
法では免疫グロブリン，補体の沈着は認めなかった．
経過：ステロイドは増量せず１週間で症状は消失
し，血清補体価，尿所見も改善した．以上より紫斑を
呈した血清病と診断した．
患者3:28歳，女性．
初診:1998年５月１日．
主訴：四肢，躯幹の点状出血，紫斑．
家族歴，既往歴：特記すべきことなし．
現病歴:1990年に再生不良性貧血と診断され，アン
ドロゲン療法を行ったが,胃腸障害のため1997年に中
止した. 1998年４月22日にプレドニゾロン50 mg/日
を併用し, Lymphoglobuline町５ mg/kg/日のATG
療法を開始したところ，直後よりショック状態に陥っ
たため，即日投与を中止した．その８日後に40度の発
熱，リンパ節腫脹，全身の関節痛とともに，躯幹，四
肢に点状出血が出現したため当科を受診した．
現症：主に左側臥位でベッド上安静であったため，
四肢の左側に強く半米粒大までの点状出血が多発し，
一部は癒合していた．肢宵から前胸部，醤部にも同様
の皮疹を認めた．また手掌，指腹にも紅斑がみられた
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検査所見］IL液･般では、Ｗ匯T3よ10ﾀﾞｌｍｎ丿Sリ
72.5%、MoiK ３５％バ柚ｓoOj)％、I(Oｓ1.0%、[.vm 22.5
％八RI帽2.12×1(トm11八lib 7.1尽(川PI丿.0×川尚
ml毎と汎血球減少を認めた．さらに ΛST一耳Ｈト判
ΛLT目7 III 7、Y-(rrp 279 1し／、(ﾌﾞIくPじりｍμΛdlと
I-.W-,Clトに0トｎ止(T:卜眠2m.u- dl、白目(釧)ｍμ/d1、
CTL汁1μ<>■nil(il-常仙2j)μμm1以リと、1圃ljlli作価
の低ドがみられた．また、尿潜ぼIL(＝いであった、
病理組織学的所見：右人腿の紫斑より生検した．八
皮には片変なく、穴皮げ佃川L竹川囲に忖度のリンパ
球、組織球からなる細胞泌潤と赤|囮求の血管外漏出を
認めた.'}!'':'ith'i休法では､穴皮の血管守にフ了ブリノー
ゲンの沈杵が認められた．
経過:25m尽川に減けしていたプレドニゾロンを
Jomμ∩目こ坤川七だところ、５日で発熱、関節41乱皮疹
は消退し IIIL浩袖休価、尿所地も11く常化した．以llよ
以紫斑および卜宗、指胆の紅斑をいした血浩病と診
断した．
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考 按
|自L持病とは、毀仲抗ぼIL持を治焼山'白に核力七万後に
発症する病態であり、現在では、毀種|旧削ヤ回訓こ起
こる占^ﾘlt的な症候俳を狭義のII'IL所病とし広義ににげと
物(抗生物仏サルフア砿ｙ‥グロブリンなど)投ﾘ･後
に牛工るifiL持病様症状もこれに介めている6へ その
発症機序として、まずIfll持投ヅ後に過剰となった抗原
に対し、卜八I、Ig(;抗体が･伊にされ、免疫痢介体が形成
される．これがヤ身の|叫で内皮に沈谷するとト抽体を
活性化し 知IけＵじを促進させ、また㈲.小机に付杵す
ると、好中球の遊走を促進じ蛋∩分節畔素や活性酸
素を放出させて組織の防火を引き起こす．さらにIμI{
抗体が片生されるために、肥満細胞ベベ針レ鳩球からヒ
スタミンなどが遊離し Ifll管透過性を足進させるとと
もに、球麻疹やアナフィラキシーショックの要円とな
る．
通常、血渋病の川状は抗原が初1111投万万あれば、７
1578 宍戸 悦子ほか
(ａ)
（b）
図２ 患者１の上腕の紅斑（ａ）と大腿の紫斑の病理組織像（b）
ａ）真皮上層の血管周囲にごく軽度のリンパ球浸潤あり（ＨＥ染色，×150) . b)血管内
皮細胞の腫大と軽度のフィブリン析出，リンパ球，組織球，核破片を伴う少数の好中
球浸潤あり（ＨＥ染色，×150).
日から14日後頃より出現する．発熱とともに，暮麻疹
や紅斑，麻疹様皮疹などの皮膚症状に始まり，リンパ
節腫脹，関節症状，鼓脹，時には消化管痙學などの消
化器症状，牌腫，心筋炎，腎炎などを引き起こすこと
もある．主要病変は心臓，動脈，関節，腎臓であり，
病理組織学的にフィブリノイド壊死を伴う血管炎の像
を呈するとされている．
さて,ＡＴＧ療法は主に骨髄移植の適応のない再生不
良性貧血に対し, 1970年代より施行されている免疫抑
制療法であるが，本邦では通常胸腺細胞を抗原として
ウマを免疫して得られるカンマグロブリン製剤(Ｌyｍ-
phoglobuline町を用い,10～15mg/kg/日を5～10日間
点滴静注する．ショックや血清病予防のために，メチ
ルプレドニゾロン1～５ mg/kg/目の静注あるいはプ
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1580 宍戸 悦子ほか
レドニゾロンの経口投与が併用されている．
ＡＴＧ療法による血清病は高頻度に発症し,高率に皮
膚症状を伴うとされているにも関わらず，その詳細な
報告は少ない. BieloryらはＡＴＧ療法を試行した35
例中,血清病を発症した30例につきその臨床症状をま
とめている(表2丿．それによると，抗原投与後5～7
日目に全例で38度以上の発熱，全身倦怠感がみられ
る. 90%以上の例で同時に，又は少し遅れて皮疹が出
現するが，特徴的なのはpalmar-plantar ｓign9)~11)とい
われる手掌，足底の辺縁の蛇行吐の線状紅斑，紫斑で，
70％の例にみられるとされる．その他，関節痛，鼓脹，
消化管痙撃などの消化器症状，ヘモグロビン尿，潜血
などの尿所見異常が70％程度にみられる．リンパ節腫
脹は10～20％の例で認められる．自験３例において
は,表１に示すように8～20日目に全例で発熱を認め，
皮疹も同時またはやや遅れて8～20日目に全例でみら
れた．消化器症状を呈したのは１例もなく，関節痛と
一過性の尿潜血をそれぞれ２例で認めた．リンパ節腫
脹は３例全例でみられた．
ＡＴＧ療法後の血清病の皮疹は, Bieloryらの記載に
よると，麻疹様が30例中29例(96％)で最も多く，
ついで葦麻疹が10例(32%) ,手掌紅斑が８例(25％)
にみられるほか，爪囲の出血を認める例もある．紫斑
については，前述のpalmar-plantar sign が多くの例で
紅斑から紫斑に移行することを述べているのみで，強
調されてはいない．自験３例では，全てに紫斑を認め，
むしろ特徴的と思われた．うち２例では多形紅斑様皮
疹または手掌,指腹の紅斑を伴っていた．しかし, ATG
療法による血清病の特徴的皮疹とされるpalmar-
plantar sign は１例もみられなかった．
皮疹の病理組織像は, Bieloryらによれば, leukocy-
toclasticvasculitisを示したのは１例のみで，生検した
他の12例では真皮上層の血管周囲に軽度のリンパ球
浸潤をみたにすぎないとしている．蛍光抗体法におい
ては，９例中７例に真皮乳頭層の血管壁にｌｇＭの沈着
を，うち６例で同部位にC3の沈着を認めている．また，
５例でｌｇＥの，４例でｌｇＡの沈着を認めている．自験
３例では，紫斑の組織像で種々の程度の血管壁の障害
を認めるものの，明らかなleukocytoclastic vasculitis
を呈した症例はなく，他はすべて真皮上層の血管周囲
に軽度のリンパ球主体の細胞浸潤を認めるのみであっ
た.蛍光抗体法では真皮の血管壁にC3およびフィブリ
表２ 抗ヒト胸腺細胞ウマ免疫グロブリン(ＡＴＧ)
療法に伴った血清病の症状(30例)
発熱／全身倦怠感
発疹
palmar-plantar sign
関節痛
消化器症状
尿所見異常
頭痛
筋肉痛
霧視
関節炎
呼吸困難／喘鳴
リンパ節腫脹
暖声／無臭症
頻度
(％)
10093706767675737373020130
発現日
(日目)-5－7
7-9
6-8
7づ
6べ
４１ ７ ８
一 一 一
｛ｂ［Ｄ ７
6
12
6
7
7
8
17
14
Ｈ
9
経過
(日間)
-
7-14
10 － 14
7-14
9-13
7－14
４1 in
「 一
７ ＣＳI
９
13
７ ｙ３
一 I
戸り ｎ乙
２－３
５－９
２－５
〈文献3)より引用〉
ノーゲンの沈着が各１例ずつみられた．このように，
免疫複合体が関与する病態だが，組織学的にleukocy-
toclasticvasculitisが必ずしも見られない理由として，
生検時期の問題が考えられるほか，骨髄不全の状態で
炎症細胞の浸潤が乏しいこと，さらにＡＴＧ療法では
当初からステロイドの全身投与が併用されるため，組
織学的変化が軽度にとどまる可能性が考えられる几
臨床的にも血清補体価の低下や免疫複合体の上昇，尿
所見異常などは一過性で,通常2～3週の経過で症状は
終焉に向かう．これは，ステロイドの全身投与によっ
て免疫複合体の形成やその血管壁への沈着が最小限に
とどまり，血管炎の増悪や遷延化か抑えられるためと
考えられる．
鑑別疾患としては，臨床像からウイルス感染症，薬
疹，アナフィラクトイド紫斑病などがあげられる．麻
疹や風疹の既往の有無，薬剤歴，上気道炎症状などの
前駆症状の有無，ウイルス抗体価の測定等を参考に，
ＡＴＧ療法施行後1～3週内であればまず血清病を考え
るべきと思われる．
当院血液内科では，約10年前より年間４例程度
ＡＴＧ療法が施行されている．今後ＡＴＧ療法が中等症
から重症の再生不良性貧血や骨髄異形成症候群12)など
の治療として，より一般化することも考えられ, ATG
療法後の血清病の皮膚病変について十分認識しておく
必要があると考え報告した．
AＴＧ療法後の血清病
文
1）浦部品夫：ＡＴＧ療法，血液・腫瘍科，34 : 368-
372,1997.
2) Lawley TJ. Bielory Ｌ， Gascon Ｐ， Yancey KB,
Young NS, Frank MM : Ａ study of human serum
sickness, I InｕｅｓtＤｅｒｍａtol, ８５: 129s-132s, 1985.
3) Bielory Ｌ, Gascon Ｐ, Lawley TJ, Young NS, Frank
MM : Human serum sickness : ａ prospective
analysis of 35 patients treated with equine anti一
thymocyte globulin for bone marrow failure ，
Ｍ�加加e,67 : 40-57, 1988.
4）北村 聖，浦部晶夫，溝口秀昭，野村武夫，木村昌
行，高久史麿：リンフォグロブリンの中等症,重症
再生不良性貧血に対する臨床的検討，診断と治療，
83 : 152-165,1995.
5）壱岐聖子，臼杵憲祐，村松理子，山口祐子，浦部晶
夫：再生不良性貧血に対する抗胸腺細胞グロブリ
ン（ＡＴＧ）の安全性，診断と治療，86 : 287-295,
1581
献
1998.
6）渡部一雄，粕川疆司：血清病，医学と薬学，16:
36ト371,1986.
7）岩本逸夫，中川典明：血清病，臨床アレルギー学，
南江堂，42か427,1998.
8）小出 純：血清病，総合臨床，47 : 527-530, 1998.
9) Payne R, Branfoot AC : Wallace' s Line, Ｂｒ ] Ｄｅｒ-
ｍａtol.114 : 513-514, 1986.
10) Bernhard JD. Rhodes AR, Melski JW : Wallace' s
Line in serum sickness and Kawasaki disease, B川
Ｄｅｒｍｏtol，115 : 640, 1986.
11) Copeman PWM : Wallace' s line, Br } Dｅｒｍａtol,
116 : 607, 1987.
12) Molldrem JJ. Caples Ｍ， Mavroudis D， Plante Ｍ，
Young NS, Barrett AJ : Ｂｒｌ Ｈａｅｍａtol， ９９: 699-
705,1997.
Three Cases of Serum Sickness After Antithymocyte Globulin Therapy
Etsuko Shishido1)，ＹｕkoHigaki", Makoto Kawashima" and Hideaki Miｚｏｇｕchi2)
1)Ｄｅｐａｒtｍｅｎtof Dermatology and
2)Ｄｅｐａｒtｍｅｎtof Haematology, Tokyo Women's Medical University
(Received March 30,2000 ； accepted for publication April 27,2000)
We report three cases of serum sickness induced by treatment with antithymocyte globulin (ＡＴＧ)foｒ
severe aplasticanemia or refractory anemia. One to three weeks after receiving ATG with prednisolone, the
patients developed eruptions accompanied by fever, arthralgia and lymphadenopathy. A11 the patients devel-
oped purpura, and two of them showed erythema-exsudativum-multiforme-like eruptions and palmar
erythema as well.Histopathologic examinations of skin lesions revealed a mild perivascular lymphocytic infil-
tration without evident vasculitis.Two patients showed low serum CHso levels and microhematuria. These
clinicalmanifestations disappeared in ａ week with or without an increase in the prednisolone doses. Since
ATG therapy is becoming more popular, note should be taken of cutaneous manifestations of serum sickness
asａcomplication of this therapy.
(Jpn ＪDermatol 110 : 1575～1581, 2000)
Key words : serum sickness, antithymocyte globulin,purpura