farmacologia da insulina e antidiabeticos
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8/19/2019 farmacologia Da Insulina e Antidiabeticos
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24/07/201
INSULINA E AGENTESANTIDIABÉTICOS
Prof. Dra.: Eveline Queiroz
[email protected] e [email protected]
2014
Ciclo de Atualizações em Farmacologia
Módulo II: Farmacologia da Insulina eAntidiabéticos e Farmacologia dos
Antineoplásicos
PÂNCREAS
• Glândula mista
Exócrina e End ócrina
• Porção Exócrina: 84 %
• Porção Endócrina: 2%
• Matrix Extracelular: 10 %
• Vasos sanguíneos e células dos ductos: 4%
PÂNCREAS: PORÇÕES ENDÓCRINA E EXÓCRINA
I lhotas de Largerhans
Estruturas ovóides formadas por diferentes tipos celulares:
Células α : glucagon
Células β: insulina e amilína (polipeptídeo amilóide insular)
Células δ: somatostatina
Células F ou PP: polipeptídeo pancreático
Células E: grelina
PÂNCREAS ENDÓCRINO
Retículo EndoplásmáticoRugoso
Complexo de Golgi
Peptidases e convertases
SÍNTESE DA INSULINA
Grânulo Secretório
Retículo EndoplásmáticoRugoso
Complexo de Golgi
Peptidases e convertases
SÍNTESE DA INSULINA
Insulina – 51aminoácidos
PM= 5.800 Da
Há ~ 28 U/mg de insulina
Grânulo Secretório
mailto:[email protected]:[email protected]:[email protected]:[email protected]:[email protected]:[email protected]:[email protected]
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Retículo EndoplásmáticoRugoso
Complexo de Golgi
Peptidases e convertases
SÍNTESE DA INSULINA
Grânulo Secretório
½ vida insulina: 5-6min
½ vida do peptídio C:30 min
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DEINSULINA
[GLICOSE]PLASMÁTICA
Captaçãoglicose
glicoquinase
glicólise
Canal K+ dependente ATP
Canal Ca2+dependente v oltagem
grânulos
Secreção insulina
Secreção – células B
The McGraw-Hill companies, Inc.
e GLUT1
Infusão de glicose
minutos
SECREÇÃO BIFÁSICA DE INSULINA
1 21. Secreção de grânulospré-formados
2. Secreção de insulinarecém-sintetizada
MECANISMO DE AÇÃO DA INSULINA MECANISMO DE AÇÃO DA INSULINA
Ação da insulina no músculo e tecido adiposoFígado – inibe a gliconeogênese hepática
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COMO A INSULINA DIMINUI A GLICEMIA?
• captação de glicose pelas células
• glicólise , utilização de glicose pelas células
• a gliconeogênese (formação de glicose a partir deglicogênio, gordura e proteína)
• a glicogenólise
• formação de glicogênio, gordura e proteína
EFEITOS DA INSULINA SOBRE OMETABOLISMO
Saltiel and Kahn, Nature , v. 414, p. 799-806, 2001.
JEJUMGLUCAGON
PÓS-PRANDIALINSULINA
Goodman & Gilman, 2012.
↑Proliferação Celular ↓Apoptose
http://www.diabetesebook.org.br
Definição - Diabetes mellitus
Polifagia Polidipsia
PoliúriaPerda de peso
• Hipertensão arterial sistêmica;
• Aumento do colesterol (hipercolesterolemia);
• Ingestão insuficiente de frutas, verduras e legumes;
• Sobrepeso ou obesidade;
• Inatividade física;
• Tabagismo;
• Uso d e certos medicamentos como: asparaginase, glicocorticoides,pentamidina, ác. Nicotínico, a alfa-interferona, os inibidores da protease, eem particular, antipsicóticos atípicos.
Organização Mundial de Saúde (OMS) Associação Americana de Diabetes (ADA)
DIABETES – FATORES DE RISCO
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Classificação
Diabetes mellitus tipo 1
Diabetes mellitus tipo 2
Diabetes mellitus gestacional
Outros tipos de diabetes
Organização Mundial de Saúde (OMS) Associação Americana de Diabetes (ADA)
DIABETES
5-10% pacientes
Mais comumente emcrianças e adolescentes
A incidência estáaumentando ~ 3% aoano
Suscetibilidade genética
Fatores ambientais
Insulites
Ativação autoimune
Ataque das celulas B
Diabetes mel l i tus(Deficiência de insulina)
Diabetes mellitus tipo 1
DM1 autoimune ou
DM1 idiopático
Marcadores de autoimunidadedo DM tipo 1 sãoautoanticorpos:
• anti-insulina• antidescarboxilase do acidoglutamico (GAD 65)• antitirosina-fosfatases (IA2 eIA2B) e• antitransportador de zinco(Znt) (1A)
Suscetibilidade genética
Fatores ambientais
Insulites
Ativação autoimune
Ataque das celulas B
Diabetes mel l i tus(Deficiência de insulina)
Diabetes mellitus tipo 1Diabetes autoimune
latente do adulto (LADA) ouDiabetes juvenil de início na
maturidade (MODY)
Suscetibilidade genética
Fatores ambientais
Insulites
Ativação autoimune
Ataque das celulas B
Diabetes mel l i tus(Deficiência de insulina)
Diabetes mellitus tipo 1
Destruição lenta e progressivade células beta com
diagnóstico da doença noadulto
Resistênciaà insulina
ObesidadeEnvelhecimento
SedentarismoPredisposição
genética
Intolerânciaà glicose
Diabetesinicial
Diabetestardio
Hiperinsulinemia
Defeito dacélula B
Falência dacélula B
90-95 % pacientes
Mais comumente emadultos e idosos
Diabetes mellitus tipo 2 Diabetes mel l i tus tipo 1 e tipo 2
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Diabetes mell i tus gestacional
• Intolerância à glicose
• Início ou diagnóstico durante a gestação
• Resistência à insulina e diminuição da funçãodas células beta
• 1 a 14% de todas as gestações
• mortalidade e morbidade perinatais
• Brasil – 7% das gestações são complicadaspela hiperglicemia gestacional
Diabetes mell i tus gestacional
• Avaliar a gestante 4 a 6 semanas após o partoe reclassificá-la como apresentando:
– Diabetes mellitus
– Glicemia de jejum alterada
– Tolerânia à glicose diminuída
– Normoglicemia
Risco de 10 a 63% para a gestantedesenvolver DM2 dentro de 5 a 16
anos após o parto.
Outros Tipos de Diabetes mellitus
Fonte: Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2014.
Outros Tipos de Diabetes mellitus
Fonte: Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2014.
Outros Tipos de Diabetes mellitus
Fonte: Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2014.
Outros Tipos de Diabetes mellitus
Fonte: Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2014.
http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=gr%C3%A1vida%2Btomando%2Banticoncepcional&source=images&cd=&cad=rja&docid=Fpig9yyKYbv6XM&tbnid=BvEZT1VDMxB47M:&ved=&url=http%3A%2F%2Fmundomulheres.com%2Ftomar-anticoncepcional-direto-faz-mal%2F&ei=9pHIUeubDa_D4APosYDYDA&bvm=bv.48293060,d.dmg&psig=AFQjCNEkZN-yc9OkoXvbd3B7Vz3IXHSctw&ust=1372185462776382
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Critérios para o diagnóstico de diabetesmellitus
Fonte: Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2014.
Hiperglicemia e Hemoglobina glicadaGlicosilação da Hemoglobina:
Glicosilação de proteínas
Albumina glicosilada = frutosamina (avaliação do grau de severidade do
estado glicêmico nas últimas 2 semanas)
Hemoglobina é glicosilada em seu resíduo de valina na porção
aminoterminal formação de um aduto de glicosil-valina
hemoglobina A1c (HbA1c)
HbA1c = meia-vida igual a das hemácias
Nível de HbA1c – utilizada na avaliação do grau de severidade do
estado glicêmico nos últimos 3 meses
Hiperglicemia e Hemoglobina glicada
Glicosilação da Hemoglobina:
Glicosilação de proteínas
Albumina glicosilada = frutosamina (avaliação do grau de severidade do
estado glicêmico nas últimas 2 semanas)
Hemoglobina é glicosilada em seu resíduo de valina na porção
aminoterminal formação de um aduto de glicosil-valina hemoglobina
A1c (HbA1c)
HbA1c = meia-vida igual a das hemácias
Nível de HbA1c – utilizada na avaliação do grau de severidade do estado
glicêmico nos últimos 3 meses
HbA1cDiabetes – HbA1c > 6,5% a ser confirmada em outra
coleta. Dispensavel em caso de sintomas ou glicemia 200mg/dl.Individuos com alto risco para o desenvolvimento dediabetes – HbA1c entre 5,7% e 6,4%.
Consequências da deficiência de insulina
Complicações do diabetesGlicotoxicidade
Complicações agudas:
Coma diabético
Infecções agudas
Complicações crônicas:
Macroangiopatias
Retinopatias
Nefropatias
Neuropatias
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• Xerostomia, infecção, cicatrização lenta de feridas ou
lesões e incidência e severidade das cáries, candidíase,
gengivite, doença periodontal e abcessos periapicais.
• Síndrome da ardência bucal ou perda de sensibilidade.
• comprometimento da detecção do paladar doce
(glicose e sucrose).
Complicações orais do diabetes
MEDIDAS PREVENTIVAS PARA ODIABETES MELLITUS TIPO 1
• As proposições mais aceitaveis baseiam-se:
– estimulo do aleitamento materno e
– evitar a administração do leite de vaca nosprimeiros 3 meses de vida
MEDIDAS PREVENTIVAS PARA O DIABETESMELLITUS TIPO 2 – PREVENÇÃO PRIMÁRIA
• Intervenções no estilo de vida, com ênfaseem alimentação saudavel e prática regularde atividade fisica.
Pratica exercíciofísico
Na+: = ou < 2,4 g/dia
MEDIDAS PREVENTIVAS PARA O DIABETESMELLITUS TIPO 2 – PREVENÇÃO SECUNDÁRIA
• Tratamento da hipertensão arterial e dislipidemia, o que
reduz substancialmente o risco de complicações do DM.
• Prevenção de ulcerações nos pés e de amputações demembros inferiores por meio de cuidados especificos quepodem reduzir tanto a frequência e a duração dehospitalizações quanto a incidência de amputações em50%.
• Rastreamento para diagnóstico e tratamento precoce daretinopatia, que apresenta grande vantagem do ponto devista de custo-efetividade, dada a importante repercussãonos custos diretos, indiretos e intangiveis da cegueira.
MEDIDAS PREVENTIVAS PARA O DIABETESMELLITUS TIPO 2 – PREVENÇÃO SECUNDÁRIA
• Rastreamento para microalbuminuria e umprocedimento recomendavel para prevenir ouretardar a progressão da insuficiencia renal,permitindo intervir mais precocemente no cursonatural da doenca renal.
• Medidas para reduzir o consumo de cigarroauxiliam no controle do DM, visto que o tabagismose associa ao mau controle do diabetes ecausalmente a hipertensão e a doencacardiovascular em pessoas com ou sem DM.
http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=%C3%A1lcool%2Bna%2Bamamenta%C3%A7%C3%A3o&source=images&cd=&cad=rja&docid=S9PYtM6FJvt6GM&tbnid=vgFyWlWGt0MvnM:&ved=0CAUQjRw&url=%2Furl%3Fsa%3Di%26rct%3Dj%26q%3D%25C3%25A1lcool%252Bna%252Bamamenta%25C3%25A7%25C3%25A3o%26source%3Dimages%26cd%3D%26cad%3Drja%26docid%3DS9PYtM6FJvt6GM%26tbnid%3DvgFyWlWGt0MvnM%3A%26ved%3D%26url%3Dhttp%253A%252F%252Fwww.portalsaofrancisco.com.br%252Falfa%252Fdia-mundial-da-amamentacao%252Fdia-mundial-da-amamentacao-4.php%26ei%3DQ5TIUdOID7bk4AOCkIHgCA%26bvm%3Dbv.48293060%2Cd.dmg%26psig%3DAFQjCNEkPuyvuOSXb2i99qML6VVkq3KZbQ%26ust%3D1372186051678106&ei=sZXIUbTNCY6e9QTc_IDAAg&bvm=bv.48293060,d.dmg&psig=AFQjCNEkPuyvuOSXb2i99qML6VVkq3KZbQ&ust=1372186051678106http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=%C3%A1lcool%2Bna%2Bamamenta%C3%A7%C3%A3o&source=images&cd=&cad=rja&docid=S9PYtM6FJvt6GM&tbnid=vgFyWlWGt0MvnM:&ved=0CAUQjRw&url=%2Furl%3Fsa%3Di%26rct%3Dj%26q%3D%25C3%25A1lcool%252Bna%252Bamamenta%25C3%25A7%25C3%25A3o%26source%3Dimages%26cd%3D%26cad%3Drja%26docid%3DS9PYtM6FJvt6GM%26tbnid%3DvgFyWlWGt0MvnM%3A%26ved%3D%26url%3Dhttp%253A%252F%252Fwww.portalsaofrancisco.com.br%252Falfa%252Fdia-mundial-da-amamentacao%252Fdia-mundial-da-amamentacao-4.php%26ei%3DQ5TIUdOID7bk4AOCkIHgCA%26bvm%3Dbv.48293060%2Cd.dmg%26psig%3DAFQjCNEkPuyvuOSXb2i99qML6VVkq3KZbQ%26ust%3D1372186051678106&ei=sZXIUbTNCY6e9QTc_IDAAg&bvm=bv.48293060,d.dmg&psig=AFQjCNEkPuyvuOSXb2i99qML6VVkq3KZbQ&ust=1372186051678106http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=%C3%A1lcool%2Bna%2Bamamenta%C3%A7%C3%A3o&source=images&cd=&cad=rja&docid=S9PYtM6FJvt6GM&tbnid=vgFyWlWGt0MvnM:&ved=0CAUQjRw&url=%2Furl%3Fsa%3Di%26rct%3Dj%26q%3D%25C3%25A1lcool%252Bna%252Bamamenta%25C3%25A7%25C3%25A3o%26source%3Dimages%26cd%3D%26cad%3Drja%26docid%3DS9PYtM6FJvt6GM%26tbnid%3DvgFyWlWGt0MvnM%3A%26ved%3D%26url%3Dhttp%253A%252F%252Fwww.portalsaofrancisco.com.br%252Falfa%252Fdia-mundial-da-amamentacao%252Fdia-mundial-da-amamentacao-4.php%26ei%3DQ5TIUdOID7bk4AOCkIHgCA%26bvm%3Dbv.48293060%2Cd.dmg%26psig%3DAFQjCNEkPuyvuOSXb2i99qML6VVkq3KZbQ%26ust%3D1372186051678106&ei=sZXIUbTNCY6e9QTc_IDAAg&bvm=bv.48293060,d.dmg&psig=AFQjCNEkPuyvuOSXb2i99qML6VVkq3KZbQ&ust=1372186051678106http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=%C3%A1lcool%2Bna%2Bamamenta%C3%A7%C3%A3o&source=images&cd=&cad=rja&docid=S9PYtM6FJvt6GM&tbnid=vgFyWlWGt0MvnM:&ved=0CAUQjRw&url=%2Furl%3Fsa%3Di%26rct%3Dj%26q%3D%25C3%25A1lcool%252Bna%252Bamamenta%25C3%25A7%25C3%25A3o%26source%3Dimages%26cd%3D%26cad%3Drja%26docid%3DS9PYtM6FJvt6GM%26tbnid%3DvgFyWlWGt0MvnM%3A%26ved%3D%26url%3Dhttp%253A%252F%252Fwww.portalsaofrancisco.com.br%252Falfa%252Fdia-mundial-da-amamentacao%252Fdia-mundial-da-amamentacao-4.php%26ei%3DQ5TIUdOID7bk4AOCkIHgCA%26bvm%3Dbv.48293060%2Cd.dmg%26psig%3DAFQjCNEkPuyvuOSXb2i99qML6VVkq3KZbQ%26ust%3D1372186051678106&ei=sZXIUbTNCY6e9QTc_IDAAg&bvm=bv.48293060,d.dmg&psig=AFQjCNEkPuyvuOSXb2i99qML6VVkq3KZbQ&ust=1372186051678106http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=%C3%A1lcool%2Bna%2Bamamenta%C3%A7%C3%A3o&source=images&cd=&cad=rja&docid=S9PYtM6FJvt6GM&tbnid=vgFyWlWGt0MvnM:&ved=0CAUQjRw&url=%2Furl%3Fsa%3Di%26rct%3Dj%26q%3D%25C3%25A1lcool%252Bna%252Bamamenta%25C3%25A7%25C3%25A3o%26source%3Dimages%26cd%3D%26cad%3Drja%26docid%3DS9PYtM6FJvt6GM%26tbnid%3DvgFyWlWGt0MvnM%3A%26ved%3D%26url%3Dhttp%253A%252F%252Fwww.portalsaofrancisco.com.br%252Falfa%252Fdia-mundial-da-amamentacao%252Fdia-mundial-da-amamentacao-4.php%26ei%3DQ5TIUdOID7bk4AOCkIHgCA%26bvm%3Dbv.48293060%2Cd.dmg%26psig%3DAFQjCNEkPuyvuOSXb2i99qML6VVkq3KZbQ%26ust%3D1372186051678106&ei=sZXIUbTNCY6e9QTc_IDAAg&bvm=bv.48293060,d.dmg&psig=AFQjCNEkPuyvuOSXb2i99qML6VVkq3KZbQ&ust=1372186051678106
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Tratamentodo diabetes
Tratamento dascondiçõesassociadas:-Dislipidemia- Hipertensão- Obesidade-Doençacardiovascular
Controleglicêmico:-Dieta/estilo devida- Exercício- Medicamentos
Triagem paratratamento dascomplicações dodiabetes:-Retinopatia- Doençacardiovascular- Neuropatia- Nefropatia- Outrascomplicações http://www.diabetesebook.org.br
DIAGNÓSTICO DIABETES TIPO 1 DIAGNÓSTICO DIABETES TIPO 2
Dieta + exercícios
Antidiabéticos em monoterapia
Antidiabéticos em combinações
Antidiabéticos + Insulina
Terapia com Insulina Plena
Fármacos usados no tratamentodo Diabetes mel l i tus tipo 1
Terapia com Insulina
O objetivo é a reposição da insulina basal
(jejum, noturna e entre as refeições), bem como
controlar a glicemia pós-prandial.
Insulina humana(PM = 5734)
Insulina Bovina(PM = 5703)
Insulina Suína(PM = 5747)
Duração da ação
Ultra-rápidaRápida
Intermediária
Ultra-lenta
Classificação
pH neutro, presença de zinco, hexâmero: aumenta aestabilidade
Variações: trocas de aa, protamina, concentrações dezinco, pH
Insulina ultrarrápida
Lispro (Humalog®), Asparto (Novorapid®) eGlulisina
Rápida dissociação
H2N
THR
LYS
PRO
THRTYR
PHEPHEGLYARGGLUGLYCYSVALLEUTYRLEU
ALAGLUVAL
LEUHIS
SERGLY
CYSLEU
HISGLN
ASN
VAL
PHE
GLY
ILE
VAL
GLUGLN
CYSTHR SER ILE
LEUCYSCYS
GLU
SER
CYS
LEUGLN
TYR
ASN
TYR
ASN
S S
SS
S
COOH
1
2
34
5
67
89
1011
12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 2223
24 2526
2728
2930
1
2
3
45
67 8 9 10 11 12
1314 15
1617
18
19
20
21
S
Insulina Humana
Lys Pro Insulina lispro
28 29
Insulina asparto
28
Asp
Lis GluInsulina glulisina
23 29
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0 6 12 18 24Horas
C o n s u m
o g l i c o s e
Lispro, Asparto
RegularNPH
Insulina zinco
Glargina
Combinação com insulina intermediária e ultra-lenta
Via de administração: SC (~ 15 min antes de um refeição)Início de ação: 10-15 minPico da ação: 30 a 90 minDuração da ação: 3 a 6 horasCor: transparente
Insulina rápida
Regular (Insuman R ®, Biohulin R ®, Humulin R ®, Novolin R ®)
> tempo dissociação do que ultra-rápida
H2N
THR
LYS
PROTHR
TYRPHEPHEGLYARGGLUGLYCYSVALLEUTYRLEU
ALAGLUVAL
LEUHIS
SERGLY
CYSLEU
HISGLN
ASN
VAL
PHE
GLY
ILE
VAL
GLUGLN
CYSTHR SER ILE
LEUCYSCYS
GLU
SER
CYS
LEUGLN
TYR
ASN
TYR
ASN
S S
SS
S
COOH
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2
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1819
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S
Insulina Humana
0 6 12 18 24Horas
C o n s u m o g l i c o s e
Lispro, Asparto
RegularNPH
Insulina - zinco
Glargina
Administrada em combinação com insulina intermediária e ultra-lenta
Vias de administração: SC (30-45 min antes de uma refeição)
IM e IV (CETOACIDOSE diabética)
Início de ação: 30-60 min Pico da ação: 2 a 3 horasDuração da ação: 6 a 8 horas Cor: transparente
Insulina intermediária
NPH (Protamina neutra Hagedorn) e Lenta
Dissolução gradual
NPH: suspensão de insulina – zinco e protamina (nãocomplexada – isófana) (Insuman N ®, Biohulin N ®, HumulinN ®, Novolin N ®).
Lenta: mistura 30 % insulina semi-lenta (zinco) e 70 %insulina ultra-lenta (>>> [ ] zinco)
Produzem menos efeitos hipoglicêmicos noturnos
0 6 12 18 24Horas
C o n s u m o g l i c o s e
Lispro, Asparto
RegularNPH
Insulina - zinco
Glargina
Administrada em combinação com insulina ultra-rápida ou rápida
Via de administração: SC (1 vez ao dia ao deitar ou 2 vezes ao dia)
Início de ação: 2 a 4 horas Pico da ação: 6 a 10 horasDuração da ação: 14 a 18 horas Cor: turva ou esbranquiçada
Insulina ultra-lenta
Insulina-zinco, Glargina (Lantus ®) e Detemir (Levemir ®)
Insulina-zinco: >>> [ ] zinco (suspensão cristalina)
Glargina: solução transparente, pH 4,0
H2N
THR
LYSPRO
THRTYR
PHEPHEGLYARGGLUGLYCYSVALLEUTYRLEUALAGLU
VALLEU
HISSER
GLYCYS
LEUHIS
GLN
ASNVAL
PHE
GLY
ILE
VALGLU
GLNCYS
THR SER ILELEU
CYSCYS
GLU
SER
CYS
LEUGLN
TYR
ASN
TYRASN
S S
SS
S
COOH
1
23
45
67
89
1011
12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 2223 24
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1
2
34
56
7 8 9 10 11 1213
14 1516
1718
1920
21
S
Insulina Humana
Arg Arg Insulinaglargina
31 32
Gly
21
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0 6 12 18 24Horas
C o n
s u m o g l i c o s e
Lispro, Asparto
RegularNPH
Insulina - zinco
Glargina
Insulina-zinco: combinação com insulina ultra-rápida ou rápida.
Glargina: não deve ser administrada no mesmo local das outras insulinasVia de administração: SC (pode ser adm a qualquer horário do dia)
Glargina 1 vez ao dia e Detemir 2 vezes ao dia.
Início de ação: 2 horas Pico da ação: não háDuração da ação: 18 a 24 horas Cor: transparente Goodman & Gilman, 2012.
COMBINAÇÕES DE INSULINA
Fonte: Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2014.
Farmacocinética da Insulina
• [ ] frascos de insulina = 100 U/mL ( ~ 3,7 mg/mL)
• Vias de adm: SC, IV, IM, inalação
• A insulina é normalmente absorvida mais rapidamente nessaordem:
– Parede abdominal > braços > nádegas > coxa
– Para a insulina glargina (pH 4,0) o local e o exercício físico não influenciano tempo de absorção
• É metabolizada em vários tecidos como o fígado, os rins e omúsculo esquelético.
• Insulina metabólitos inativos.
• Meia-vida insulina exógena ~ 8 min
• Dose média: - População mista: 0,6-0,7 unidade/Kg/dia
– Pacientes obesos e os adolescentes: ~ 1-2 unidades/Kg/dia
Farmacocinética da Insulina
• [ ] frascos de insulina = 100 U/mL ( ~ 3,7 mg/mL)
• Vias de adm: SC, IV, IM, inalação
• A insulina é normalmente absorvida mais rapidamente nessaordem:
– Parede abdominal > braços > nádegas > coxa
– Para a insulina glargina (pH 4,0) o local e o exercício físico não influenciano tempo de absorção
• É metabolizada em vários tecidos como o fígado, os rins e omúsculo esquelético.
• Insulina metabólitos inativos.
• Meia-vida insulina exógena ~ 8 min
• Dose média: - População mista: 0,6-0,7 unidade/Kg/dia
– Pacientes obesos e os adolescentes: ~ 1-2 unidades/Kg/dia
Muitos pacientes (DM1) calculam a razão entre a dosede insulina e o número de gramas de carboidratos
consumidos.
Esquemas de administração da Insulina
Goodman & Gilman, 2012.
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Subcutânea – Aplicação em ângulo de45 a 90º, evitando lesão no músculo
Rodízio - para evitar lesão e baixa absorção
Sistemas de administração
Área de Aplicação: tecido subcutâneo, entre a pele e o músculo usado para medicamentosque devem ser absorvidos lentamente;Medicamentos: os aplicados por estas vias são: vacinas, insulinas, anticoagulantes e outrosmedicamentos que devam ser absorvidos lentamente;Volume máximo: 3,0 ml. Aplicação geralmente indolor;
Tipo de seringa e agulha: seringas específicas de insulina ou vacina (tuberculina) comagulhas curtas e finas;Locais de aplicação: parte posterior dos braços, parte anterior e lateral externa das coxas,abdome ao redor da cicatriz umbilical e nádegas;Material: algodão com álcool, seringa e agulha específicas;
Técnica: preparar a injeção, realizar anti-sepsia do local,segurar a seringa com uma mão e com a outra fazer umaprega com o dedo indicador e polegar;Introduzir a agulha em ângulo de 90º profundamente comrapidez e firmeza na prega;
Aspirar para verificar se não atingiu vaso sangüíneo;Injetar o líquido, vagarosamente, retirar a agulha comauxílio do algodão (seco);Não massageie o local da aplicação;Em pessoas magras fazer a aplicação com a s eringainclinada para não atingir o músculo.
INSULINA - Via Subcutânea
Injetores portáteis - Caneta de insulina
epidermecatéter
adiposo
insulina
Bombas de infusão subcutânea contínua
•Infusão basal e programação personalizada• Insulina regular e asparto
•Sensor de glicose – medida da glicose intersticial
• Deficiência insulina e cetoacidose – interrupção acidental, problemas mecânicos
Alternativas para aplicação de Insulina
Insulina inalável
Afrezza
• Aprovada pelo FDA em 27 de junho de 2014.
• AFREZZA é uma insulina humana em pó de ação ultrarrápida
• Início de ação: 15 min Pico da ação: 50 min Duração da ação: 2,5 h• Inalá-la imediatamente antes das refeições
• Efeitos colaterais: tosse (25%), irritação a garganta (5,5%) e dor de
cabeça (4,7%).
• Contraindicações: doenças pulmonares crônicas (ex.: enfizema, asma edoença pulmonar obstrutiva crônica)•Somente indicada para maiores de 18 anos.
Alternativas para aplicação de Insulina
Interações farmacológicas
Fármacos com efeitos hipoglicêmicos:
Etanol
Antagonistas de receptores beta-adrenérgicos
Salicilatos
Fármacos com efeitos hiperglicêmicos:
Adrenalina
Glicocorticoides
Bloqueadores dos canais para cálcio
http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=MuXD-9h29K_cxM&tbnid=MnhQzDtCPK9kWM:&ved=0CAUQjRw&url=http%3A%2F%2Fwww.diabetesmine.com%2F2014%2F04%2Fholding-our-breath-for-inhaled-insulin-afrezza.html&ei=GQDRU4DYDobwoAS-8oHQAQ&bvm=bv.71667212,d.b2U&psig=AFQjCNFwGwZ64036UpTnuQjzwPgSWMP3Uw&ust=1406292366827838http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=MuXD-9h29K_cxM&tbnid=MnhQzDtCPK9kWM:&ved=0CAUQjRw&url=http%3A%2F%2Fwww.diabetesmine.com%2F2014%2F04%2Fholding-our-breath-for-inhaled-insulin-afrezza.html&ei=GQDRU4DYDobwoAS-8oHQAQ&bvm=bv.71667212,d.b2U&psig=AFQjCNFwGwZ64036UpTnuQjzwPgSWMP3Uw&ust=1406292366827838
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REAÇÕES ADVERSAS
• Superdosagens
• Aumento no consumo da glicose (exercícios, final gestação)
• Atraso na refeição
• Consumo inadequado de carboidrato
Hipoglicemia
• Contra-regulação - Glicemia 70 mg/dL:
Redução secreção insulina
Liberação de contra-reguladores: glucagon, catecolaminas, cortisol
Glicemia 45 mg/dL: coma
Dor decabeça
Sudorese Fome
Taquicardia
Tremor
FraquezaVisãoembaçada
Vertigem
Alteraçõesde humor
• Sintomas da Hipoglicemia
Ansiedade
• Tratamento do estado hipoglicêmico:
Leve ou moderado - ingestão de glicose
Grave - glicose a 50% (iv) ou glucagon 1 mg (iv, im, sc)
•Ganho de peso
• Alergia à insulina
• Reação de hipersensibilidade – anticorpos IgE anti-insulina
• Urticária local ou sistêmica – casos graves anafilaxia
• Reações aos concomitantes protéicos não-insulínicos ou
componentes da formulação (ex.: Zn2+, protamina)
• Resistência imune à insulina
• Anticorpos IgG anti-insulina, neutralizando a insulina
REAÇÕES ADVERSAS E COMPLICAÇÕES
Lipoatrofia
Depressão da pele devido à atrofia do tecido adiposo
Lipo-hipertrofia
Acúmulo de gordura no tecido sc que surge em áreas com
injeções repetidas de insulina
Ação lipogênica das altas concentrações locais de insulina
Complicações
Fármacos usados no tratamentodo Diabetes mel l i tus tipo 2
SulfonilureiasGlinidas
Inibidores da α-glicosidase
BiguanidasGlitazonas
Secretagogosde insulina
Sensibilizadoresde insulina
Inibidores deabsorção carboidratos
Secretagogos de Insulina e AgentesHipoglicemiantes Orais
Fármacos baseadosem incretinas
Miméticos das incretinasInibidores da enzima (DPP) 4
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Secretagogos de Insulina - SulfonilureiasDescobertas acidentalmente em 1942 por Janbon e cols.: derivados de
sulfonamida (usado para tratar febre tifóide) causava hipoglicemia
ClorpropamidaTolbutamida
Glibenclamida (gliburida)GlicazidaGlipizida
Glimepirida
Primeira geração
Segunda geração
Terceira geração
Mecanismo de ação das sulfonilureias
Aumentar a liberação de insulina pelo pâncreas
Captaçãoglicose
glicoquinase
glicólise
Canal K+ dependente ATP
Canal Ca2+
dependente v oltagem
grânulos
Secreção insulina
Sulfonilureias
The McGraw-Hill companies, Inc.
ReceptorSUR
Glimepirida
30
RENAL 60%BILIAR 40%
2
Dose diáriamáxima (mg)
Meia-vida (h)
Duração deação (h)
Via deeliminação
RENAL 50%
BILIAR 50%
RENAL 70%BILIAR 30%
RENAL 80%
BILIAR 20%
Renal
RENAL 70%
BILIAR 30%
Clorpropamida
Glibenclamida
Gliclazida
Glicazida MR
Glipizida
250
5
80
5
120
8
500
20
320
40
20
9
32-36
10
6-12
2-4
24
24
60
18-24
16-24
16-24
Características
A presença de alimento e a hiperglicemia podem reduzir a absorção dassulfonilureias.90-99% está ligada a albumina plasmáticaMetabolização hepática
Sulfonilureias
Mecanismo de ação: Aumentam a secreção de insulina Aumentam a sensibilidade à insulina Aumentam a secreção de somatostatinaDiminuem a secreção de glucagon
Efeitos colateraisPrincipal: hipoglicemia
Outros: náusea, vômito, agranulocitose, anemia aplásica ehemolítica, reações de hipersensibilidade edermatológicas, efeito dissulfiram (Rubor induzido peloálcool), ganho de peso
Contraindicações:
Diabetes tipo 1Gravidez (são teratogênicas em animais)LactaçãoInsuficiência hepática ou renal (+ as de primeirageração)
Sulfonilureias
Repaglinida – Derivado do ácido benzóico
Glinidas
Nateglinida – Derivado da d-fenilalanina
Mecanismo de ação
• Aumenta a liberação de insulina pelo pâncreas: bloqueiamcanais para K+ - sensíveis ao ATP
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Mecanismo de ação
Aumentar a liberação de insulina pelo pâncreas
Captaçãoglicose
glicoquinase
glicólise
Canal K+ dependente ATP
Canal Ca2+
dependente voltagem
grânulos
Secreção insulina
Glinidas
The McGraw-Hill companies, Inc.
Glinidas (Repaglinida e Nateglinida)
Características e implicações terapêuticas
• Menos potentes que as sulfonilureias.
• Baixa incidência de casos de hipoglicemia.
• Início e término de ação rápidos, são absorvidasrapidamente pelo TGI (concentração plasmática max – 55min)
•Efeito hipoglicemiante de curta duração é útil no controle daglicemia pós-prandial (meia-vida – 3 h) (uso pré-prandial)
• Metabolização hepática (~90%) e renal (~10%)
Glinidas (Repaglinida e Nateglinida)
Interação medicamentosa:
• Fármacos que a ação das glinidas por deslocá-la dasproteínas plasmáticas:
• beta-bloqueadores; cloranfenicol; cumarínicos; IMAO; AINEs; probenecida; salicilaatos e sulfonamida;
• Fármacos que a ação das glinidas por alterar o seumetabolismo:
• genfibrozila; itraconazol; trimetoprima; ciclosporina;sinvastatina; claritromicina.
•Fármacos que a ação das glinidas:• corticosteroides; rifamicinas; simpaticomiméticos;diuréticos tiazídicos; produtos da tireoide
Início dos estudos em 1920, ofuscada pela descoberta da
insulina.
Retorno década 1950.
Sensibilizadores de Insulina - Biguanidas
Metformina - 1995
Metformina
Pollak, M. Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia, Nature Reviews Cancer, 2008.
Metformina
Pollak, M. Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia, Nature Reviews Cancer, 2008.
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Aumento da captaçãoe armazenamento de glicoseestimulados pela insulina
Redução daabsorção de glicose
Redução da Produçãode Glicose
Aumento da captaçãoe oxidação de glicoseDiminuição da liberação de AGLs
METFORMINA
Controle glicêmico e melhora daSensibilidade à insulina com a metformina
Diabetes, Obesity and Metabolism 11 (2): 3-8, 2009.
Redução da absorção de glicose pelo TGI
Redução de LDL e VLDL
Mecanismo de ação da metformina
Fonte: Shu et al., 2012.
Transportador catiônico orgânico
Meia-vida: 3 h
Não se liga às proteínas plasmáticas
Eliminação renal: composto inalterado
Fármaco de primeira escolha para pacientes obesos com
diabetes tipo 2: efeito sobre os lípides e perda de peso
Pacientes pré-diabéticos: poupador de insulina, não produz
hipoglicemia
Dose: 0,5 a 1g, 2 vezes ao dia (junto com as refeições)
Dose máx.: 2.550 mg
Metformina de liberação prolongada: 1 vez ao dia; dose máx. 2g.
Características e implicações terapêuticas da metformina
• Diarréia, náuseas e cólica intestinal – relacionadas à dose
• Anorexia• Diminuição da absorção da vitamina B12
• Acidose lática é rara, mas se deve ter cautela em pacientes
idosos com insuficiência cardíaca
• A metformina deve ser descontinuada antes da administração de
contraste iodado (iv) e reintroduzida 48 h após o procedimento
• Devido a declínio da função renal
Efeitos adversos
•É contraindicada para pacientes com insuficiência renal, doença
pulmonar grave, IC descompensada, doença hepática grave ou
abuso crônico de álcool.
Contraindicação da metformina
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Tiazolidinedionas ou Glitazonas
Desenvolvidas após observação que análogo do clofibratotinham efeito hipoglicêmico
• Pioglitazona e a rosiglitazona
Mecanismo de ação
PPER Gene alvo
P P A R
R X R
P P A R
R X R
Glitazonas
Núcleo
Glitazonas Lipase lipoprotéicaProteína transportadora de AGProteína ligante de AG aos adipócitosGlut-4Fosfoenolpiruvato carboxiquinase
Fígado
Adipócito
Músculo
Captação glicose Gliconeogênese
Captação AG AdipogêneseCaptação glicose
RXR = receptor X retinóide
Concentração plasmática máxima: 2 h
Meia-vida: droga de origem - 7 h e metabólitos - 150 h
(rosiglitazona) e 24 h (pioglitazona)
Efeito máximo lento: 1 – 2 meses
Altamente ligada às proteínas plasmáticas: 99 %
Metabolizadas pelo citocromo p450 em metabólitos ativos
Eliminação: urina (rosiglitazona) e bile (pioglitazona)
Características
Dose inicial:
Rosiglitazona: 4 mg (1 vez ao dia), não ultrapassar 8 mg/dia
Pioglitazona: 15-30 mg (1 vez ao dia), dose máx. 45 mg/dia
Efeitos adversos
Ganho de peso (2-4 Kg durante o 1o ano de tratamento)
Retenção hídrica (precipitar ou piorar insuficiência cardíaca)Cefaléia, cansaço e distúrbios gastrointestinais
Tiazolidinedionas
Interações medicamentosas:
Pioglitazona reduz a [ ] plásm. de contraceptivos
Inibidores da α-glicosidaseInibidores de
absorção carboidratos
Classes de anti-diabéticos
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INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE
Acarbose
Miglitol
Oligossacarídeo
Mecanismo de ação
Amido
MaltoseOligossacarídeos
Digestão contato
Amilasespancreáticas
Glicose
Absorção
Maltase, dextrinase,glicoamilase
The McGraw-Hill companies, Inc.
Inibidores da α-glicosidase – Inibe a absorçãode carboidratosAumenta a liberação de GLP-1
Deve ser administratada no início da refeição
Comprimidos: 25, 50 ou 100 mg
Uso terapêutico: hiperglicemia (pós-prandial ou de jejum leve)
apesar da dieta
Não causa hipoglicemia
Desconforto abdominal, flatulência, diarreia e má absorção.
Implicações terapêuticas e efeitos adversos
Contraindicação:
Pacientes portadores de transtornos crônicos da digestão, de
doença inflamatória intestinal ou obstrução intestinal e em
pacientes com insuficiência renal de estágio 4.
Interação medicamentosa:
A acarbose pode diminuir a absorção de digoxina;
Miglitol pode reduzir a absorção de propranolol e ranitidina.
Implicações terapêuticas e efeitos adversos
Classes de anti-diabéticos
Fármacos baseadosem incretinas
Miméticos das incretinasInibidores da enzima (DPP) 4
Incretinas (Hormônios Gastrointestinais)
GIP – peptídeo inibitório gástrico/polipeptídeo insulinotrópico dependente de
glicose e GLP-1 – peptídeo semelhante ao glucagon 1
Células K(duodeno e jejuno)
ProGIP
GIP (1-42)
Células L(íleo e cólon)
Proglucagon
GLP-1 (7-37)
GLP-1 (7-36)NH2
Síntese AlimentoNutrientes
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Ações do GLP-1
Cell Metabolism, March 2006, p 154
coração
SNC
TGI
Fígado Músculo
CardioproteçãoDébito cardíaco
Neuroproteção Apetite
Estômago
Esvaziamentogástrico
InsulinaProliferação células B Apoptose células B
InsulinaGlucagon
Sensibilidade insulina
Produção glicose
Ações do GLP-1
Cell Metabolism, Ma rch 2006, p 154
coração
SNC
TGI
Fígado Músculo
CardioproteçãoDébito cardíaco
Neuroproteção Apetite
Estômago
Esvaziamentogástrico
InsulinaProliferação células B Apoptose células B
InsulinaGlucagon
Sensibilidade insulina
Produção glicose
Membrana plasmática: células endoteliais dosvasos e epiteliais do intestino e do fígado
Forma solúvel na circulação
Degradação do GLP-1
DPP-4 – dipeptidil pepitidase 4
www.msd.com.br
Miméticos das incretinas
Inibidores da enzima DPP 4
Exenatida
Liraglutida
Sitagliptina Saxagliptina
Vildagliptina Linagliptina
Composto sintético análogo da exendina-4, peptídio de
ocorrência natural em répteis, agonista do receptor para GLP-1
Resistente à DPP-4 humana
Meia-vida de 2-3 h (> GLP-1)
Administração: injeção SC (2 vezes/dia) (antes das refeições)
Antes do desjejum e antes da janta
Injetor caneta: libera 5 ou 10 µg do fármaco
Eliminação renal
Exenatida
Miméticos das incretinas – Agonista do receptor deGLP1
Associação com metformina, sulfoniluréias ou tiazolidinedionas
- Melhor controle glicêmico
Efeitos adversos:
Náusea (redução esvaziamento gástrico), vômito
Perda de peso de 2,5 a 4 kg
Pode alterar a absorção gastrointestinal de outros fármacos,
como os contraceptivos orais e os antibióticos
Exenatida
Miméticos das incretinas – Agonista do receptor deGLP1
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Análogo do GLP1.
Seu mecanismo de ação é semelhante ao do hormônio
GLP1, secretado pelo intestino delgado distal e cólon. Ativado pela ingestão de alimentos aumenta a secreção de
insulina, diminui o glucagon, retarda o esvaziamentogástrico, aumenta a saciedade e reduz o apetite.
A droga também melhora os níveis de pressão arterial ecolesterol.
Adm: via SC, 1 vezes ao dia
Injetor caneta: libera 0,6, 1,2 ou 1,8 mg do fármaco
Meia-vida de eliminação é de 12-14h
Efeitos colaterais: náuseas e vômitos
Miméticos das incretinas – Agonista do receptor deGLP1
Liraglutida (Victosa)
Inibidores da enzima DPP 4
Administração oralEx.: Sitagliptina 100mg, 1 vez/dia e Saxagliptina 5 mg, 1 vez/dia
Duração efeito: ~ 24 h Eliminação: renal
insulina, glucagon, melhora a hiperglicemia tanto de jejum
quanto pós-prandial
Não causa hipoglicemia
Efeitos adversos: aumento de infecções do trato respiratório
superior, náusea e cefalélia
Sitagliptina Saxagliptina
Vildagliptina Linagliptina
Inibidores da enzima DPP 4
Sitagliptina Saxagliptina
Vildagliptina Linagliptina
PRANLINTIDA
É uma forma sintética da amilina.
Amilina é um polipeptídeo amilóide das ilhotas, produzido nas
células beta e secretada junto com a insulina.
Pranlintida – ativa o receptor de amilina do rombencéfalo
- liberação de glucagon, retarda o esvaziamento
gástrico, saciedade
Administração: injeção SC (2 vezes/dia) (antes das refeições)
Meia-vida = 50 min
DM1 – dose inicial: 15 µg e dose máx.: 60 µg
DM2 – dose inicial: 60 µg e dose máx.: 120 µg
Efeitos adversos: náuseas e hipoglicemia
Aumentam incretinas
Secreção insulinaExenatida
Inibidores DDP4
Fonte: Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2013-2014.
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INSULINOTERAPIA NO DM2
• Níveis de HbA1c > 7% mesmo com o uso de 2medicamentos anti-hiperglicemicos
• Glicemia > 300 mg/dL
• Perda de peso significativa ou cetonúria
• Insulina basal: NPH, glargina, detemir
– Dose única de insulina ao deitar
– Dose inicial recomendada: 10-15 U ou 0,2 U/Kg/dianos + obesos
• Insulina prandial: rápida e ultra-rápida
– Antes do café da manhã ou antes do jantar
INSULINOTERAPIA PLENA NO DM2• Quando o tratamento com ADO + insulina basal não está
controlando adequadamente os níveis glicêmicos
• Vários esquemas terapêuticos podem ser utilizados:
– Convercional
– Intensivo
– Múltiplas doses
• Insulina basal: NPH, glargina, detemir
• Insulina prandial: rápida (regular) e ultrarrápida (lispro, asparte,
glulisina)• Misturas de insulina rápida ou ultrarrápida com NPH estão
disponível no mercado
INSULINOTERAPIA NO DM2
FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS
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FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS
FÁRMACOS EM DESENVOLVIMENTO
Análogos do GLP-1 de liberação prolongada:
Exenatida LAR (1 injeção 1 vez por semana)
Albiglutida
Taspoglutida
Lixisenatida
CJC-1134 = exendina-4 + albumina
Goodman e Gilman A (Ed.). As bases farmacológicas da terapêutica. 12.ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.
www.diabetes.org. Acesso em 10 de julho de 2014.
Diretriz da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2013-2014.
GOLAN D.E.; TASHIJIAN, A.H.; ARMSTRONG, E.J.; ARMSTRONG, A.W.Princípios de Farmacologia: A base fisiopatológica da farmacoterapia.2ª edição, Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.
Rang HP et al. (Ed.). Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007.
Kim W e Egan JM. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetestreatment. Pharmacol Rev, 60:470-512, 2008.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS