만성 신장 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자 치료 전략 및...

http://www.medscape.org/viewarticle/775144 http://www.theheart.org/article/1478219.do

만성 신장 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자: 치료 전략 및 옵션

증례 1

55세 여성이 최근 제2형 당뇨병(T2DM) 진단을 받았다. 담당의는 당신에게 환자 평가와 치료를 의뢰하였다.

환자는 8년간 고혈압을 앓고 있고 환자 아버지는 다발성 합병증 (심근경색과 말기 신질환 [ESRD])을 지닌 T2DM

환자였다. 환자의 체질량 지수는 29.1 kg/m2로 과체중이다. 혈압은 144/90mm Hg이며 안지오텐신 II

길항제/이뇨제 복합 제제(로자탄losartan 100 mg/하이드로클로로티아지드 hydrochlorothiazide 12.5 mg)

처방을 받고 있다. 운동과 식이요법을 행하라는 권유를 받았으며 메트포민 metformin 500mg을 1일 2회

복용하기 시작하였다. 당화 혈색소(HbA1c) 수치는 7.4% (57 mmol/mol)이다.

질문 1

T2DM 환자에게서 만성 신장 질환(CKD)이 발병할 위험은 얼마인가?

답을 고르시오

20%

40%

60%

80%

해답 풀이

T2DM 환자에게서 CKD 발병률은 약 40%이다. CKD 발병 위험 인자인 T2DM과 고혈압, 비만증 그리고 CKD

가족력을 모두 지니고 있는 이 환자의 경우 CKD 발병 위험이 훨씬 커질 것이다.

T2DM 환자가 느끼는 CKD 부담

T2DM 환자에게서 자주 보이는 고혈당증과 고혈압 동반 현상은 CKD 환자 중 약 40%에게 나타나고 있다. 초기

CKD 환자에게서는 증상이 전혀 나타나지 않기 때문에 이 이상(異常)을 발견하지 못하고 지나치는 일이 적지

않다. 1999년에서 2004년에 걸쳐 20세 이상 T2DM 환자 1462명이 참여한 4기 미국 건강영양 조사에서 나온

자료를 토대로 보면 그 중 약 40%가 어느 정도 CKD를 앓고 있었다.



그림 1. 제2형 당뇨병(T2DM) 환자의 만성 신질환(CKD) 유병률. 자료 인용: Koro CE, et al[2]

이와 유사하게 호주에서 2005년에 인슐린 비의존성 당뇨병(NEFRON)이 공존하는 신장 질환 빈도 전국 평가

연구에 참여한 T2DM 환자 3893명에게서 수집한 자료를 보면 약 23%가 추정 사구체 여과율(eGFR)이 ≤ 60

mL/min/1.73 m2를 보였고 35%는 요중 알부민: 크레아티닌 비(ACR)가 상승하였으며 약 10%는 2가지 이상을

모두 보여, 47%가 CKD 발병자로 분류된 것으로 나왔다. NEFRON 연구를 보면 T2DM 환자 중 여성보다

남성에게서 CKD 비율이 높았고 65세 이상 환자에게서 CKD 발병 확률이 더 높았다. T2DM 환자에게서 CKD

위험을 높이는 다른 인자로는 비만증, 알부민뇨증, 심장 질환, 저밀도 지단백 콜레스테롤 수치 상승 그리고

CKD를 앓고 있는 최근친(最近親)이 있다.



T2DM 환자에게 CKD가 있는지 검사하는 일은 진행성 신장 변성, 신부전 그리고 ESRD로 이어지는 연쇄 사건들을

예방하는데 극히 중요하다. CKD의 진행, 특히 사용 가능한 약물 선택폭이 넓은 초기 상태의 CKD를 지연시키기

위해 혈압과 혈당 관리가 얼마나 중요한지 환자에게 강조하는 일은 길게 보아 이득이 될 것이다.

질문 2

다음 중 T2DM과 CKD를 지닌 환자에게 해당되는 말은 어느 것인가?

답을 고르시오

T2DM과 CKD 환자는 심혈관 사건에 비해 신부전으로 사망할 확률이 높다.

T2DM과 CKD 환자는 심혈관 사건으로 사망하는 것보다 투석이 필요할 확률이 높다.

T2DM과 CKD 환자는 ESRD보다 심혈관 사건으로 사망할 확률이 높다.

T2DM과 CKD 환자는 T2DM만 앓는 환자에 비해 심혈관 사건으로 사망할 확률이 높지 않다.

해답 풀이

CKD는 주요 심혈관 사건과 조기 사망을 낳는 중요한 위험 인자이다. T2DM과 CKD를 지닌 환자는 ESRD에

이르기 보다는 조기에 사망할 확률이 16-60배 높다

CKD를 지닌 T2DM 환자의 이환률과 사망률

T2DM 환자는 CKD가 발병하거나 진행될 위험이 높으며 CKD는 주요 유해 심혈관 사건과 사망 위험을 높인다.

T2DM과 CKD를 지닌 환자는 ESRD에 이르기 보다는 조기 사망할 확률이 16-60배 높다. eGFR 감소와 알부민뇨증

모두 좋지 않은 심혈관계 예후를 낳는 독립 위험 인자이다.

eGFR이 60 mL/min/1.73 m2로 감소하면 사망, 주요 심혈관 사건 그리고 입원 위험이 높아진다. 보행 가능한 미국

성인 100만 명 이상을 연구한 결과 원인에 관계 없이 조정 사망 위험은, eGFR이 45-59 mL/min/1.73 m2일 경우

20%, 15 mL/min/1.73 m2 미만일 경우 거의 600%나 높았다. 이와 마찬가지로 심혈관 사건의 조정 위험은

eGFR이 45-59 mL/min/1.73 m2일 경우 40%, 15 mL/min/1.73 m2 미만일 경우 340% 높았다. T2DM 중국인 환자

4421명을 대상으로 한 연구에서도 eGFR 수치 감소와 연관하여 심혈관 사건 그리고 원인을 막론하고 사망

위험이 증가하는 것으로 관찰되었다.



그림 2. 추정 사구체 여과율(eGFR)에 따른 성인 1,120,295명의 총 사망률(all-cause death) 및 심혈관 사건 위험.

분석값 조정 변수는 연령, 성별, 소득, 교육수준, 투석 여부, 그리고 기존 관상동맥 질환, 만성 심부전, 허혈성

뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작, 말초혈관 질환, 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증, 암, ≤ 3.5 g/dL 의 혈청 알부민,

치매, 간경화 또는 만성 간 질환, 만성 폐 질환, 기록된 단백뇨 그리고 입원의 존재 유무였다. eGFR이 60

mL/min/1.73 m2인 환자군을 비교를 위한 참조군으로 활용하였다. CI= 신뢰 구간. 자료 인용: Go AS, et al.[7]

알부민뇨는 T2DM 환자의 신장 손상 표지자이다. 이 표지자의 상승은 다른 신장 질환 표지자와는 별개로 사망

위험 증가와 연관이 있다. 예를 들어 CDK 위험이 증가한 환자 266,975명을 대상으로 한 메타 분석에서 원인과

무관하게 조정 사망 위험은 ACR 수치가 5mg/g인 경우에 비해 10 mg/g, 30 mg/g, 그리고 300 mg/g에서 각각

8%, 38% 그리고 116% 증가하였고 심혈관 사망률에서도 유사한 연관이 관찰되었다.



질문 3

심혈관 질환 위험이 높아지는 일 외에 CKD를 지닌 당뇨 환자의 또 다른 주요 합병증은 다음 중 무엇인가?

답을 고르시오

까다로운 치료 계획에 대한 환자의 순응도

저혈당증의 발생률 증가

요도 감염 증가

항고혈당 처방약의 반감기 연장에 따른 저혈압 사건

해답 풀이

CKD와 T2DM을 지닌 환자는 몇 가지 이유 때문에 저혈당증에 무척 취약하다. 신장에서는 인슐린을 적게

분비하고 조직 내 인슐린 대사가 감소하며 신장에서 몇 가지 항당뇨 약물을 배설한다. 따라서 CKD와 T2DM

환자에게 반감기 연장의 원인이 되는, 인슐린 용량을 낮추고 신장에서 배설되는 제반 약물의 용량을 조절하는데

주의를 기울일 필요가 있다. 또한 신장에서 포도당신합성(Gluconeogenesis)이 일어나며 신장 기능 저하는

신장에서 배설되는 포도당 양이 줄어들어 저혈당 사건이 일어날 개연성이 높아진다는 뜻이다.

CKD 당뇨 환자의 저혈당 위험

신장 장애를 지닌 T2DM 환자는 신장 장애가 없는 T2DM 환자에 비해 저혈당 사건을 경험할 위험이 높다.

T2DM과 CKD((eGFR < 60 mL/min/1.73 m2) 환자는 인슐린 분비량과 대사율이 떨어지기 때문에 인슐린 요구량이

적어지는 일이 잦다. 신장 기능이 떨어지면 포도당신합성률이 떨어지며 신장에서 배설되는 약물의 반감기가

늘어나므로 저혈당 사건이 연장되는 것을 막으려면 용량 조정을 거쳐야 한다. 저혈당 사건은 환자들의 삶에

심대한 영향을 미친다. 저혈당은 자립 생활에 대한 자신감 그리고 일하는 능력에 영향을 미친다. 저혈당증은 안전

면에서 중요한 함의(어지러움, 경련, 방향감각장애)를 지니고 있고 저혈당 사건 발생 1일 이내에 사망 위험이

상당히 증가한다. T2DM 환자들의 병세를 집중 치료한, 당뇨 환자의 심혈관 위험 관리 사업(ACCORD)

임상실험에서 저혈당 사례가 상당히 많이 관찰되었는데 이는 관찰 결과인 사망률 증가에 기여하는 인자일 수도

있다. 다른 심혈관 위험 인자를 적절히 관리하는 일 뿐 아니라 혈당을 최적 상태로 유지하는 일은 CKD를 지닌

T2DM 환자에게 필수이다.

질문 4

이 환자의 신장 기능을 판단하려면 다음 중 어느 검사 처방을 내려야 하는가?

답을 고르시오

혈중 크레아티닌만

요중 크레아티닌만



요중 알부민과 요중 크레아티닌 모두

요중 알부민과 혈중 크레아티닌 모두

해답 풀이

T2DM 환자는 매년 신장 기능 검사를 받아야 한다. 이 검사는 혈중 크레아티닌 수치를 측정하여 eGFR과 요중

알부민(처음 배설한 소변 표본) 값을 결정하여 ACR를 구하는 검사로 이루어져야 한다. 초기 CKD를 가능하면

일찍 탐지하여 신장 기능 약화를 지연하고 심혈관 위험을 줄이며 예후를 개선하는 치료를 시작할 수 있도록 하는

것이 중요하다. 정기 검사는 CKD 진행을 모니터링할 수 있다는 뜻이다.

T2DM 환자의 신장 기능장애 검사 및 평가

초기 CKD 환자에게서는 대개 증상이 있더라도 적기 때문에 대부분 CKD를 인지하는 일이 많지 않다. 따라서 이

이상은 병이 상당히 진행된 상태(≥ 3기)에 도달해야 밝혀지는 일이 적잖다. T2DM 진단이 내려지면 가능하면

빨리 신장 기능장애 검사 및 평가를 거쳐야 한다. 초기 CKD를 가능하면 일찍 탐지하여 신장 기능 약화를

지연하고 심혈관 위험을 줄이며 예후를 개선하는 치료를 시작할 수 있도록 하는 것이 중요하다

혈중 크레아티닌 수치를 측정해야 하며 매년 이 검사를 반복해야 한다. 연령, 성별 그리고 인종 배경을 고려한

신장 질환자 식이 수정(Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) 방정식을 이용하여 eGFR을 추산할 수

있다. 보다 정확히 측정한 실질 GFR을 반영하여 eGFR을 보다 정확하게 추산하는 정확한 방정식이 제시되어

있다 (만성 신장 질환 공동 역학 연구). 하지만 검사실 대다수에서는 여전히 MDRD 방정식을 쓰고 있다. 이들

검사를 매년 실시하여 CKD를 모니터하고 상태가 악화될 경우 적절한 중재에 나서는 일이 중요하다.

처음 배설한 소변 표본에서 요중 알부민 수치를 측정해야 한다. 그 후 3-6개월 동안 추가 측정을 하여

미세알부민뇨의 정도를 확인해야 한다. 정상 ACR은 크레아티닌 수치가 30 mg/g 인데 미세알부민뇨는 30-299

mg/g 이며 300mg/g를 초과하는 경우 알부민뇨로 분류한다. T2DM 환자의 신장 손상을 알리는 2가지 표지자

사이에는 별로 상관관계가 없기 때문에 eGFR과 ACR을 모두 측정하는 것이 중요하다.

증례 1 (계속)

담당의는 이 환자에게 몇 가지 검사를 실시하라고 지시한다. 다음과 같은 검사실 측정 결과를 확보하였다.

• 나트륨=138mmol/L(138 mEq/L), 참조값: 133-146 mmol/L

• 칼륨=4.5mmol/L(4.5 mEq/L), 참조값: 3.5-5.3 mmol/L

• 염화물=102.0mmol/L(102.0 mEq/L), 참조값: 95-108 mmol/L

• 혈중 요소 질소 = 8.6 mmol/L (24 mg/dL),참조값: 2.5-7.8 mmol/L



• 혈청 크레아티닌 = 93 µmol/L (1.1 mg/dL 참조값: 60-120 mmol/L

• eGFR = 58 mL/min/1.73 m2, 참조값: 60-150 mL/min/1.73 m2

• ACR = 50 mg/g 크레아티닌, 참조값: ≤ 30 mg/g 크레아티닌

질문 5

이 환자의 신장 질환 기(stage)를 어떻게 평가할 것인가?

답을 고르시오

정상알부민뇨를 지닌 2기

미세알부민뇨를 지닌 2기

정상알부민뇨를 지닌 3A기

미세알부민뇨를 지닌 3A기

해답 풀이 환자의 eGFR은 58 mL/min/1.73 m2로 감소한 상태이며 미세알부민뇨를 보이는데, 이는 T2DM에

속발한 3A기(중등도) CKD를 시사하는 것이다. eGFR 수치가 45-59 mL/min/1.73 m2이면 3A기 CKD로 정의한다.

ACR이 30-299 mg/g 크레아티닌 이면 미세알부민뇨로 정의한다. 3개월 동안 환자의 신장 기능을 다시 여러 차례

모니터하여 eGFR과 ACR 수치를 확인한 다음 매년 계속 검사하여 감소 여부를 모니터할 수 있어야 한다.

CKD의 기 (期, stage)

CKD는 5개의 기로 분류된다 (표 1). 1기에서 환자의 eGFR은 정상이거나 증가한 상태(≥ 90 mL/min/1.73

m2)이지만 대개 미세알부민뇨가 포함된 신장 손상 근거가 있다. 근거를 보면 eGFR이 60 mL/min/1.73

m2미만으로 떨어지면 나이에 관계 없이 사망 위험이 증가한다는 점을 시사하고 있다. 근거에서는 또한 eGFR이

45 mL/min/1.73 m2 미만으로 떨어지면 사망 및 심혈관 사건 위험이 상당히 증가한다는 점을 시사한다. 이

때문에 3기 CKD를 각각 eGFR 수치 45-59 mL/min/1.73 m2 그리고 30-44 mL/min/1.73 m2로 규정되는 3A, 3B로

세분해야 한다는 주장이 제기되었다. 어떤 기의 CKD에서든 알부민뇨가 있으면 심혈관 사건과 사망 위험이 약

2배로 높아진다. 이 환자는 CKD 초기 단계이며 혈당을 잘 관리해야 장기적으로 미세혈관 및 심혈관에서 이득을

볼 수 있다.



표 1. CKD의 기

기 설명

eGFR

(mL/min/1.73 m2)

1 eGFR이 정상이거나 상승한 상태이며 신장 손상 근거가 있음 ≥ 90

2 eGFR이 약간 상승한 상태이며 신장 손상 근거가 있음* 60-89

3A† eGFR 수치가 중등도 (moderate) 수준으로 감소 45-59

3B† eGFR 수치가 중등도 (moderate) 수준으로 감소 30-44

4 eGFR 수치가 심각하게 감소 15-29

5 신부전(ESRD) < 15

eGFR =추정 사구체 여과율; ESRD = 밀기 신장 질환

* 예를 들어 병리적 비정상, 비정상 혈액 또는 소변 검사, 또는 영상 검사를 비롯한 신장 기능장애 표지자.

† eGFR이 45 mL/min/1.73 m2 미만일 때 사망 및 심혈관 사건 위험이 증가하기 때문에 3기를 3A와 3B로

세분하게 되었다.[16]

자료 인용: Bain S, et al.[6]

질문 6

미국 당뇨 협회(ADA)/유럽 당뇨 연구학회(EASD)의 고혈당증 관리에 관한 입장 선언문에 따르면 이 환자의 경우

권장 HbA1c 목표 수치는 얼마인가?

답을 고르시오

6.0% 미만

7.0% 미만

8.0% 미만

9.0% 미만

해답 풀이 ADA/EASD의 입장 선언문에서는 미세혈관질환 발병률을 낮추려면 대다수 환자에게서 HbA1c 수치를

7.0% 미만으로 낮추도록 권고하고 있지만 질환 특이 인자 및 환자 특이 인자에 따라 이 목표값을 개인마다

다르게 해야 한다. 이 환자는 비교적 젊은 편이고 유의미한 심혈관 질환이 없다. 이 환자의 HbA1c 목표값은 7.0%

미만이다.



CKD를 지닌 당뇨 환자의 저혈당 관리

T2DM 환자의 CKD 관리 및 신장 기능 보존에서 핵심은 적절한 혈당 관리이다. ADA/EASD는 최근 CKD가 있거나

없는 T2DM 환자의 고혈당증 관리에 관해 입장 선언문을 발표하였다. 입장 선언문에서는 대다수 환자에게서

미세혈관 질환 발병률을 낮추기 위해 HbA1c를 7.0% 미만으로 잡도록 권고하고 있지만 저혈당 사례, 심혈관

합병증, 신기능 부전 그리고 여타 제반 동반 이상을 고려하여 이 목표 수치를 환자마다 다르게 잡아야 한다 (그림

3). 따라서 환자에 따라서는 HbA1c 수치를 더 엄격하게 (즉, <6.5%로) 잡는 일을 고려해 볼 수 있다: 예를 들면

새로 T2DM으로 진단받았으며 기대 수명이 길고 유의미한 심혈관 질환이 없는 환자들이다. 반대로, 저혈당 사건,

짧은 기대 수명, 중요한 동반질환, 혈관 합병증 과거력을 지닌 환자들, 그리고 집중 관리를 받았으나 HbA1c

수치를 낮추는데 어려움을 겪는 환자의 경우 HbA1c 수치가 7.5%-8.0%이면 적절할 수도 있다. 혈당 목표치를

설정하기 전에 의사와 환자는 혈당 집중 관리의 필요성 그리고 환자 개개인의 욕구와 바람 사이에 균형을 잡아야

한다. [8]



그림 3. 고혈당증 관리 방안: 여러 가지 요인을 고려해야 한다. HbA1c = 당화 혈색소. 자료 인용: Inzucchi SE, et

al.[8]

혈중 포도당 수치를 낮추는 일은 미세혈관 및 대혈관 사건 양자 모두에 이익이 되는 효과를 보여왔다. 또한

T2DM 환자의 심혈관 위험 관리는 이환률 면에서 상당한 이득을 가져온다. 혈당증을 초기에 집중 관리하면 그

뒤로 HbA1c 수치가 오르더라도 장기적으로 보아 심혈관 사건을 줄이는데 유리한 것(“遺産, 옮긴이 주: 나중에

이득이 된다는 의미”)으로 밝혀졌다.

새로 T2DM 진단을 받은 환자의 경우 CKD 유무에 관계 없이 생활양식을 바꾸는 일에서 시작하여 혈당 관리에

나서야 한다(열량은 적고 섬유질이 많은 식단으로 바꾸기, 운동량 증가, 흡연자일 경우 금연). 또한 생활양식

변화만으로는 성공을 거두지 못할 것으로 예상되거나 환자가 중등도 고혈당증을 앓고 있는 경우 항고혈당

제제(대개 메트포민)를 복용해야 한다. 환자를 정기적으로 모니터해야 하며 해당사항이 있다면 약물요법을

변경해야 한다.

CKD를 지닌 당뇨 환자의 심혈관 위험 인자 관리

양호한 혈당 관리 외에도 체중, 고혈압, 이상지질혈증 등 심혈관 위험 인자 관리는 CKD를 지닌 당뇨 환자의

예후를 최적화하는데 필수이다 (표 2).[6,16]



표 2. CKD를 지닌 T2DM 환자 종합 관리를 위한 권고안

인자 권고안

생활양식 인자 흡연, 식단, 운동, 알코올 섭취에 관한 조언

혈당 치료 목표: HbA1c <7.0%

혈압 목표치 ≤ 130/80 mm Hg

2차 약물을 추가하기 전에 ACE 억제제나 ARB를 최대 허용용량 (MTD)으로 처방

콜레스테롤 목표치:총 콜레스테롤 <4.0 mmol/L, LDL-C <2.0 mmol/L

심혈관 질환 2차 예방 차원에서 기준시점 지질 수치에 관계 없이 스타틴 사용을

고려함

혈소판 심혈관 질환 2차 예방을 위해 저용량 아스피린 사용을 고려함

모니터링 eGFR과 ACR 수치를 매년 모니터함

ACE=안지오텐신 전환 효소; ACR = 알부민:크레아티닌 비; ARB = 안지오텐신 II 수용체 차단제; eGFR = 추정

사구체 여과율; HbA1c = 당화 혈색소; LDL-C = 저밀도 지단백 콜레스테롤

자료 인용: Bain S, et al[6] 그리고 영국 국립 보건임상 연구원 (NICE).[16]

증례 2

환자의 임상 양상

62세 남성이 귀하의 외래 당뇨 클리닉에 왔다. 환자는 과체중에 고혈압이며 약 10년간 T2DM을 앓고 있다. 현재

체질량 지수는 31.0 kg/m2, 혈압은 150/90 mm Hg 이다. 현재 당뇨 때문에 메트포민 1000mg을 1일 2회

복용하고 있으며 고혈압 때문에 하이드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide)와 안지오텐신 전환 효소 억제제

또한 복용하고 있다. 혈중 크레아티닌은 134 µmol/L (1.5 mg/dL), eGFR은 47 mL/min/1.73 m2이다. ACR은 145

mg/g 크레아티닌이며 HbA1c는 7.8% (62 mmol/mol)이다.

질문 7

적절한 혈당 관리가 이 환자의 신장 기능에 어떤 영향을 끼칠까?



답을 고르시오

신장 기능이 개선되고 신장 손상을 되돌린다

신장 기능이 30 mL/min/1.73 m2 이하로 급속히 감소할 것이다.

신장 기능은 차츰 감소하고 환자는 결국 투석을 받게 될 것이다.

신장 기능을 유지하고 연령에 따른 기능 저하 속도를 늦추는데 도움이 될 것이다.

해답 풀이 CKD는 진행성 이상이다. 신장 손상은 되돌릴 수 없지만 이상 상태는 안정시킬 수 있다. 혈당을 적절히

관리하는 것이 당뇨 치료의 토대이다. T2DM이 확진된 이 환자의 HbA1c 수치를 7% 미만으로 낮추어 유지하면

신장 기능을 유지하고 ESRD로 악화되는 일을 방지하는 것을 비롯하여 길게 보아 이득이 될 것이다.

적절한 혈당 관리가 신장 기능에 미치는 효과

몇 차례의 대규모 장기 연구를 통해 T2DM 환자의 미세혈관 및 대혈관 예후 양자 모두를 개선하는 차원에서 혈당

집중 관리의 중요성이 입증되었다.[5,14,18-20]

영국의 전향적 당뇨병 연구에서는, 새로 T2DM 진단을 받은 환자들이 혈당 집중 관리를 받거나 또는 생활양식

중재를 중추로 삼는 기존 방식의 치료를 받았다. 10년 동안, 기존 방식 치료군에 비해 집중 치료군의 HbA1c는

상당히 감소하였다(7.0% 대 7.9%).[18] 집중 치료는 또한 미세혈관 합병증(망막병증, 신장병증, 신경병증) 빈도를

상당히 떨어뜨렸다. 이 연구를 10년간 추적 관찰하였더니 집중 치료를 하면 미세혈관 이득이 유지되었고 장기

추적 관찰 이후 심혈관 질환 및 사망률에도 상당한 이득이 있는 것으로 밝혀졌다.

보다 최근 연구인 당뇨 및 혈관 질환의 식이-프레테락스 및 디아미크롱 배설 반감기 조정 통제 평가 (Action in

Diabetes and Vascular Disease-Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation, ADVANCE)

임상시험에서도 유사한 결과가 나왔다.[20] 이 연구에서 5년간 추적 관찰한 결과 혈당 집중 관리를 받은 T2DM

환자군에게서 표준 치료군에 비해 상당히 낮은 HbA1c 값이 나왔다(6.5% 대 7.3%). 혈당 집중 관리는 대혈관과

미세혈관 사건의 복합 발병률(18.1% 대 20.0%) 그리고 주요 미세혈관 사건(9.4% 대 10.9%)을 상당히 줄였는데

이는 주로 신장병증 발병률 감소(4.1% 대 5.2%)에 따른 것이었다.

북미의 ACCORD 임상시험에서 당뇨가 있으며 HbA1c 농도가 높고(>7.5%) 심혈관 질환을 지닌 환자들이 혈당

집중 치료(목표치: HbA1c < 6.0%) 또는 표준 혈당 치료(목표: HbA1c > 7.0-7.9%)를 받았다. 아마 저혈당 사건

발생률 증가로 인한 듯한 집중 치료군의 사망률 증가 때문에 ACCORD 임상실험은 연구가 끝나기 전에

중단되었다.[21] 하지만 표준 치료군에 비해 집중 치료군에서는 미세알부민뇨 발현 빈도가 21% 감소하였다.[14] 이

연구 결과는 혈당 집중 관리의 이득을 이상 반응(AE) 특히 심각한 저혈당증과 비교 평가해야 한다는 점을



시사하는 것이다. ADA/EASD 입장 선언문에 개술되어 있듯이 환자 개개인의 필요를 감안하여 치료 목표를 개인

상황에 맞추어야지 치료 목표를 미리 규정하지는 않아야 한다.[8]

질문 8

(eGFR이 60 mL/min/1.73 m2 미만인) 이 환자는 메트포민 복용을 중단해야 하는가?

답을 고르시오

그렇다. 유산증이 발생할 수 있으므로 메트포민 복용을 중단해야 한다.

아니다. 메트포민을 계속 복용할 수 있으며 추가 조치는 필요하지 않다.

아니다_ 메트포민은 계속 복용할 수 있으며 신장 기능을 정기적으로 모니터한다

그렇다. 메트포민은 신장에서 배설되므로 과량 복용을 막기 위해 복용을 중단해야 한다.

해답 풀이 영국 국립 보건 임상 연구원(NICE)이 제시하였으며 ADA/EASD 입장 선언서가 뒷받침하는 권고안은

eGFR이 30 mL/min/1.73 m2으로 낮아질 때까지 메트포민을 쓸 수 있다는 것이다. eGFR이 45 mL/min/1.73 m2

미만인 환자에게는 복용량 감소를 권고하며 신장 기능을 정기적으로 확인해야 한다(6개월 단위를 권장함).

T2DM과 CKD를 앓는 환자의 메트포민 사용

메트포민은 T2DM 환자의 혈당 관리에 가장 중요한 치료책이다.[8] 메트포민은 체중과 무관하게 쓸 수 있고

비교적 값이 싸고 간에서 포도당 생성을 억제한다. 인슐린 수치에 영향을 주지 않으며 저혈당 위험 감소와

연관이 있다.

메트포민은 신장에서 미대사 상태로 배설되므로 CKD 환자에게는 이론상 유산증 위험이 있다.[16,22] 이런 이유로

미국의 처방 지침에서는 중등도(<60 mL/min/1.73 m2)에서 중증도(<30 mL/min/1.73 m2) 신부전 환자에게

메트포민 사용을 금지하고 있다. 하지만 논쟁은 지속되고 있으며 최근 문헌을 비판 검토한 결과는 만성 안정형

신장 장애 환자에게 적정량 메트포민을 안전하게 사용할 수 있음을 뒷받침하고 있다.[22,23] 잉글랜드와 웨일즈

NICE에서 내놓았으며 ADA/EASD 입장 선언문의 지지를 받고 있는 권고안의 내용은 eGFR이 30 mL/min/1.73

m2으로 떨어질 때까지 메트포민을 쓸 수 있지만 45 mL/min/1.73 m2미만으로 떨어지면 메트포민 용량을 줄여야

한다는 것이다. 신장 기능을 정기적으로(6개월 단위) 확인해야 하며 eGFR이 30 mL/min/1.73 m2미만으로

떨어지면 복용을 중단해야 한다. eGFR이 45 mL/min/1.73 m2미만으로 급속히 악화되어 가고 있는 환자에게는

메트포민을 조심하여 처방해야 한다.[22,24] 메트포민 복용하는 모든 환자들에게 탈수(예: 구토 질환)로 이어질 수

있는 이상이 발생할 경우 메트포민 복용을 중단하고 의료인의 조언을 받아야 한다는 점을 경고해야 한다. 이같은

경우에는 유산증 위험이 증가하며 이는 환자의 기준시점 eGFR에 관계 없이 적용된다. 메트포민은 고정량(固定量)

복합제의 일부이며 동일한 위험이 따른다는 점을 인지해야 한다.



NICE의 지침과는 상반되게, 영국 당뇨 제2형 환자의 신장 질환 치료 및 유병률 연구(STARDUST)에서는 eGFR이

30 mL/min/1.73 m2미만인 T2DM 환자들 에게도 여전히 메트포민 처방이 흔한 상태 라는 점을 발견하였다 (약

30%).

질문 9

이 환자의 치료를 강화해야 할 필요성을 감안할 때 다음 중 이 환자에게 메트포민에 추가하기에 가장 적합한

항혈당제는 무엇인가?

답을 고르시오

글리클라지드(Gliclazide)

인슐린(Insulin)

피오글리타존(Pioglitazone)

시타글립틴(Sitagliptin)

해답 풀이 경구 투여할 수 있는 약물인 디펩티딜 펩티다제-4 (DPP-4) 억제제는 체중을 늘리지 않으며 저혈당

사건 발생률이 무척 낮다는 점과 연관이 있기 때문에 술포닐우레아(sulfonylurea), 인슐린 그리고

피오글리타존(pioglitazone)에 비해 두드러진 장점을 지니고 있다. 저혈당 사건은 CKD에서 특히 중요하며

술포닐우레아 특유의 문제이다.

T2DM과 CKD 환자의 이중 치료

고혈당증 관리에 관한 ADA/EASD 입장 선언문[8]은 메트포민 이후 2차 치료책으로 많은 선택을 제시하고 있다. 몇

가지 종류의 항고혈당 제제를 고려해볼 수 있다.



그림 4. 미국 당뇨 학회/유럽 당뇨 연구 학회의 제2형 당뇨병 환자의 고혈당증 관리에 관한 입장 선언문에 실린

2가지 약물 병용. CHF=울혈성 심부전; DPP-4=디펩티딜 펩티다제-4; GI = 위장관; GLP-1RA=글루카곤 유사

펩티드-1 수용체 작용제; HbA1c = 당화 혈색소; SU = 술포닐우레아; TZD = 티아졸리디네디온. 자료 인용:

Inzucchi SE, et al.[8]

술포닐우레아와 메글리티니드(Sulfonylurea & Meglitinide)

술포닐우레아는 T2DM 환자에게 폭넓게 쓰이고 있으며 사용 관련 자료의 양도 상당하다.[25] 술포닐우레아는 값이

싸고 췌장 베타 세포에서 포도당과는 별개로 인슐린 분비를 촉진한다. 술포닐우레아는 저혈당증 위험 증가와

연관이 있는데, 저혈당증은 저혈당 증세를 경험할 위험이 높은 CKD동반 당뇨 환자들에게 특히 문제가 된다. 다른

부작용으로는 체중 증가, 진행성 췌장 β-세포 감소, 효율성 상실이 있으며 추가로 심근 전조건(myocardial

preconditioning)에 영향을 미칠 가능성이 있다.[8,25] 신장 장애를 지닌 당뇨환자에게는 술포닐우레아, 특히 장기



효과를 보이는 1세대 술포닐우레아 처방을 가능하면 금해야 한다. 메글리티니드는 술포닐우레아와 작용 기전은

유사하나 투약 횟수가 더 잦다[8] 경등도-중등도 CKD 환자의 경우 나테글리니드 용량을 조절할 필요가 없지만

투석 환자에게는 용량 조절이 필요할 수도 있다.[6] 중증도 CKD의 경우 저혈당 증세의 위험이 증가한다. CKD

환자의 경우 레파글리니드 용량을 조심하여 적정(滴定)해야 한다[6] .

티아졸리디네디온(Thiazolidinedione)

티아졸리디네디온은 인슐린 작용 증진제이지만 안전성 때문에 사용이 제한되고 있다.[6,24] 티아졸리디네디온은

심혈관 위험을 높이기 때문에 사용이 제한된다. 그리고 피오글리타존은 체중을 늘리며 심부전 환자, 골절 위험

환자 또는 방광암 과거력 환자에게는 금기 약물이다.[6] 피오글리타존은 CKD 환자에게 처방할 때 용량 조절이

필요 없지만 투석 환자에게는 사용을 권하지 않는다.

알파 글루코시데이즈(α-Glucosidase)억제제

아카보스(Acarbose)는 다당류 소화율을 줄여 식후 포도당 수치를 낮추지만 위장관계 부작용 때문에 유럽에서는

처방 빈도가 낮다.[8] 아카보스는 중증도 CKD 환자에게 권장되지 않는 약물이다.[6]

DPP-4 억제제

DPP-4 억제제인 시타글립틴sitagliptin,[26] 삭사글립틴 saxagliptin,[27] 빌다글립틴 vildagliptin,[28] 리나글립틴

linagliptin,[29] 그리고 알로글립틴 alogliptin[30] (알로글립틴은 유럽이나 미국에서 사용 허가가 나지 않은

상태이다)은 경구 제제이며 술포닐우레아 등 저혈당 위험 증가와 연관된 약제와 병용하여 처방하지 않는 한

저혈당증을 일으킬 경향이 낮다. 이들 약물은 일반적으로 내성이 좋으며 체중과 무관하게 쓸 수 있고 임상적으로

중요한 수준으로 HbA1c 수치를 감소시킨다(표 3).[31] DPP-4 억제제는 모두 T2DM 환자에게서 혈당 관리 효과를

보이지만 중등도-중증도 CKD를 지닌 T2DM 환자에게 처방할 경우 리나글립틴을 제외한 모든 DPP-4 억제제는

용량을 줄여야 한다.



표 3. 현재 상용 DPP-4 억제제의 비교

시타글립틴 삭사글립틴 빌다글립틴 리나글립틴 알로글립틴*

용량 100mg

1일 1회

5 mg

1일 1회

50 mg

1일 2회

5 mg

1일 1회

25 mg

1일 1회

반감기 근사치 12시간 2시간 3시간 >120시간 21시간

배설(소실) 신체 대사는 비중이 작은 배설 경로이다. 주로 미대사 상태로 소변에 섞여 배설된다(75%)

대사를 통한 소실(시토크롬 P450 3A4/5) 그리고 신장을 통한 배설(24%)

대사를 통한 소실(CYT 450 효소가 아님) 그리고 신장을 통한 배설(23%)

장간계 소실; 담즙에 섞여 미대사 상태로 대변을 통해 배설됨(85%)

신체 대사는 비중이 작은 배설 경로이다. 주로 미대사 상태로 소변에 섞여 배설된다(63%)

체중에 미치는

영향 체중과 무관 체중과 무관 체중과 무관 체중과 무관 체중과 무관

HbA1c

감소(단일 처방)

임상적으로 중요; 최대 ~0.8%





CKD 환자에게 사용

중등도 CKD(CrCl ≥30 ~ ≤50 mL/min)에는 1일 50mg으로 용량 감소; 중증도 CKD(CrCl <30 mL/min)에는 1일 25mg으로 용량 감소; 사용 전에 그리고 정기적으로 신장 기능 평가

중증도 CKD(CrCl ≥30 ~ ≤50 mL/min)에는 1일 용량 2.5mg으로 감소; 만성 신부전 환자의 경우 혈액투석 이후 용량을 줄여 투약

중등도 CKD(CrCl ≥30 ~ ≤50 mL/min), 중증도 CKD(CrCl <30 mL/min)에는 1일 50mg으로 용량 감소

용량 감소 필요성 없음

중등도 CKD(CrCl ≥30 ~ ≤50 mL/min)에는 1일 12.5 mg으로 용량 감소; 중증도 CKD(CrCl <30 mL/min)에는 1일 6.25 mg으로 용량 감소;

유해 반응 낮음 낮음 낮음 낮음 낮음

CKD =만성 신장 질환; CrCl =크레아티닌 청소율; DPP-4 =디펩티딜 펩티다제-4; HbA1c =당화 혈색소

*알로글립틴은 일본에서만 사용이 허가됨.[8]

자료 인용: Golightly LK, et al.[31]



글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1) 수용체 작용제

GLP-1 수용체 작용제는 1일 2회(엑세나티드 exenatide[32]), 1일 1회(리라글루티드 liraglutide[32]), 또는 1주

1회(배설 반감기 연장 제형의 엑세나티드[33]) 주사한다. GLP-1 수용체 작용제는 DPP-4 억제제(HbA1c는 약 1%

감소[34])에 비해 HbA1c 수치를 크게 낮추어 주며 환자들은 또한 체중이 줄고 혈압이 낮아지기 쉽다. 가장 흔한

이상 반응은 오심, 구토 그리고 설사이다. GLP-1 작용제를 중등도 CKD를 앓고 있으며 크레아티닌 청소율이 ≥50

to ≤80 mL/min인 환자에게 처방할 경우 대개 용량을 조정할 필요가 없다. 하지만 엑세나티드는 주로 신장을

거쳐 배설되므로 중등도 CKD(크레아티닌 청소율 ≥30 ~ ≤50 mL/min로 정의됨) 환자에게는 용량을 50% 줄여

투여해야 하며 중증도 CKD(크레아티닌 청소율 <30mL/min으로 정의됨) 환자에게 권장되지 않는 약물이다.

임상실험은 계속되고 있지만 임상 경험이 부족한 상태이기 때문에 중등도나 중증도 CKD 환자에게는 1주 1회

엑세나티드도, 리라글루티드 처방도 권장되지 않는다.

DPP-4 억제제 對 GLP-1 수용체 작용제

두 종류의 약제 모두 저혈당 사건과는 연관이 없는데 이는 T2DM과 CKD 환자에게는 특히 중요하다. GLP-1

수용체 작용제는 HbA1c 수치를 더 감소시키는 일과 연관이 있지만 DPP-4 억제제는 경구투여하는 편리함과 이상

반응(AE)이 적다는 점 때문에 GLP-1 수용체 작용제에 비해 장점이 있다. HBA1c ≤7.5%인 환자의 경우 DPP-4

억제제는 혈당을 조절(<7.0%)해주고 더불어 내성이 양호할 것으로 예측된다는 점에서 이는 특히 중요한

사항이다.

GLP-1 수용체 작용제는 주사로 투여해야 하며 환자에 따라 주사제 사용을 꺼릴 수도 있다.[8] 하지만 DPP-4

억제제를 쓰는 경우에 비해 HbA1c 수치를 더 줄여야 하거나 체중 감소가 유리할 경우에는 GLP-1 수용체

작용제가 선호 약물이 될 수도 있다. GLP-1 작용제와 연관된 장관계 이상반응(오심, 구토, 설사)은 지속 치료할

경우 수 일이나 수 주 이내에 줄어든다.

인슐린

인슐린은 CKD의 기(期)에 관계 없이 주사로 투여할 수 있지만 저혈당 사건은 체중 감소와 더불어 명백한

위험이다. 초기에는 매일 혈당을 자가 모니터해야 하지만 인슐린 용량이 안정화되면 재검토해볼 수 있다. eGFR

수치가 30 mL/min/1.73 m2 미만만 아니라면 인슐린을 메트포민과 병용 치료제로 쓸 수 있다.[6,8]

나트륨-포도당 공동 수송체(Cotransporter) 2(SGLT2) 억제제



이는 2012년 유럽에서 시판될 예정인 새로운 종류의 항고혈당제이다. 이 약제는 신장에서 포도당 재흡수를

억제시켜 소변으로 배설되는 포도당 양을 늘려 HbA1c 수치, 체중 그리고 혈압을 낮춘다. [37]가장 흔한 이상

반응은 배뇨관과 생식관 감염이다. 하지만 이 약제는 CKD 환경에서 그 영향이 적을 것이며 3기 CKD(eGFR <30

mL/min/1.73 m2) 환자에게는 권장되지 않는다.

질문 10

환자와 의사는 DPP-4 억제제 치료를 하기로 동의하였다. DPP-4 억제제의 작용 기전은 무엇인가?

답을 고르시오

DPP-4를 억제하면 인슐린 분비를 억제하는 GLP-1의 농도가 낮아진다.

DPP-4를 억제하면 인슐린 분비를 억제하는 GLP-1의 농도가 높아진다.

DPP-4를 억제하면 인슐린 분비를 자극하는 GLP-1의 농도가 높아진다.

DPP-4를 억제하면 인슐린 분비를 자극하는 GLP-1의 농도가 낮아진다.

해답 풀이 DPP-4는 인체 어느 곳에나 있으며 주로 내피 세포에서 발견되는 효소이다. DPP-4는 GLP-1을

분할하여 불활성 상태로 만든다. GLP-1은 인슐린 분비와 연관이 있으며 포도당에 의존하여 배설된다. DPP-4

효소를 억제하면 GLP-1 농도가 높아져 인슐린 분비량이 증가한다.

DPP-4 억제제

작용 기전

GLP-1 그리고 포도당 의존형 인슐린자극 폴리펩티드(GIP)는 식사 후에 내장에서 분비되는 인크레틴 호르몬이며

인슐린 분비량을 증가시킨다. 이들 호르몬은 식사 후에 분비되는 인슐린 중 약 60%를 책임진다. 보통 GLP-1과

GIP의 반감기는 약 12분이다. 이들은 내피 세포에 있는 DPP-4를 통해 혈관에서 빠른 속도로 분해된다. DPP-4

억제제는 GLP-1의 단백질분해를 억제하여 GLP-1 농도를 2-3배 높여 HbA1c를 줄이게 된다. T2DM에서 GLP-1은

인슐린 자극 활동을 유지하며 또한 글루카곤 농도도 줄이는 반면 외인성 GIP의 작용은 줄어든다[40]

GLP-1은 포도당에 의존하여 췌장 β–세포에 있는 GLP-1 G-단백질 결합 수용체에 작용하여 고리형 AMP(고리형

아데노신 1인산염, cyclic adenosine monophosphate)의 세포내 농도를 높여 세포내 칼슘 농도를 높이고

아데노신 3인산염-의존형 칼륨 채널을 폐쇄하며 이는 다시 인슐린 분비를 유도하게 된다. 아데노신 3인산염-

의존형 칼륨 채널을 직접 억제하는 방식으로 작용하는 술포닐우레아와는 달리 DPP-4 억제제는 포도당 수치가

높은 상태에서만 효과가 있다. 따라서 저혈당 삽화 발생 사례가 극히 적다. 이는 포도당과 무관하게 인슐린

농도를 높여 저혈당 사건 발생률을 상당히 높이는 술포닐우레아와는 대조된다.



또한 GLP-1은 췌장 α–세포에 있는 GLP-1 수용체를 통한 직접 효과 ,그리고 글루카곤 분비량을 낮추는

성장억제인자(somatostatin) 분비를 촉진하는 간접 효과를 통해 글루카곤 농도를 (포도당 비의존 방식으로)

낮춘다.[41] 저혈당에 맞서 글루카곤 농도를 높이는 생리적 되먹임 기전은 영향을 받지 않는다.[42,43]

질문 11

이 환자(현재 eGFR은 47 mL/min/1.73 m2)에게 쓰기 적합한 DPP-4 억제제 처방은 어느 것인가?

답을 고르시오

시타글립틴 50 mg, 1일 1회

시타글립틴 5 mg, 1일 1회

빌다글립틴 50mg, 1일 2회

리나글립틴 5 mg, 1일 2회

해답 풀이 이 환자의 CKD는 중등도(<50 mL/min/1.73 m2)이기 때문에 정상 시타글립틴 용량은 1일 1회

50mg으로 50% 줄어들었다. 삭사글립틴의 경우 1일 1회 5mg이 정상 용량이지만 중등도 CKD 환자의 경우 1일

1회 2.5mg으로 50% 줄여야 한다. 빌다글립틴의 정상 용량은 1일 1회 50mg이지만 중등도 CKD 환자의 경우 이

양은 1일 1회 50mg으로 줄여야 한다. 리나글립틴 용량은 (1일 2회보다는)1일 1회 5mg이며 CKD 환자에게 쓸

경우 용량-조절이 필요하지 않다.

약동학

HbA1c를 줄이는 DPP-4 억제제들의 효능은 전반적으로 비슷하며 특히 CKD 환자에게 쓸 경우 이들 화합물의

약동학에 상당한 차이를 보이는데 이 차이가 이들을 구분짓는다. 예상 노출 증가량이 여전히 안전성 2배 한계

내에 있기 때문에 모든 DPP-4 억제제는 용량 조정을 할 필요 없이 경등도(stage 1과 2) CKD 환자에게 쓸 수

있다.[44] 신장 기능이 50 mL/min/1.73 m2 미만으로 떨어지는 경우 CKD 어느 단계에서든 쓸 수 있는

리나글립틴을 제외한 다른 모든 약물은 용량 조정을 거쳐야 한다(표 3. 현재 상용 DPP-4 억제제의 비교).[31]

저혈당증 때문이 아니라 비교적 새로운 이 약물들을 쓸 경우 나타날 수 있는 알려지지 않은 이상 반응 유해 효과

때문에 CKD에서 DPP-4의 혈장 내 축적은 잠재적 위험이다.[36]



그림 5. 신장 장애를 지닌 제2형 당뇨 환자의 디펩티딜 펩티다제-4 (DPP-4) 억제제 노출 ESRD = 말기 신장 질환;

HD = 혈액투석. 자료 인용: Graefe-Mody U, et al.[44]

리나글립틴은 DPP-4 효소에 높은 친화도를 보이며 효능이 더 좋은 DPP-4 억제제 중 하나이다. 리나글립틴은

혈중에 더 이상 유리 약물이 없는 상태에서도 효소 기능을 억제한다.[45] 리나글립틴은 단백질 결합력이

높으며(75%-99%) 조직 내에서 폭넓게 분포하여 다른 DPP-4 억제제의 경우 70 L-300 L사이인데 비해 1000L라는

겉보기 분포용적(apparent volume of distribution)을 보인다. 리나글립틴의 경구 생체이용률은 약 30%이다.

리나글립틴은 빠르게 흡수되어 24시간 투약 간격을 넘겨 80% 이상의 억제 효과를 보인다.[31] 리나글립틴은 다른

DPP-4 억제제들처럼 신장을 통한 배설이 주를 이루기보다는 주로 분비된 담즙에 섞여 대변 속에서 미대사

상태로 배설되므로 신장 장애 환자에게 특히 적합하다.



최근 1차 약제(background) 술포닐우레아에 리나글립틴을 추가한 3상 임상시험들을(CKD가 더 진행된

단계에서는 메트포민 사용을 권장하지 않는다는 점 때문에 메트포민은 쓰이지 않았다) 분석한 결과

리나글립틴은 위약 대조군에 비해 중등도 또는 중증도 신장 기능 장애 환자의 HbA1c를 상당히 줄여준 것으로

밝혀졌다.[46]

그림 6. 중등도 내지 중증도 신장 장애를 지닌 제2형 당뇨 환자에게서 술포닐우레아의 부가 치료책으로 쓰인

리나글립틴의 효능과 안전성. 사후 비교분석(Post-hoc)에는 3상, 무작위, 이중맹검, 위약대조군 적용 방식의

리나글립틴 1일 1회 5mg 투여 임상실험 3개에서 나온 자료가 포함되었다. 환자 91명은 중등도나 중증도 신장

장애를 지니고 있었다(58명 리나글립틴, 33명 위약 적용). 리나글립틴은 임상 연구1과 2에서 위약대조군에 비해

당화 혈색소(HbA1c) 수치를 상당히 감소((P < .05)시켰으며 연구 3에서는 HbA1c를 수치상 더 감소시키는 추세를

보였다(P = .06). SE = 표준 편차 자료 인용: Von Eynatten M, et al.[46]



이 사본은 문체와 명료성을 위해 편집을 거쳤습니다.

만성 신장 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자 치료 전략 및...

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