FIZIOPATOLOGIFIZIOPATOLOGIA A

SINDROAMELOR SINDROAMELOR HEPATICEHEPATICE

HIPERTENSIUNEA PORTALAHIPERTENSIUNEA PORTALA

- sindrom sindrom clinicclinic caracterizat prin cresterea caracterizat prin cresterea cronica a presiunii sangelui din sistemul venos cronica a presiunii sangelui din sistemul venos port (SVP) port (SVP) si afluentii sai, si afluentii sai, pestepeste 10 mm Hg.10 mm Hg.

- HTP apare datorita existentei unui obstacol in HTP apare datorita existentei unui obstacol in circuitul vascular care dreneaza sangele dinspre circuitul vascular care dreneaza sangele dinspre teritoriul venos port inspre cel venos hepatic.teritoriul venos port inspre cel venos hepatic.

- Cresterea presiunii venoase portale determina Cresterea presiunii venoase portale determina formarea unei formarea unei retele circulatorii colateraleretele circulatorii colaterale ce ce sunteaza ficatul sisunteaza ficatul si

- aparitia unor complicatii severe: hemoragie aparitia unor complicatii severe: hemoragie digestiva, ascita, encefalopatie porto-sistemica. digestiva, ascita, encefalopatie porto-sistemica.

--

SINDROMUL DE HIPERTENSIUNE PORTALA SINDROMUL DE HIPERTENSIUNE PORTALA (HTI)(HTI)

- se caracterizeaza printr-o retea vasculara de tip venos dispusa - se caracterizeaza printr-o retea vasculara de tip venos dispusa intre doua retele capilare (intre doua retele capilare (circa 5 -7 mm Hgcirca 5 -7 mm Hg))->->sinusoide sinusoide hepaticehepatice..

Vasele ce alcatuiesc SVP sunt:Vasele ce alcatuiesc SVP sunt: vena portavena porta, , vena splenicavena splenica, , vena mezenterica superioaravena mezenterica superioara

Ele aduc sangele la nivelul ficatului de la niveluEle aduc sangele la nivelul ficatului de la nivelul l tubului digestiv tubului digestiv subdiafragmicsubdiafragmic: : pancreaspancreas, , splinasplina, , colecistcolecist..

- in - in ficatficat vena porta se ramifica in vena porta se ramifica in sistemul capilar venos- sistemul capilar venos- sistemul sinusoidalsistemul sinusoidal-ce converge spre vena -ce converge spre vena centrolobulara.centrolobulara.

- debitul sanguine hepatic de debitul sanguine hepatic de 1200 – 1500 ml/mm1200 – 1500 ml/mm (25% din debitul cardiac de repaus) este asigurat de vena porta(25% din debitul cardiac de repaus) este asigurat de vena porta, ,

in cea mai mare partein cea mai mare parte si de artera hepatica si de artera hepatica- sangele ce pleaca de la ficat este drenat inspre vena cava - sangele ce pleaca de la ficat este drenat inspre vena cava

inferioara (VCI) de catre venele hepatice, cu originea in inferioara (VCI) de catre venele hepatice, cu originea in venele centrolobularevenele centrolobulare

- - HTP apare in circuitul vascular dinspre teritoriul venos HTP apare in circuitul vascular dinspre teritoriul venos port inspre cel venos hepaticport inspre cel venos hepatic

- circulatia portala este foarte complianta si se poate acomoda la - circulatia portala este foarte complianta si se poate acomoda la vvaariatii mari ale fluxului sanguinriatii mari ale fluxului sanguin..

Cauza aparitiei HTPCauza aparitiei HTP

HTP este HTP este intotdeunaintotdeuna initiata de cresterea initiata de cresterea rezistentei ce poate fi localizata: pre, intra si rezistentei ce poate fi localizata: pre, intra si posthepatic.posthepatic.

Obstacolul intrahepatic Obstacolul intrahepatic poate fi:poate fi:• PresinuisoidaPresinuisoidal-tromboze, compresiuni, anomalii a l-tromboze, compresiuni, anomalii a

VP (stenoze , cuduri atrezii), cavernom portal, VP (stenoze , cuduri atrezii), cavernom portal, splenomegalie cu boli hematologice.splenomegalie cu boli hematologice.

• SSinusoidalinusoidal-reducerea sinusoidelor prin tumefactia -reducerea sinusoidelor prin tumefactia hep. sau a nodulilor de regenerare, fibroza hep. sau a nodulilor de regenerare, fibroza pericentrolobularapericentrolobulara

• PPostsinusoidalostsinusoidal-tromboza venelor suprahepatice, -tromboza venelor suprahepatice, VCI, insuficienta inimii drepte, pericardita VCI, insuficienta inimii drepte, pericardita constrictiva, noduli necirotici, boala veno-ocluziva.constrictiva, noduli necirotici, boala veno-ocluziva.

Consecintele fiziopatologice ale Consecintele fiziopatologice ale

HTPHTP Cea mai caracteristica manifestare este Cea mai caracteristica manifestare este circulatia colateralacirculatia colaterala

hepatica sau portcava, realizata prin urmatoarele hepatica sau portcava, realizata prin urmatoarele sisteme sisteme anastomoticeanastomotice::

• gastroesofagienegastroesofagiene v.gastrica-VP si v.esofagiana-VCS->v.gastrica-VP si v.esofagiana-VCS-> varicele esofagienevaricele esofagiene

• hemoroidale superioare – hemoroidale mijlocii si hemoroidale superioare – hemoroidale mijlocii si inferioare inferioare tributare sistemului port ( cele superioare) si tributare sistemului port ( cele superioare) si VCIVCI (mijlocii si inferioare)(mijlocii si inferioare)

• ->hemoroizi->hemoroizi• venele ligamentului rotund si falciform – vena venele ligamentului rotund si falciform – vena

epigastrica si mamara internaepigastrica si mamara interna – se dezvolta periombilical – se dezvolta periombilical (primele doua); ultimele doua tributare (primele doua); ultimele doua tributare VCIVCI si si VCS VCS determinand determinand sistemul anastomoticsistemul anastomotic

• ““capul de meduza”capul de meduza”• plexul porto-renalplexul porto-renal – –intre reteaua venoasa spleno-pancreatico-intre reteaua venoasa spleno-pancreatico-

colica stanga cecolica stanga ce tine tine dde e VPVP si vena renala stanga, tributara si vena renala stanga, tributara VCIVCI• ->suntarea portocava a circulatiei venoase->suntarea portocava a circulatiei venoase..• sistemul vensistemul venoos Retziuss Retzius – sunteaza circulatia venoasa intre – sunteaza circulatia venoasa intre

organeleorganele digestive, digestive, retroperitonealretroperitoneale, dependente de VP si e, dependente de VP si peretele abdominal dependent de VCI. peretele abdominal dependent de VCI.

ASCITAASCITAEste reprezentata de acumularea de lichEste reprezentata de acumularea de lichiid in cavitatea d in cavitatea

peritoneala si are o etiologie variataperitoneala si are o etiologie variata::Cauze frecventeCauze frecvente::• ciroza hepaticaciroza hepatica• NeoplasmulNeoplasmul-cc.digestiv ,genital ,cc ficat si peritoneu-cc.digestiv ,genital ,cc ficat si peritoneu• TBC peritonealaTBC peritoneala• afectiuni cardiaceafectiuni cardiace-IC, pericardita constrictiva-IC, pericardita constrictivaCauze rare:Cauze rare:• peritonita microbianaperitonita microbiana-E.Coli, pneumococ-E.Coli, pneumococ• sindromul nefroticsindromul nefrotic• obstacol in circulatia limfaticaobstacol in circulatia limfatica- limfedem- limfedem• hemoperitoneuhemoperitoneu• pancreatita acutapancreatita acuta• sindromul Meigssindromul Meigs- tu.benigna de ovar si hidrotorax--- tu.benigna de ovar si hidrotorax--SindromSindrom caracterizat caracterizat

prin asocierea unei tumori ovariene benigne si unei efuziuni de lichid in prin asocierea unei tumori ovariene benigne si unei efuziuni de lichid in cavitatea peritoneala si in pleura.cavitatea peritoneala si in pleura.De origine subhepatica- tromboza VPDe origine subhepatica- tromboza VP

• De origine suprahepatica- sindromul Budd ChiariDe origine suprahepatica- sindromul Budd Chiari sausau boala hepatica boala hepatica veno-ocluzivaveno-ocluziva este caracterizata de obstructia venelor hepatice este caracterizata de obstructia venelor hepatice si sechestrarea singelui in ficat. si sechestrarea singelui in ficat.

CIROZA HEPATICACIROZA HEPATICA

• OMS ciroza hepaticaOMS ciroza hepatica: proces difuz caracterizat prin : proces difuz caracterizat prin fibroza si transformarea arhitecturii normale a ficatului in fibroza si transformarea arhitecturii normale a ficatului in noduli anormali structurati.noduli anormali structurati.

• Principalele reactii patologice:Principalele reactii patologice:1.Necroza hepatocitelor urmata de inflamatie1.Necroza hepatocitelor urmata de inflamatie2.Regenerarea hepatocelulara2.Regenerarea hepatocelulara3.Fibroza3.Fibroza4.Dezorganizarea arhitecturii lobulare cu generarea de 4.Dezorganizarea arhitecturii lobulare cu generarea de

pseudolobuli in parenchimul hepaticpseudolobuli in parenchimul hepaticHTP din cirozele hepatice este asociata cu o HTP din cirozele hepatice este asociata cu o circulatie circulatie

sistemica hiperdinamica cu hiperemie splanhnicasistemica hiperdinamica cu hiperemie splanhnica determinata de agenti vasodilatatori determinata de agenti vasodilatatori (glucagon, (glucagon, ac.biliari, prostaglandine, oxid nitric)ac.biliari, prostaglandine, oxid nitric)..

Factorii patogenetici care perturba balanta Factorii patogenetici care perturba balanta normalanormala

1.1.HipoalbuminemiaHipoalbuminemia, secundara insuficientei hepatocelulare., secundara insuficientei hepatocelulare.

2.2.Hipertensiuna portalHipertensiuna portal (HTP), care intervine prin doua (HTP), care intervine prin doua mecanisme:mecanisme:

diminuarea reabsorbtiei in segmental venos al capilarelordiminuarea reabsorbtiei in segmental venos al capilarelor formarea anastomozelor porto-renale, cu realizarea formarea anastomozelor porto-renale, cu realizarea

secundara a unei hipertensiuni in teritoriul venelor renalesecundara a unei hipertensiuni in teritoriul venelor renale

3.3.Retentia hidrosodataRetentia hidrosodata, proces autointretinut, proces autointretinut,, intrucat intrucat acumularea de apa si de sodium se face pe seama spatiului acumularea de apa si de sodium se face pe seama spatiului extravascularextravascular in special cavitatea peritoneala, in special cavitatea peritoneala, diminuarea diminuarea volumului sanguine circulant evolumului sanguine circulant effeecctiv fiind diminuat (in prezenta tiv fiind diminuat (in prezenta unei hipervolemiiunei hipervolemii, inegal repartizata, inegal repartizata))..

la nivelul rinichiului o scadere a fluxului sanguine arterial la nivelul rinichiului o scadere a fluxului sanguine arterial excita aparatul juxtaglomerular, excita aparatul juxtaglomerular, stimuleaza SRAA cu stimuleaza SRAA cu aparitia hiperaldosteronismului secundar si a aparitia hiperaldosteronismului secundar si a hipersecretiei de ADH, consecutive hiperosmolaritatiihipersecretiei de ADH, consecutive hiperosmolaritatii-->reabsorbtie tubulara crescuta de sodiu.>reabsorbtie tubulara crescuta de sodiu.

->-> inactivare hepaticainactivare hepatica deficitara a aldosteronului si ADH. deficitara a aldosteronului si ADH.4.4.Tulburarea circulatiei limfaticeTulburarea circulatiei limfatice, astfel ca o parte din limfa va , astfel ca o parte din limfa va

exuda in cavitatea peritonealaexuda in cavitatea peritoneala->obstacol sau compresie pe ->obstacol sau compresie pe calea limfatica.calea limfatica.

5.5.Cresterea permeabilitatii capilare peritonealeCresterea permeabilitatii capilare peritoneale, care , care determina trecerea apei si proteinelor in caviatea peritonealadetermina trecerea apei si proteinelor in caviatea peritoneala..

ENCEFALOPENCEFALOPAATIA PORTOSISTEMICA TIA PORTOSISTEMICA (EPS)(EPS)EPS este o suferinta cerebrala metabolEPS este o suferinta cerebrala metaboliica, partial ca, partial

reversibilareversibila datorata suntarii sangelui portal datorata suntarii sangelui portal inin tulburari tulburari severe ale functiei hepatice. Supresia activitatii se datoreaza severe ale functiei hepatice. Supresia activitatii se datoreaza unor factoriunor factori ce actioneaza conform a ce actioneaza conform a 3 ipoteze patogene 3 ipoteze patogene majore:majore:

• ipoteza toxicaipoteza toxica• ipoteza perturbarii balantei aminoaciziloripoteza perturbarii balantei aminoacizilor• ipoteza GABA – benzodiazepinicaipoteza GABA – benzodiazepinicaA.A. Ipoteza toxicaIpoteza toxica presupune existenta in sange a unor presupune existenta in sange a unor

neurotoxine: neurotoxine: amoniacamoniac-principala cauza a encefalopatiei-principala cauza a encefalopatiei, , mercaptani, fenoli, acizi grasi cu lant scurt.mercaptani, fenoli, acizi grasi cu lant scurt. Apar datorita:- Apar datorita:- imposibilitatii ficatului de-a detoxifia aceste substante fieimposibilitatii ficatului de-a detoxifia aceste substante fie

- scurtcircuitarii ficatului prin sunturi porto-sist- scurtcircuitarii ficatului prin sunturi porto-sistEle strabat bariera hematoencefalica si produc o Ele strabat bariera hematoencefalica si produc o perturbare a metabolismului cerebral cu aparitia tabloului perturbare a metabolismului cerebral cu aparitia tabloului clinic al encefalopatiei.clinic al encefalopatiei.

Acestea includ: agitatie, manie, apraxie, deficite Acestea includ: agitatie, manie, apraxie, deficite neurologice simetrice, neurologice simetrice, coma si deces. si deces.

ENCEFALOPENCEFALOPAATIA PORTOSISTEMICA TIA PORTOSISTEMICA (EPS)(EPS)

• B. Ipoteza perturbaB. Ipoteza perturbarrii balantei aminoacizilor cu ii balantei aminoacizilor cu formarea falsilor neurotransmitatoriformarea falsilor neurotransmitatori- - ce produc depletia ce produc depletia catecolaminelor cerebrale si inhibitia catecolaminelor cerebrale si inhibitia NEURONEUROtransmiterii transmiterii dopaminergicedopaminergice..

PPrin cresterea aa. aromatici (fenilalanina, triptofan),rin cresterea aa. aromatici (fenilalanina, triptofan), scade scade sinteza de neurotransmitatori normali si apare sinteza de alte amine, sinteza de neurotransmitatori normali si apare sinteza de alte amine, falsi neurotransmitarorifalsi neurotransmitarori (tiramina, octapamina) care avand o (tiramina, octapamina) care avand o structura analoaga, interfereaza la nivelul mediatiei adrenergice structura analoaga, interfereaza la nivelul mediatiei adrenergice

Mediatorii chimici, sunt Mediatorii chimici, sunt subsţante chimice care se găsesc în care se găsesc în sistemul nervos) prin intermediul cărora se face transmiterea, ) prin intermediul cărora se face transmiterea, modularea şi amplificarea modularea şi amplificarea impulsurilor nervoase în în sinapse. se.

• aminoaciziiaminoacizii: de exemplu : de exemplu GABAGABA, , glutamatglutamat • peptidepeptide: de exemplu : de exemplu somatostatinăsomatostatină, , vasopresinăvasopresină • aminele biogeneaminele biogene: de exemplu : de exemplu norepinefrinănorepinefrină, dopamină, , dopamină,

serotonină serotonină • acetilcolinaacetilcolina Principalii transmiţători din creier sunt glutamatul (excitator) şi GABA Principalii transmiţători din creier sunt glutamatul (excitator) şi GABA

(inhibitor).(inhibitor).

ENCEFALOPTIA PORTOSISTEMICA ENCEFALOPTIA PORTOSISTEMICA (EPS)(EPS)Ipoteze patogenetice majore:Ipoteze patogenetice majore:

C. Ipoteza GABA – benzodiazepinicC. Ipoteza GABA – benzodiazepinic-C-Cresterea concentratiei resterea concentratiei GABAGABA produs in produs in exces in exces in

intestine sub actiunea florei bacteriene sau in sistemul nervos intestine sub actiunea florei bacteriene sau in sistemul nervos central din glutamat sicentral din glutamat si

-- PPrezenta substantelor benzodiazepine – like rezenta substantelor benzodiazepine – like endogene sau exogene, produc o inhibitie a endogene sau exogene, produc o inhibitie a neurotransmiterii, ce explica manifestarile neuropsihice din neurotransmiterii, ce explica manifestarile neuropsihice din encefalopatieencefalopatie..

Acidul gama-amino-butiric, principalul neurotransmitator inhibitor, dupa eliberarea din neuronul presinaptic, se leaga de receptorul GABA A-receptor benzodiazepinc post sinaptic, determinand deschiderea casnalelor de Cl, cu intrarea clorului in neuroni si hiperpolarizarea membranei neuronului postsinaptic si inhibitia neurotransmiterii

SINDROMUL ICTERICSINDROMUL ICTERICCuprinde:Cuprinde:

• modificari clinicemodificari clinice colorarea in galben a sclerelor, tegumentelor si colorarea in galben a sclerelor, tegumentelor si mucoaselor mucoaselor

• modificari biologicemodificari biologice crestera nivelului plasmatic al bilirubinei peste 2,5 – crestera nivelului plasmatic al bilirubinei peste 2,5 – 3 mg% 3 mg%

Clasificarea icterelorClasificarea icterelorTipul icteruluiTipul icterului Locului alterariiLocului alterarii CauzaCauza

PREHEPATICPREHEPATIC HemoglobinaHemoglobina↓↓

BilirubinaBilirubina↓↓

HemolizaHemolizaHemoglobinopatiiHemoglobinopatii

HEPATICHEPATIC CONJUGARECONJUGARE↓↓

Ictere familiale Gilbert, Criegler – Najjar, alcool, Ictere familiale Gilbert, Criegler – Najjar, alcool, ciroze ciroze

COLESTATIC COLESTATIC (POSTHEPATIC)(POSTHEPATIC)

Eliminare canaliculeEliminare canalicule↓↓

DuctuleDuctule↓↓

Cai biliareCai biliare↓↓

PancreasPancreas↓↓

duodenduoden

Medicamente (anticonceptionale, promazine)Medicamente (anticonceptionale, promazine)Dubin – Johnson, RotorDubin – Johnson, RotorCancer, litiazaCancer, litiazaCancer de cap de pancreasCancer de cap de pancreasAmpulom vaterianAmpulom vaterian

Metabolismul bilirubineiMetabolismul bilirubineiAtunci cînd hematiile mor are loc distrugerea membranei celulare şi Atunci cînd hematiile mor are loc distrugerea membranei celulare şi

eliberarea eliberarea hemoglobinei.hemoglobinei. Aceasta se scindează în Aceasta se scindează în fierfier (legat imediat de hemosiderină) şi un produs (legat imediat de hemosiderină) şi un produs

intermediar numit intermediar numit biliverdină biliverdină prin intermediul hemoxigenazei. prin intermediul hemoxigenazei. Sub acţiune biliverdin-reductazei are loc transformarea în Sub acţiune biliverdin-reductazei are loc transformarea în

bilirubină.bilirubină.Are loc legarea acesteia de albumină (pentru a traversa membrana Are loc legarea acesteia de albumină (pentru a traversa membrana

glomerulară, astfel ea nu poate apărea în urină)glomerulară, astfel ea nu poate apărea în urină)Transportată în ficat prin intermediul proteinelor citoplasmatice Transportată în ficat prin intermediul proteinelor citoplasmatice

transportoare de tipul ligandinei sau proteinei Y.transportoare de tipul ligandinei sau proteinei Y. În reticulul endoplasmatic, în urma proceselor enzimatice, are loc În reticulul endoplasmatic, în urma proceselor enzimatice, are loc

convertirea convertirea bilirubinei indirectăbilirubinei indirectă sau sau bilirubina neconjugatăbilirubina neconjugată, in , in bilirubină directăbilirubină directă sau sau bilirubină conjugatăbilirubină conjugată..

Conjugată cu Conjugată cu acid glucuronicacid glucuronic, bilirubuna conjugată este excretată în , bilirubuna conjugată este excretată în canaliculele biliare printr-un proces energo-dependent.canaliculele biliare printr-un proces energo-dependent.

În În intestin flora bacteriană deconjugă şiintestin flora bacteriană deconjugă şi reduce bilirubina la compuşi reduce bilirubina la compuşi de tipul de tipul stercobilinogenuluistercobilinogenului.Aceşti compuşi se excretă de regulă prin .Aceşti compuşi se excretă de regulă prin fecale, colorînd materiile fecale în brun , fecale, colorînd materiile fecale în brun ,

Cantităţi destul de mari sunt Cantităţi destul de mari sunt reabsorbie şi reexcretatereabsorbie şi reexcretate în bilă, iar o în bilă, iar o mică parte sunt ajung în urină sub formă de mică parte sunt ajung în urină sub formă de urobilinogenurobilinogen..

A. Icterul prehepaticA. Icterul prehepaticAre la baza supraproductia de bilirubina, ficatul nefiind alterat, oferta Are la baza supraproductia de bilirubina, ficatul nefiind alterat, oferta

depaseste posibilitatile de preluare, se reaizeaza in hemolize patologice depaseste posibilitatile de preluare, se reaizeaza in hemolize patologice intra–vasculare, hiperproductia de bilirubinaintra–vasculare, hiperproductia de bilirubina ne neconjugata putand ajunge la conjugata putand ajunge la 200 mg/zi200 mg/zi

B. Icterul hepaticB. Icterul hepatic Sunt ereditare si dobandite, ambele avand perturbate unul sau toate cele trei Sunt ereditare si dobandite, ambele avand perturbate unul sau toate cele trei

procesele procesele micromicrozomialezomiale: de captare, de conjugare, de excretie.: de captare, de conjugare, de excretie.

a. a. Ictere hepatocelulare ereditare:Ictere hepatocelulare ereditare:1.1.Ictere hepatocelulare de “influx”Ictere hepatocelulare de “influx” – – premicrozomiale, prin tulburarea premicrozomiale, prin tulburarea

captarii hcaptarii heepatice a bilirubinei patice a bilirubinei se datoreaza absentei se datoreaza absentei pproteinelor roteinelor acceptoare de bilirubina numite ligandine: Y si Zacceptoare de bilirubina numite ligandine: Y si Z (din celulele mucoasei (din celulele mucoasei intestinului subtire); intestinului subtire); SINDROMUL GILBERTSINDROMUL GILBERT

2.2.Ictere microzomiale prin deficit de conjugareIctere microzomiale prin deficit de conjugare se datoresc deficitului sau se datoresc deficitului sau defectului glicdefectului glicuuroniltransferazei:roniltransferazei:

• sindromul Criglersindromul Crigler– Najjar– Najjar-leziuni grave SNC, afectand nucleii bazali.-leziuni grave SNC, afectand nucleii bazali.• sindromul Luceysindromul Lucey – Driscol – Driscol-factor inhibitor al glicuronilt. in serul mamei si -factor inhibitor al glicuronilt. in serul mamei si

fatfat• sindromul Ariassindromul Arias ( fenomele neurologice lipsesc) ( fenomele neurologice lipsesc), defect partial de , defect partial de

glicuronoconjugare. Conjugare extrahepatica mai redusa, exista enzima glicuronoconjugare. Conjugare extrahepatica mai redusa, exista enzima extrahep.extrahep.

3.3.Ictere postmicrozomiale “de eflux” de excretie a bilirubinei directeIctere postmicrozomiale “de eflux” de excretie a bilirubinei directe• sindromul Dubin – Johnsonsindromul Dubin – Johnson- acumulare intracelulara de pigment de - acumulare intracelulara de pigment de

culoare inchisa. Prin inposibilitatea eliberarii bilirubinei conjugate.culoare inchisa. Prin inposibilitatea eliberarii bilirubinei conjugate.sindromul Rotorsindromul Rotor- fara pigment hepatocelular. - fara pigment hepatocelular.

b. b. Ictere hepatocelulare dobanditeIctere hepatocelulare dobandite- postoperator- postoperator-- >>datorita hemolizei, reabsorbtiei datorita hemolizei, reabsorbtiei

hematoamelor, incapacitatii rinichiului de a hematoamelor, incapacitatii rinichiului de a excreta bilirubina, precum si unor anestezice excreta bilirubina, precum si unor anestezice hepatotropehepatotrope

- toxicomedicamentos sub influenta tetraciclinelor, - toxicomedicamentos sub influenta tetraciclinelor, izoniazideiizoniazidei, CCl4., CCl4.

- in boli hepatocelulare: hepatite, ciroze- in boli hepatocelulare: hepatite, ciroze--in sarcina prin mecanism imunobiologicin sarcina prin mecanism imunobiologic si si

hormonalhormonal

C. Icterul posthepaticC. Icterul posthepatic ( (colestaticcolestatic))- - obstacolul intrahepaticobstacolul intrahepatic-- poate fi de natura neoplazic poate fi de natura neoplazica,a,

iatrogenaiatrogena,, consumul de medicamente (anticonceptionale), consumul de medicamente (anticonceptionale), al unor alimente (ciuperci), alcool in exces.al unor alimente (ciuperci), alcool in exces.

- - obstacolul extrahepaticobstacolul extrahepatic (meca (mecannic- obstructiv)ic- obstructiv)->-> poate fi de poate fi de natura litiazica, inflamatorie cronica, paranatura litiazica, inflamatorie cronica, parazzitaraitara, tumorala., tumorala.

In sindromul icteric sunt incriminate 6 In sindromul icteric sunt incriminate 6 mecanisme:mecanisme:

1.1. productie exagerata de bilirubina, cauzata de productie exagerata de bilirubina, cauzata de hemolizahemoliza

2.2. defect de captare a bilirubinei neconjugate, de catre defect de captare a bilirubinei neconjugate, de catre hepatocitehepatocite

3.3. deficit al procesului de glicuronoconjugaredeficit al procesului de glicuronoconjugare4.4. o perturbare a excretiei active de bilirubina o perturbare a excretiei active de bilirubina

conjugateconjugate5.5. perturbarea formarii si curgerii fluxului biliar in caile perturbarea formarii si curgerii fluxului biliar in caile

biliare intrhepaticebiliare intrhepatice6.6. obstructie totala sau partiala a cailor obstructie totala sau partiala a cailor

biliareextrahepaticebiliareextrahepatice

Interventia primelor 3 mecanisme duce la acumularea Interventia primelor 3 mecanisme duce la acumularea de bilirubina neconjugata, iar in cazurile 4, 5, 6 se de bilirubina neconjugata, iar in cazurile 4, 5, 6 se constata o crestere a bilirubinei conjugate.constata o crestere a bilirubinei conjugate.

SINDROMUL COLESTATICSINDROMUL COLESTATIC

Are o cvadrupla definire:Are o cvadrupla definire:11- - functionalafunctionala: scaderea debitului biliar datorita tulburarilor in : scaderea debitului biliar datorita tulburarilor in

formarea, secretia si drenajulformarea, secretia si drenajul bilei in intesbilei in intesttinin..22- - histologicahistologica:: bilirubinostaza bilirubinostaza33- - biochimicabiochimica:: cresterea concentratiei serice a substantelor cu cale de cresterea concentratiei serice a substantelor cu cale de

eliminare biliaraeliminare biliara44- - clinicaclinica: prezenta pruritului (cu sau fara icter) si a conscintelor : prezenta pruritului (cu sau fara icter) si a conscintelor

deficitului de saruri biliare la nivelul intestinului subtiredeficitului de saruri biliare la nivelul intestinului subtireProducerea si excretia biliara a acizilor biliari si bilirubinei sunt Producerea si excretia biliara a acizilor biliari si bilirubinei sunt

fenomene necompetitive, astfel ca exista 3 tipuri de tulburari: fenomene necompetitive, astfel ca exista 3 tipuri de tulburari: • sindroame icterice sindroame icterice hhepatocelulare prin tulburari de transport epatocelulare prin tulburari de transport

al bilirubineial bilirubinei• sindrome colectatice prin defecte ale transpotului acizilor sindrome colectatice prin defecte ale transpotului acizilor

biliaribiliari• sindrome combinate: icter colestaticsindrome combinate: icter colestaticMecanismul patogenetic fundamental ce sta la baza sindromului Mecanismul patogenetic fundamental ce sta la baza sindromului

colestatic este reprezentat de colestatic este reprezentat de reducerea debitului biliarreducerea debitului biliar..::-tulburari ale transportului vectorial prin cel.hepatica-tulburari ale transportului vectorial prin cel.hepatica-disparitia gradientului osmotic intre spatiul sinusoidal -disparitia gradientului osmotic intre spatiul sinusoidal

si canalicularsi canalicular-refluxul constituentiilor bilei in circulatie-refluxul constituentiilor bilei in circulatie

Evolutia tulburarilor in Evolutia tulburarilor in colestazacolestaza

Evolutia tulburarilor in colestazaEvolutia tulburarilor in colestaza Obstacol in eliminarea bilei Obstacol in eliminarea bilei Reducerea acizilor biliari in intestin Reducerea acizilor biliari in intestin ↓ ↓ Steatoree Steatoree Deficit in emulsionarea grasimilor Deficit in emulsionarea grasimilor ││ diaree, malnutritie – scadere in greutate, diaree, malnutritie – scadere in greutate, │ │ pigmentarea tegumentelor, degete hipocrpigmentarea tegumentelor, degete hipocraatice, tice, ↓ ↓ cresterea colesterolului cresterea colesterolului Absorbtie deficitara de vitamine liposolibile Absorbtie deficitara de vitamine liposolibile Vit A – tulburari retiniene, hemeralopieVit A – tulburari retiniene, hemeralopie Vit B – intreruperea circulatiei enterohepatice a vitaminei D Vit B – intreruperea circulatiei enterohepatice a vitaminei D ((↓ 1,25 ↓ 1,25

(OH)2 D3 (OH)2 D3 )),,->-> malabsorbtia Ca, malabsorbtia Ca,->-> osteomalacie, fractur osteomalacie, fracturii Vit K – sangerari spontane, hematoameVit K – sangerari spontane, hematoame Vit E – suferinta nervoasaVit E – suferinta nervoasa,,hiperreflexie,atahiperreflexie,ataxxie, neuropatie perifericaie, neuropatie periferica

Modificari fiziopatologice si echivalentul lor Modificari fiziopatologice si echivalentul lor clinic in sindromul colestaticclinic in sindromul colestatic

Modificare fiziologicaModificare fiziologica Manifestare clinicaManifestare clinica

Scaderea transportului Scaderea transportului biliar al anionilor organicibiliar al anionilor organici

- cresterea concentratiei plasmatice - cresterea concentratiei plasmatice ssi tisulare de: acizi biliari i tisulare de: acizi biliari prurit prurit persistent, chinuitor + grataj, precede icterulpersistent, chinuitor + grataj, precede icterul Bilirubina Bilirubina icterul cu scaune hipo sau acolice si colurie icterul cu scaune hipo sau acolice si colurie

Scaderea secretiei si Scaderea secretiei si regurgitatea in plasma aregurgitatea in plasma a lipidelor biliarelipidelor biliare

- hipercolesterolemie si hiperfosfolipidemie - hipercolesterolemie si hiperfosfolipidemie - xantelasma, xantoame- xantelasma, xantoame- lipoproteina anormala LpX (ce migreaza electroforetic in spatele β Lp) - lipoproteina anormala LpX (ce migreaza electroforetic in spatele β Lp) patognomonica pentru colestazapatognomonica pentru colestaza- modificari morfologice eritrocitare: acantocitoza datorita LDL anormal (↑ - modificari morfologice eritrocitare: acantocitoza datorita LDL anormal (↑ apo E)apo E)

Cresterea sintezei, Cresterea sintezei, solubilizarea si solubilizarea si regurgitarea in plasma a regurgitarea in plasma a enzimelor canaliculareenzimelor canaliculare

- cresterea concentratiei enzimelor de colestaza (indicativi precoce si - cresterea concentratiei enzimelor de colestaza (indicativi precoce si sensibili): fosfataza alcalina FA, γ – glutamiltranspeptidaza γ – GT, sensibili): fosfataza alcalina FA, γ – glutamiltranspeptidaza γ – GT, leucinaminopeptidaza LAP leucinaminopeptidaza LAP

Scaderea concentratiei Scaderea concentratiei sarurilor biliare in sarurilor biliare in lumenul intelumenul intesstinaltinal

- malabsorbtie lipidica – steatoree- malabsorbtie lipidica – steatoree- malabsorbtia vitaminlor liposolubile- malabsorbtia vitaminlor liposolubile- malabsorbtia Ca, malnutritie proteica, tulburarea catabolismului hormonilor - malabsorbtia Ca, malnutritie proteica, tulburarea catabolismului hormonilor paratiroidieni, scaderea sintezei proteice (patogeneza osteopatiei din paratiroidieni, scaderea sintezei proteice (patogeneza osteopatiei din colestaza cronica)colestaza cronica)

INSUFICIENTA HEPATICA (IH)INSUFICIENTA HEPATICA (IH)

SindromSindrom caracterizat prin caracterizat prin::- reducerea brutala sau progresiva a functiilor hepatice, in reducerea brutala sau progresiva a functiilor hepatice, in

functie de intensitatea si durata de actiune a agentului functie de intensitatea si durata de actiune a agentului etiologic,etiologic, precum si de resursele adaptive ale organismului,precum si de resursele adaptive ale organismului,

- cu consecinte metabolice si functionale complexe.cu consecinte metabolice si functionale complexe.

Etiologia IHEtiologia IHCuprinde cauze acute si cronice, care pot fi de natura hepatica Cuprinde cauze acute si cronice, care pot fi de natura hepatica

sau extrahepatica.sau extrahepatica.a. Cauze hepatice: a. Cauze hepatice: Hepatice acute virale:Hepatice acute virale: hepatita acuta virala A, B, C, E (hepatita acuta virala A, B, C, E (boli cronice, boli cronice, la gravide)la gravide) suprainfectia hepatitei B cu virus deltasuprainfectia hepatitei B cu virus deltaHepatite acute cu alte virusuriHepatite acute cu alte virusuri: herpes, Ebstein – Barr, : herpes, Ebstein – Barr,

citomegalovirus, varicella – zooster, sincitial, adenovirusuricitomegalovirus, varicella – zooster, sincitial, adenovirusuriHepatite acute toxice si medicamentoaseHepatite acute toxice si medicamentoase: CCl4,: CCl4, cloroform, cloroform,

ciuperci, supradozaj de paracetamol, tetracicline, ciuperci, supradozaj de paracetamol, tetracicline, antiinflamatoare nesteroidiceantiinflamatoare nesteroidice

b. Cauze vasculareb. Cauze vasculare::Obstructia venelor hepaticeObstructia venelor hepatice: boala veno: boala veno--ocluziva, sindrom ocluziva, sindrom

Budd– ChiariBudd– ChiariNecroza hepatocNecroza hepatoceelulara hipoxicalulara hipoxica

c. Cauze biliarec. Cauze biliare::Obstructii totale:Obstructii totale: biliare, litiazice si tumorale biliare, litiazice si tumoraleColangiocolecistita severaColangiocolecistita severad. Alte cauze:d. Alte cauze:Boala WilsonBoala Wilson Afectiune ereditara legata de o acumulare de Afectiune ereditara legata de o acumulare de

cupru in tesuturi si organe in special in ficat si in encefalcupru in tesuturi si organe in special in ficat si in encefal – –ciroza cu acumulari de cupruciroza cu acumulari de cupru

Hepatita autoimuna - dominand HLA-B8 DR3 si DR4.Hepatita autoimuna - dominand HLA-B8 DR3 si DR4.

Steatoza microvezicSteatoza microveziculara-ulara- acumularea de lipide neutre acumularea de lipide neutre (trigliceride) in citoplasma celulelor organelor (trigliceride) in citoplasma celulelor organelor parenchimatoase (ex: ficat, cord, rinichi). Vezicule de parenchimatoase (ex: ficat, cord, rinichi). Vezicule de trigliceridesituate in jurul nucleului-leziune reversibilatrigliceridesituate in jurul nucleului-leziune reversibila

Etiologia IHEtiologia IH

A. A. Tulburarile metaboliceTulburarile metabolicea. tulburarile metabolismului proteica. tulburarile metabolismului proteic- - proteosintezaproteosinteza- scaderea ureogenezei (perturbarea ciclului Krebs - Henseleit)- scaderea ureogenezei (perturbarea ciclului Krebs - Henseleit)- perturbarea sintezei de creatinina din creatina rezultata d- perturbarea sintezei de creatinina din creatina rezultata diin travaliul n travaliul

muscular, cu aparitia creatinemuscular, cu aparitia creatinemmiiei si creatinurieiei si creatinuriei

b. tulburarile metabolismului lipidicb. tulburarile metabolismului lipidic::- - scade captarea AGL din plasmascade captarea AGL din plasma- scade betaoxidarea acizilor grasi si patrunderea in ciclul Krebs- scade betaoxidarea acizilor grasi si patrunderea in ciclul Krebs- cresterea TG - cresterea TG , cresc VLDL, , cresc VLDL, ce induc, alaturi de scaderea lecitinelor, ce induc, alaturi de scaderea lecitinelor,

aparitia steatozei hepaticeaparitia steatozei hepatice- scaderea colesterolemiei- scaderea colesterolemiei PRIN SCADEREA SINTEZEI PRIN SCADEREA SINTEZEI--ssinteza excesiva de corpi cetoniciinteza excesiva de corpi cetonici-cetonemie-cetonemie

c. tulburarile metabolismului glucidicc. tulburarile metabolismului glucidic::- - se perturba glicogenogeneza, in timp ce glicoliza se desfasoara se perturba glicogenogeneza, in timp ce glicoliza se desfasoara

cvasinormal;cvasinormal;--piruvicemia impreuna cu lactacidemia crescuta produc acidoza;piruvicemia impreuna cu lactacidemia crescuta produc acidoza;--hipoglicemia se producehipoglicemia se produce prin cresterea insulinei circulante, scadereprin cresterea insulinei circulante, scaderegluconegenezei si a stocurilor de glicogen,gluconegenezei si a stocurilor de glicogen,prinprin necroz necrozaa masiv masivaa

hepatocelularehepatocelulare

PPatogenezaatogeneza IH IH

B. B. Tulburarile echilibrului acido-bazicTulburarile echilibrului acido-bazic::- in primul stadiu exista - in primul stadiu exista alcaloza respiratorie,alcaloza respiratorie, datorata datorata

hiperventilatiei produsa prin edem cerebral ce duce la hiperventilatiei produsa prin edem cerebral ce duce la hipocapniehipocapnie

- - alcaloza devine mixtaalcaloza devine mixta, ca urmarea acumularii amoniacului, ca urmarea acumularii amoniacului- - acidoza metabolicaacidoza metabolica rezulta din acumularea de acizi rezulta din acumularea de acizi

organici in urma necrozei hepatocitare si din hipoperfuzia organici in urma necrozei hepatocitare si din hipoperfuzia tisulara determinata de tulburarule microcirculatiei: tisulara determinata de tulburarule microcirculatiei: innoirea vaselor mici, edem interstitial, modificarea innoirea vaselor mici, edem interstitial, modificarea tonusului vasomotortonusului vasomotor

C. C. Tulburarile echilibrului hidroelectroliticTulburarile echilibrului hidroelectrolitic::- datorita alcalozei respiratorii si a excretiei renale de pota- datorita alcalozei respiratorii si a excretiei renale de potassiu iu

se intaleaza se intaleaza hipopotasemie, hipopotasemie, hipomagneziemie,hipocalcemie, hipofosfatemiehipomagneziemie,hipocalcemie, hipofosfatemie

- hipertensiunea portala - hipertensiunea portala sse produce prin reducerea patului e produce prin reducerea patului vascular intrahepatic, datorita colapsului sinusoidal, prin vascular intrahepatic, datorita colapsului sinusoidal, prin necroza hepatocelulara masivanecroza hepatocelulara masiva

- ascita apare datorita scaderii presiunii coloidosmotice si - ascita apare datorita scaderii presiunii coloidosmotice si datoritadatorita cresterii cresterii hipertensiunii portale hipertensiunii portale

D. D. Tulburarile neurologice:Tulburarile neurologice:

- encefalopatia hepatica- encefalopatia hepatica

- edemul cerebral citotoxic- edemul cerebral citotoxic

E. E. Alte manifestari:Alte manifestari:

- icter, intotdeauna prezent, intens si - icter, intotdeauna prezent, intens si progresivprogresiv

- infectii frecvente- infectii frecvente-disfunctia sistemului reticuloendotelial -disfunctia sistemului reticuloendotelial

al ficatului, disfunctiei neutrofilelor, deficit de opsonizare.al ficatului, disfunctiei neutrofilelor, deficit de opsonizare. - coagulopatia de consum- coagulopatia de consum-scaderea sintezei factorilor -scaderea sintezei factorilor

plasmatici ai coagularii, disfunctie plachetara, scaderea plasmatici ai coagularii, disfunctie plachetara, scaderea trombocitogenezei,scaderea inhibitorilor trombocitogenezei,scaderea inhibitorilor coagularii,hipersplenismcoagularii,hipersplenism

Teste care indica o crestere a Teste care indica o crestere a permeabilitatii membranei permeabilitatii membranei hepatocitarehepatocitare• Cresterea in ser a unor enzime celulare:ASAT, ALAT . Cresterea in ser a unor enzime celulare:ASAT, ALAT .

--In hepatita ac.viralaIn hepatita ac.virala: aminotransferazele depasesc 10-100 ori : aminotransferazele depasesc 10-100 ori normalul si ALAT>ASATnormalul si ALAT>ASAT

-In -In hepatita cr.progresivahepatita cr.progresiva: cresc de 20 ori fata de normal si in : cresc de 20 ori fata de normal si in procesele necrotice ASAT>ALAT procesele necrotice ASAT>ALAT

-In -In hepatopatia alcoolicahepatopatia alcoolica :cresteri de 5-10 ori ASAT>ALAT :cresteri de 5-10 ori ASAT>ALAT-In -In cirozele biliare primitivecirozele biliare primitive: cresterea aminitransferazelor moderat,: cresterea aminitransferazelor moderat,

2-3 ori mai mari.2-3 ori mai mari.--In ciroze hepatice decompensate parenchimatos: cresteriIn ciroze hepatice decompensate parenchimatos: cresteri

enzimatice reduse, cu cresteri in puseuri evolutive, ASAT>ALAT.enzimatice reduse, cu cresteri in puseuri evolutive, ASAT>ALAT.--In procese neoplaziceIn procese neoplazice:cresteri abia schitate ale aminotransferazelor:cresteri abia schitate ale aminotransferazelor-In -In leziunile toxice ale ficatuluileziunile toxice ale ficatului: cresteri importante alec enzimelor : cresteri importante alec enzimelor

Teste care reflecta o inflamatie Teste care reflecta o inflamatie cronica in spatiul interstitialcronica in spatiul interstitial• Inflamatie limfoplasmocitara-Inflamatie limfoplasmocitara- nivele serice crescute de nivele serice crescute de Ig.-Ig.-

hiperimunoglobulinemie policlonala.hiperimunoglobulinemie policlonala.

• Cresterea mai accentuata in hepatita cr. progresiva-Cresterea mai accentuata in hepatita cr. progresiva- infiltratele limfoplasmocitare din spatiile portale se extind intre infiltratele limfoplasmocitare din spatiile portale se extind intre cordoanele de hepatocite. Prezenta de anticorpi antimuschinetedcordoanele de hepatocite. Prezenta de anticorpi antimuschineted

• In hepatita ac.-In hepatita ac.- cresterea Ig. si a fractiunii gama nu sunt atat cresterea Ig. si a fractiunii gama nu sunt atat de accentuate ca intr-o hepatita cronica. Cresc mult Ig.M.de accentuate ca intr-o hepatita cronica. Cresc mult Ig.M.

• Hepatita cr. de natura virala-Hepatita cr. de natura virala- cresc cresc Ig.G. Ig.G.• Cirozele biliare- Cirozele biliare- cresccresc Ig.M Ig.M si de anticorpi antimitocondrialisi de anticorpi antimitocondriali• Ciroza alcoolica-Ciroza alcoolica- cresc Ig.A. cresc Ig.A.

• Boli hepatice cu fenomene accentuate de colestaza, Boli hepatice cu fenomene accentuate de colestaza, procese tumorale primare sau secundareprocese tumorale primare sau secundare -cresc -cresc fractiunile electroforetice fractiunile electroforetice αα1 si 1 si αα2, precum si nproteinele de faza 2, precum si nproteinele de faza ac.: CRP, fibrinogen , ac.: CRP, fibrinogen , αα1AT1AT

Fiziopatologia fibrozei Fiziopatologia fibrozei hepaticehepatice• Hepatocitele reprezinta 65% din numarul de celule din ficatHepatocitele reprezinta 65% din numarul de celule din ficat• 35% sunt celule sinusoidale neparenchimatoase: 35% sunt celule sinusoidale neparenchimatoase:

-----celule endoteliale, celulele Kupffer si lipocite-----celule endoteliale, celulele Kupffer si lipociteLipocitele (celm parasinusoidale)- Lipocitele (celm parasinusoidale)- sunt localizate in sunt localizate in

spatiile Disse si sunt producatoare de tes.conjunctiv in spatiile Disse si sunt producatoare de tes.conjunctiv in ficatul lezatficatul lezat

-sub actiunea -sub actiunea citokinelorcitokinelor produse in inflamatie de produse in inflamatie de limfocite, monocite si cel.Kupffer, se transforma in celule tiplimfocite, monocite si cel.Kupffer, se transforma in celule tipmiofibroblastic cu proliferarea si sinteza unor componente ale miofibroblastic cu proliferarea si sinteza unor componente ale matricei extracelulare :colagenul proteoglicanii, fibronectinamatricei extracelulare :colagenul proteoglicanii, fibronectina -principalul agent care actioneaza lipocitele este -principalul agent care actioneaza lipocitele este factorul de crestere transformant factorul de crestere transformant ββ (TGF (TGFββ))

Rolul citokinelor in bolile Rolul citokinelor in bolile hepaticehepatice

Interleukina-1 (IL-1)Interleukina-1 (IL-1)Interleukina-6 (IL-6)Interleukina-6 (IL-6)Factorul de necroza tumorala-TNF alfaFactorul de necroza tumorala-TNF alfaProduse de Produse de monocite si limfocitemonocite si limfocite infiltrate in interstitiul ficatului, infiltrate in interstitiul ficatului,

moduleaza reactiile inflamatorii si imune care apar in bolile cronice ale moduleaza reactiile inflamatorii si imune care apar in bolile cronice ale ficatului.ficatului.

Intervin in declansarea reactiei de faza acuta.Intervin in declansarea reactiei de faza acuta.Ficatul este o importanta sursa de citokine si de indepartare a lor din Ficatul este o importanta sursa de citokine si de indepartare a lor din

circulatie.circulatie.Citokinele proinflamatorii inducCitokinele proinflamatorii induc::-proteine de adeziune in celulele endoteliale, aderarea si diapedeza -proteine de adeziune in celulele endoteliale, aderarea si diapedeza

leucocitara leucocitara in interstitii.in interstitii.- factori tisulari la suprafata celulelor endoteliale ce favorizeaza - factori tisulari la suprafata celulelor endoteliale ce favorizeaza

producerea producerea de trombi in capilarele sinusoidale, afectand nutritia si oxigenarea cel. in de trombi in capilarele sinusoidale, afectand nutritia si oxigenarea cel. in

anumite conditii de scadere a mecanismelor antiguagulanteanumite conditii de scadere a mecanismelor antiguagulante

Principalul mecanism intermediar intre producerea de citokine si Principalul mecanism intermediar intre producerea de citokine si suferinta hepatocitelor este stimularea fibrozei hepaticesuferinta hepatocitelor este stimularea fibrozei hepatice