FIZJOLOGIA UKŁADU WYDZIELANIA WEWNĘTRZNEGO – POJĘCIA

OGÓLNE, PODWZGÓRZE, PRZYSADKA, TARCZYCA, NADNERCZA,

PODSTAWY REGULACJI GOSPODARKI WAPNIOWO-FOSFORANOWEJ

FIZJOLOGIA OGÓLNA – POJĘCIA PODSTAWOWE

Definicja hormonu: Hormonem nazywamy każdą substancję biologicznie

czynną, która jest używana przez komórki do przesyłania informacji na

odległość, pomiędzy komórkami tego samego organizmu, za pośrednictwem

układu krążenia. Ujmując zwięźlej – hormon to endokrynny przekaźnik

informacji. A zatem hormony są:

a) wydzielane do krwi przez komórki syntetyzujące hormon

b) obecne w krążeniu podczas przesyłania informacji

c) wychwytywane przez komórki docelowe za pośrednictwem swoistych dla

siebie receptorów, które mają także kluczowe znaczenie w indukcji

fizjologicznych efektów działania danego hormonu

Mutacje typu „utrata funkcji” w genach kodujących receptory dla hormonów

uniemożliwiają działanie hormonów na komórki dotknięte taką mutacją – na

zasadzie podobnej jak utrata funkcji oczu uniemożliwia widzenie.

Oprócz mutacji typu „utrata funkcji” przyczyną zbyt słabego działania hormonu

może być niekiedy ilościowe zaburzenie ekspresji receptora (np. nabyty spadek

gęstości receptorów w komórkach docelowych). Taki spadek gęstości może

wynikać z uprzedniej, długotrwałej hiperstymulacji i związanej z nią

przyspieszonej degradacji receptorów (ponieważ każdy receptor jest obliczony

na określoną ilość pobudzeń, a tempo resyntezy receptorów często jest stałe).

Klasyczne przypadki takich sytuacji to cukrzyca typu II (nabyta oporność tkanek

na insulinę) i depresja endogenna (nabyta oporność OUN na kortyzol).

Klasyfikacja hormonów ze względu na budowę chemiczną:

Wyróżniamy cztery główne rodzaje hormonów ze względu na budowę

chemiczną:

a) polipeptydy (TRH, CRH, GnRH, GHRH, somatostatyna, GH, ACTH, TSH,

FSH, LH, MSH, prolaktyna, PTH, kalcytonina, insulina, glukagon,

cholecystokinina, leptyna, hormony jelitowe (np. peptydy inkretynowe),

somatomedyny, erytropoetyna, pneumadyna, inhibiny, wazopresyna i

oksytocyna)

b) steroidy (mineralokortykoidy, glikokortykoidy, androgeny, estrogeny,

gestageny, kalcitriol)

c) hydrofilne pochodne aminokwasów (dopamina, noradrenalina, adrenalina)

d) lipofilne pochodne aminokwasów (tyroksyna, trijodotyronina)

Hormony polipeptydowe często są syntetyzowane w postaci prohormonów

(nieaktywnych prekursorów). Fragment łańcucha polipeptydowego usuwany

podczas przekształcenia prohormonu w hormon aktywny niekiedy jest

wydzielany przez komórki produkujące hormon, w stosunku stechiometrycznym

1:1. Tak na przykład jest w odniesieniu do peptydu C i insuliny. Oznaczając

stężenie peptydu C we krwi można ocenić wydzielanie endogennej insuliny –

nawet jeśli dana osoba przyjmuje w tym czasie insulinę farmaceutyczną.

Klasyfikacja hormonów ze względu na sposób działania receptorów dla danego

hormonu:

a) hormony działające za pośrednictwem błonowych receptorów

metabotropowych sprzężonych z białkami G [niemal wszystkie peptydy, z

wyjątkiem insuliny, ANP, somatomedyn i leptyny; a także hydrofilne

pochodne aminokwasów (katecholaminy)]

b) hormony działające za pośrednictwem receptorów wewnątrzkomórkowych,

zlokalizowanych w cytoplazmie komórek docelowych i wiążących się z

DNA po połączeniu się z danym hormonem (wszystkie steroidy)

c) hormony działające za pośrednictwem receptorów jądrowych, na stałe

związanych ze swoistym dla siebie rejonem DNA, i uaktywniających się po

przyłączeniu hormonu (tyroksyna, trijodotyronina)

d) hormony działające za pośrednictwem receptorów błonowych sprzężonych z

kinazą tyrozynową (insulina, somatomedyny, leptyna)

e) hormony działające za pośrednictwem receptorów błonowych sprzężonych

bezpośrednio z innymi enzymami niż kinazy tyrozynowe (np. ANP i receptor

sprzężony bezpośrednio z cyklazą guanylanową)

Wszystkie pięć typów receptorów wymaga oddzielnego omówienia:

Białka G dla receptorów sprzężonych z białkami G mogą pobudzać albo

hamować aktywność enzymu efektorowego (są białka Gs i Gi). Enzymami

efektorowymi najczęściej są cyklaza adenylanowa lub fosfolipaza C. Enzymy te

katalizują syntezę tzw. drugich przekaźników dla hormonów (czyli substancji

syntetyzowanych wewnątrzkomórkowo, sygnalizujących działanie hormonu z

zewnątrz komórki). Drugimi przekaźnikami mogą być:

- cykliczny adenozynomonofosforan (cAMP)

- trifosforan inozytolu (IP3) i diacyloglicerol (DAG)

Warto zwrócić uwagę, że aktywacja błonowych receptorów sprzężonych z

białkami G może pobudzić albo zahamować powstawanie drugich przekaźników

– w zależności od tego czy białko G sprzężone z danym typem receptora jest

białkiem Gs czy Gi.

Efekty fizjologiczne zależne od drugich przekaźników są związane z aktywacją

przez te substancje kinaz białkowych albo – pośrednio – kanałów jonowych w

błonie komórkowej. I tak na przykład:

- cAMP aktywuje kinazę białkową A (PKA), która zmienia aktywność wielu

białek wewnątrzkomórkowych poprzez ich posttranslacyjne modyfikacje (w tym

przypadku – fosforylacje, w miejscach swoistych dla tej kinazy). Od zmiany

aktywności tych białek zależy finalny efekt działania hormonu na komórkę

docelową.

- IP3 aktywuje kinazę białkową B (PKB), która działa na podobnej zasadzie co

PKA, z tym że fosforyluje inne białka i w innych miejscach. Dość częstym

efektem zależnym od PKB jest pobudzenie proliferacji komórek (przejście z

fazy G1 cyklu komórkowego do fazy S). IP3 aktywuje także kanały wapniowe w

siateczce śródplazmatycznej, zwiększając dzięki temu stężenie wapnia w

cytoplazmie.

- DAG aktywuje kanały wapniowe w błonie komórkowej i ułatwia napływ

wapnia do cytoplazmy. W komórkach mięśniowych gładkich aktywuje to skurcz

włókien mięśniowych, a w komórkach nerwowych – neurotransmisję. Efekty

działania wzrostu stężenia wapnia w cytoplazmie zależą od ekspresji

poszczególnych białek aktywowanych przez wapń. W komórkach mięśni

poprzecznie prążkowanych takim białkiem jest troponina, a w pozostałych

komórkach, np. w miocytach gładkich – kalmodulina.

Kompleks wapń-kalmodulina może dodatkowo aktywować kinazę białkową C

(PKC), co może być odpowiedzialne za jeszcze inną grupę efektów działania

hormonów; zależne są one od zmiany aktywności białek

wewnątrzkomórkowych przez PKC – np. fosforylacja synaptyny w neuronach

przez PKC aktywuje uwolnienie zawartości pęcherzyków synaptycznych do

synapsy.

Kinazy białkowe mogą zmieniać ekspresję genów, ponieważ wśród

fosforylowanych przez nie białek mogą być także czynniki transkrypcyjne.

Selektywność i różnorodność efektów fizjologicznych hormonów działających

przez receptory sprzężone z białkami G może zależeć od:

- różnej ekspresji różnych typów receptorów na różnych komórkach (np.

receptory V1 dla wazopresyny ulegają ekspresji w komórkach mięśniówki

gładkiej naczyń tętniczych, a receptory V2 - w komórkach urotelium kanalików

zbiorczych w nefronach)

- różnej ekspresji białek docelowych dla PKA, PKB, i PKC w poszczególnych

komórkach (np. w komórkach tarczycy aktywacja PKA pobudzi aktywność

kotransportera sodowo-jodowego (NISP1), ale w innych komórkach taki efekt

nie nastąpi, ponieważ inne komórki nie syntetyzują cząsteczki NISP)

- selektywności działania hormonów na receptory, na etapie

zewnątrzkomórkowego łączenia się hormonu z receptorem (innymi słowy:

swoistego powinowactwa receptorów do hormonów)

Receptory błonowe sprzężone z kinazą tyrozynową:

W ten sposób działają receptory dla insuliny, somatomedyn i leptyny.

Połączenie się hormonu z receptorem prowadzi do aktywacji kinazy

tyrozynowej, a ta – fosforylując białka docelowe – wywiera efekt fizjologiczny

zależny od hormonu. Aktywacja tego typu receptorów często powoduje

proliferację komórek i jest odpowiedzialna za ich działania troficzne (np.

prowzrostowe działania somatomedyn na kości długie, działanie insuliny

pobudzające proliferację komórek tkanki tłuszczowej i miocytów gładkich w

ściankach naczyń tętniczych).

Steroidy i jodotyroniny dość łatwo przechodzą przez błony fosfolipidowe (a

zatem także przez błony komórkowe). Receptory dla tych hormonów są

zlokalizowane wewnątrz komórki i ich aktywacja wpływa bezpośrednio na

ekspresję genów. Receptory dla hormonów steroidowych łączą się ze swoistym

dla siebie rejonem DNA dopiero po przyłączeniu hormonu (przy czym

oczywiście receptory dla różnych hormonów mają różne rejony docelowe w

genomie), natomiast receptory dla jodotyronin są na stałe związane z DNA i

uaktywniają się po przyłączeniu jodotyronin.

1 Na

+ / I

- symporter protein

Receptory błonowe sprzężone z enzymami innymi niż kinazy tyrozynowe,

pobudzające aktywność tych enzymów bez pośrednictwa białek G – tutaj jako

przykład można podać nerkowe receptory dla ANP, które po przyłączeniu

hormonu aktywują cyklazę guanylanową bez pośrednictwa białek G.

Hormony peptydowe i hydrofilne pochodne aminokwasów mogą być

magazynowane przed wydzieleniem do krwi (w ziarnistościach wydzielniczych

komórek produkujących dany hormon).

Hormony steroidowe łatwo przechodzą przez błony fosfolipidowe, toteż ich

magazynowanie byłoby nieskuteczne; natomiast magazynowane mogą być

enzymy służące do ich szybkiej syntezy. W przypadku steroidów wzrost syntezy

jest równoznaczny ze wzrostem wydzielania, ponieważ już zsyntetyzowane

steroidy dość łatwo dyfundują poza komórkę.

Jodotyroniny są syntetyzowane w nieunaczynionym środowisku

pozakomórkowym (wewnątrz pęcherzyków tarczycowych). Głównym

czynnikiem utrzymującym je w miejscu powstania jest kowalencyjne związanie

reszt tyroninowych z tyreoglobuliną. Dopiero w wyniku stymulacji receptora dla

TSH komórki tarczycy endocytują małe porcje koloidu, i podczas transportu

pęcherzyków endocytarnych w poprzek tych komórek wolne jodotyroniny są

odłączane od głównego łańcucha polipeptydowego tyreoglobuliny (a następnie

przedostają się do krwi).

Transport hormonów we krwi i ich eliminacja:

Hormony peptydowe i katecholaminy są dobrze rozpuszczalne w środowisku

wodnym, toteż nie potrzebują białek transportujących i w układzie krążenia są

na ogół transportowane samodzielnie. Ich czas połowicznej eliminacji wynosi

od minuty (dla katecholamin) do kilkudziesięciu minut (np. dla TSH), a sama

eliminacja może przebiegać poprzez łączenie się z receptorami na komórkach

docelowych (z następczą internalizacją i degradacją kompleksu receptor-

hormon) lub enzymatycznie – na ogół w wątrobie lub w nerkach.

Jodotyroniny są transportowane w kompleksach z białkami swoiście wiążącymi

jodotyroniny, takimi jak TBG (thyroxin binding globulin) i transtyretyna (TTR).

Białka nośnikowe dla jodotyronin nie tylko poprawiają ich rozpuszczalność w

środowisku wodnym, ale zapewniają także zapasową pulę hormonu na wypadek

przejściowych fluktuacji w dostępności jodu (wysoki odsetek jodotyronin

związanych z białkami – rzędu 99%, zapewnia swego rodzaju „bufor

dysocjacyjny”). Wysoki odsetek wiązania jodotyronin z białkami osoczowymi

przyczynia się także do ich długiego czasu połowicznej eliminacji (ok. 7 dni dla

tyroksyny, ok. 30 godzin dla trijodotyroniny).

Steroidy także są transportowane w kompleksach ze swoistymi dla siebie

białkami nośnikowymi. Dla kortyzolu i aldosteronu jest to transkortyna, dla

steroidów płciowych – SHBG (sex hormone binding globulin).

Oprócz wiązania się z białkami swoiście wiążącymi hormony, mogą one się też

nieswoiście wiązać z albuminami. Pomimo małej swoistości takiego wiązania,

może ono odgrywać pewną rolę z racji dużej ilości albumin w osoczu.

Inaktywacja hormonów nie związana z ich działaniem na receptory zachodzi na

ogół w wątrobie lub w nerkach i polega na usuwaniu grup funkcyjnych istotnych

dla działania hormonu (np. w przypadku jodotyronin – na odjodowaniu), a

powstające metabolity są wydalane z żółcią (jeśli są lipofilne) lub z moczem

(jeśli są hydrofilne). Hormony peptydowe mogą być degradowane w

proteasomach do pojedynczych aminokwasów.

W niewydolności wątroby lub nerek stężenia niektórych hormonów w osoczu

mogą nadmiernie wzrastać z powodu ich upośledzonej degradacji.

FIZJOLOGIA SZCZEGÓŁOWA:

Podwzgórze i przysadka

Podwzgórze jako „miejsce styku” układu nerwowego z układem

wydzielania wewnętrznego:

Podwzgórze otrzymuje informacje aferentne (czuciowe) dotyczące nie tylko

środowiska (np. temperatury otoczenia), ale także interoceptywne – dotyczące

statusu organizmu w zakresie różnych parametrów – np. poziomu leptyny jako

długoterminowego wskaźnika stanu odżywienia i poziomu glukozy jako

krótkoterminowego wskaźnika stanu odżywienia. Informacje te nie tylko

wpływają na zachowanie (a zatem na funkcjonowanie OUN) ale także na

regulację czynności układu wydzielania wewnętrznego.

Neurony podwzgórza syntetyzują liberyny i statyny – transportowane do

przedniego płata przysadki za pośrednictwem przysadkowego krążenia

wrotnego, oraz wazopresynę i oksytocynę – transportowane do tylnego płata

przysadki i stamtąd uwalniane do krążenia systemowego.

Statyny i liberyny występują we krwi obwodowej w stężeniach znacznie

niższych niż w krążeniu wrotnym przysadki, jako że ulegają niemal w całości

wychwytowi przez receptory znajdujące się na komórkach przedniego płata

przysadki. Najlepiej poznane liberyny obejmują:

- somatoliberynę (GHRH – growth hormone-releasing hormone)

- tyreoliberynę (TRH) – TSH-releasing hormone

- gonadoliberynę (GnRH)

- kortykoliberynę (CRH)

Przy czym TRH w dużych ilościach może też działać jak prolaktoliberyna.

Natomiast najlepiej poznane statyny obejmują somatostatynę (SRIH –

somatotropin release - inhibitory hormone) i prolaktostatynę (PRIH).

Somatostatyna jest peptydem, a prolaktostatyna z chemicznego punktu widzenia

jest dopaminą. Somatostatyna może hamować wydzielanie w przysadce nie

tylko hormonu wzrostu, ale niekiedy także TSH.

Regulacja aktywności podwzgórza opiera się o cztery rzeczy:

- informacje aferentne, pochodzące z układu nerwowego, przetworzone

(interpretowane) – np. bodźce interpretowane jako zagrożenie, pobudzające

wydzielanie CRH

- informacje aferentne nieinterpretowane (np. dotyczące osmolalności krwi

krążącej, parametrów przepływu mózgowego, stężenia glukozy we krwi,

temperatury ciała, temperatury otoczenia itp.)

- ujemne sprzężenia zwrotne, czyli hamowanie wydzielania np. TRH przez

jodotyroniny, CRH przez kortyzol, itp.

- biorytmikę (chronobiologię, z centralnym ośrodkiem kontrolnym w jądrze

nadskrzyżowaniowym – nucleus suprachiasmaticus)

Ujemne sprzężenie zwrotne jest najczęściej spotykanym sposobem na

utrzymanie homeostazy hormonalnej organizmu. W najszerszym ujęciu polega

ono na tym, że wydzielanie hormonu jest hamowane przez efekty fizjologiczne

jego działania (wykrywane przez specjalne układy receptorowe). Niekiedy może

to być prosta regulacja zależna od chemorecepcji – np. odpowiedzialna za

hamowanie wydzielania insuliny przez hipoglikemię albo za hamowanie

wydzielania PTH przez hiperkalcemię.

W nieco węższym ujęciu ujemne sprzężenie zwrotne może polegać na interakcji

dwóch hormonów – np. hormony wydzielane przez obwodowe gruczoły

wydzielania wewnętrznego pozostające pod kontrolą podwzgórza i przysadki na

ogół zwrotnie hamują wydzielanie zarówno odpowiednich liberyn jak i

hormonów tropowych.

Dodatnie sprzężenia zwrotne występują rzadko, są ograniczone w czasie i

zaprojektowane na kulminację, która zarazem kończy ich działanie. Przykłady

procesów, w których biorą udział dodatnie sprzężenia zwrotne obejmują m.in.

owulację, ejakulację i laktację. Jednak po osiągnięciu tych efektów całokształt

czynności endokrynnej organizmu jest przywracany do normy (czyli do

dominacji ujemnych sprzężeń zwrotnych) na czas potrzebny do regeneracji

zasobów.

Podwzgórzowe liberyny są peptydami działającymi głównie na przedni płat

przysadki, tj. pobudzającymi uwalnianie odpowiednich hormonów tropowych.

Tyreolibryna (TRH) jest tripeptydem pobudzającym uwalnianie TSH.

Wydzielanie TRH może być pobudzane przy spadku temperatury otoczenia, a

hamowane jest zwrotnie przez jodotyroniny. W przypadku niedoczynności

tarczycy skutkującej niedoborem jodotyronin we krwi TRH może być

wydzielana w nadmiarze, który może pobudzać wydzielanie w przysadce nie

tylko TSH ale i prolaktyny.

Gonadoliberyna (GnRH) pobudza uwalnianie gonadotropin przysadkowych

(FSH i LH). Wzorzec aktywności gonadotropowej podwzgórza i przysadki

kształtuje się jeszcze prenatalnie, przy czym im mniej androgenów lub im

więcej estrogenów oddziałuje na płód, tym bardziej „żeński” staje się ten

prenatalny wzorzec. Wydzielanie gonadoliberyny, bardzo niskie w pierwszych

latach życia, wzrasta pod wpływem leptyny – dojrzewanie płciowe zostaje

zainicjowane przez odpowiednio wysoki poziom leptyny we krwi. Podczas

dojrzewania płciowego podwzgórze ponownie zaczyna realizować prenatalnie

ukształtowany wzorzec aktywności; od tego wzorca zależą preferencje

seksualne i autoidentyfikacja płciowa.

Wydzielanie gonadoliberyny jest hamowane przez melatoninę oraz zwrotnie –

przez steroidy płciowe i inhibiny (peptydy wytwarzane w gonadach wraz z

hormonami płciowymi). Podczas laktacji wydzielanie gonadoliberyny (i wtórnie

także gonadotropin) jest hamowane przez prolaktynę; zapobiega to zachodzeniu

w ciążę podczas laktacji.

Kortykoliberyna (CRH) – pobudza wydzielanie ACTH w przednim płacie

przysadki. Działając ośrodkowo obniża nastrój. Jej nadmiar jest bezpośrednio

odpowiedzialny za obniżenie nastroju pod wpływem stresu. Wydzielanie CRH i

ACTH jest największe rano, około godziny 9:00 (czyli wykazuje pewną

biorytmikę spoczynkową). Dodatkowo może być pobudzane przez wszelkie

czynniki środowiskowe wymagające dość szybkiej reakcji unikowej

(zagrożenie, ekstremalne temperatury, urazy, ból, wyczerpujący wysiłek

fizyczny). Hamowane jest – zwrotnie – przez glikokortykoidy.

Somatoliberyna (GHRH) jest wydzielana głównie w fazie snu głębokiego.

Pobudza w przysadce uwalnianie somatotropiny, czyli hormonu wzrostu (GH).

Nie jest jedynym czynnikiem wpływającym na wydzielanie hormonu wzrostu

(więcej szczegółów o tym – przy omawianiu samego hormonu wzrostu).

Podwzgórzowe statyny (somatostatyna i dopamina) mają działanie tonicznie

hamujące czynność przedniego płata przysadki. Niedobory działania statyn (np.

spowodowane defektem ich biosyntezy) mogą odpowiadać za występowanie

części tzw. zaburzeń czynności przysadki pochodzenia podwzgórzowego – czyli

bez współistnienia uchwytnych zmian anatomicznych w samej przysadce.

Hormony przedniego płata przysadki:

Tyreotropina (TSH) – jest polipeptydem. Jej wydzielanie jest pobudzane przez

tyreoliberynę oraz przez spadek temperatury otoczenia (efekt najbardziej

zaznaczony u małych dzieci, i w razie korzystania z centralnego ogrzewania

zanikający stopniowo z wiekiem). Hamowane jest – zwrotnie – przez

jodotyroniny. Wydzielanie TSH może być także hamowane przez

somatostatynę, dopaminę, oraz przez wzrost temperatury otoczenia. W

fizjologicznych stężeniach we krwi TSH pobudza na komórkach tarczycy

głównie błonowe receptory sprzężone z białkiem Gs i cyklazą adenylanową.

Zależne od tego efekty fizjologiczne to wzrost endocytozy małych porcji

koloidu, przyspieszenie ich późniejszego transportu w poprzek komórek

tarczycy, i ostatecznie wzrost wydzielania jodotyronin do krwi. Pobudzeniu

ulega także jodochwytność tarczycy (poprzez wzrost ekspresji NISP). W

suprafizjologicznych stężeniach TSH może aktywować na komórkach tarczycy

receptory błonowe sprzężone z białkami Gs i fosfolipazą C. Zależny od tego

efekt fizjologiczny może obejmować hiperplazję tarczycy (wzrost liczby

aktywnych komórek gruczołowych) i jest podstawowym mechanizmem

powstawania wola.

Somatotropina (hormon wzrostu). Chyba najpowszechniej kojarzona z

przysadką. Obwodowe działania somatotropiny obejmują:

- pobudzenie degradacji glikogenu (glikogenolizy) i związane z tym działanie

hiperglikemizujące

- pobudzanie lipolizy

- pobudzanie katabolizmu białek (również w kościach). GH nie podwyższa

jednak stężenia wapnia w osoczu ponieważ pobudza także wydalanie wapnia z

moczem

- pobudzanie ekspresji receptorów dla somatomedyn (IGF) w kościach,

mięśniach i komórkach tkanki tłuszczowej

- pobudzanie wydzielania samych somatomedyn w wątrobie

Zatem bezpośrednie działania GH na tkanki są głównie kataboliczne. Efekty

anaboliczne (pobudzenie wzrostu kości długich, troficzne działanie na mięśnie

szkieletowe i tkankę tłuszczową) są pośrednie – zależne od działania

somatomedyn, spośród których najsilniej działa somatomedyna C (znana także

jako IGF-1).

Wydzielanie hormonu wzrostu wykazuje biorytmikę okołodobową i jest

największe w fazie snu głębokiego, szczególnie w pierwszej połowie nocy.

Ponadto może być pobudzane przez hipoglikemię i przez somatoliberynę (od

strony podwzgórza). Obwodowym hormonem, który może pobudzać

wydzielanie GH jest grelina (ang. ghrelin – nazwa nadana właśnie od tego

działania). Grelina jest produkowana w wysepkach trzustkowych oraz w

ściankach żołądka tuż przed posiłkiem (a zatem ‘przewidywanie posiłku’ jest

klasycznym przykładem informacji aferentnej interpretowanej, mającej realny

wpływ na wydzielanie greliny)

Czynniki hamujące wydzielanie hormonu wzrostu to:.

- hiperglikemia (w ramach ujemnego sprzężenia zwrotnego)

- wzrost stężenia wolnych kwasów tłuszczowych we krwi (j.w.)

- somatostatyna i dopamina

- niektóre substancje egzogenne (etanol, atropina)

Gonadotropiny – tj. FSH i LH:

FSH u kobiet pobudza dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych oraz syntezę

estradiolu w jajnikach. U mężczyzn FSH pobudza spermatogenezę

LH u kobiet jest hormonem drugiej fazy cyklu; pobudza czynność ciałka żółtego

i wydzielanie progesteronu. U mężczyzn głównym działaniem LH jest

pobudzanie syntezy testosteronu w jądrach.

Wydzielanie gonadotropin jest pobudzane przez gonadoliberynę (GnRH), oraz

na ogół hamowane przez hormony płciowe (jedynym wyjątkiem jest czas

owulacji u kobiet, kiedy ich wydzielanie jest pobudzane przez estradiol; po

owulacji jednak zostaje przywrócone hamujące działanie estradiolu na

wydzielanie gonadotropin).

Wydzielanie gonadotropin jest pośrednio hamowane przez prolaktynę – dlatego

w czasie laktacji spada libido a cykl miesiączkowy zanika.

Czynnikiem „uruchamiającym” czynność gonadotropową przysadki jest

przekroczenie pewnego progu stężenia leptyny we krwi – dlatego otyłe dzieci

dojrzewają wcześniej, a dla odmiany w anoreksji czynność gonadotropowa

przysadki wtórnie zanika.

Kortykotropina (ACTH) – działa troficznie na wszystkie warstwy kory

nadnerczy oraz pobudza syntezę kortyzolu w warstwie pasmowatej kory

nadnerczy. Jej wydzielanie jest pobudzane przez CRH, a hamowane zwrotnie

przez kortyzol. ACTH powstaje z peptydu prekursorowego, jakim jest

proopiomelanokortyna (POMC). W razie pierwotnego, przewlekłego niedoboru

kortyzolu nadmierna synteza i wydzielanie POMC (z powodu niedostatecznego

hamowania zwrotnego) może przyczyniać się do hiperpigmentacji skóry i błon

śluzowych. Receptory dla ACTH w korze nadnerczy są sprzężone z białkami Gs

i cyklazą adenylanową. Wzrost stężenia cAMP w komórkach kory nadnerczy

wystarcza do pobudzenia syntezy glikokortykoidów, ale nie pobudza syntezy

mineralokortykoidów. Regulacja wydzielania androgenów nadnerczowych jest

najsłabiej poznana, i tylko częściowo zależna od ACTH.

Prolaktyna (PRL) – działa troficznie na gruczoły sutkowe, a w czasie laktacji

podtrzymuje proces laktacji (i wtedy jej wydzielanie może być pobudzane na

drodze odruchowej, przez mechaniczne drażnienie brodawek sutkowych).

Czynnikiem „uruchamiającym” laktację (a zatem i taki wzorzec regulacji

wydzielania prolaktyny) jest przebycie i donoszenie ciąży – skutkujące

działaniem wysokich stężeń hormonów ciążowych przez odpowiednio długi

czas. U osób, które nigdy nie były w ciąży (tj. u bezdzietnych kobiet oraz u

mężczyzn) wydzielanie prolaktyny nie jest pobudzane przez stymulację

brodawek sutkowych, ani nie stymuluje laktacji (a i samo działanie troficzne

prolaktyny na sutki może być wtedy dużo słabsze). W takich warunkach

wydzielanie prolaktyny kontrolowane jest głównie przez biorytmikę

okołodobową (najwyższe wydzielanie po posiłkach, po aktywności seksualnej

oraz w czasie snu), a także podlega hamującemu wpływowi dopaminy (która

działa w funkcji prolaktostatyny, jako hormon podwzgórzowy).

Melanotropina (MSH) – pomimo nazwy jej wpływ na pigmentację skóry jest u

ludzi dużo mniejszy niż u tych zwierząt, u których jej odkrycie spowodowało

nadanie jej takiej nazwy. Odgrywa natomiast rolę w pobudzaniu popędów

apetytywnych, w tym zachowań seksualnych. Analogi MSH, takie jak

bremelanotyd, zwiększają libido i skracają czas refrakcji seksualnej. Najnowsze

badania sugerują, że za przebarwienia skóry i hiperpigmentację błon śluzowych

przy przewlekłym niedoborze kortyzolu nie jest odpowiedzialny nadmiar MSH

tylko nadmiar POMC. Fizjologicznym stymulatorem wydzielania MSH wydaje

się być pora roku (letnia, z długimi dniami); wzrasta wówczas wydzielanie MSH

a spada wydzielanie melatoniny. W zimie może być odwrotnie. Zbyt duża

amplituda takich okołorocznych cykli może niekiedy odgrywać rolę w

patogenezie sezonowej choroby afektywnej (SAD).

Hormony tarczycy:

Do właściwych hormonów tarczycy zaliczamy tyroksynę (T4) i trijodotyroninę

(T3). Do ich syntezy potrzebny jest jod. Dobowe zapotrzebowanie na jod wynosi

około 150 µg i w krajach, w których joduje się sól kuchenną, jest na ogół

pokrywane z nawiązką.

Po wchłonięciu w jelicie cienkim jod ulega redukcji do anionu jodkowego (I-) i

w tej postaci jest transportowany we krwi oraz aktywnie wychwytywany przez

komórki gruczołowe tarczycy (tyreocyty). Wychwyt jodu przez tyreocyty

odbywa się w oparciu o wtórny transport aktywny (dzięki ekspresji NISP –

kotransportera sodowo-jodowego). Wewnątrz tyreocytów aniony jodkowe

ulegają peroksydacji do jodu atomowego, a następnie transportowi w kierunku

wnętrza pęcherzyków tarczycowych (czyli miejsca, gdzie znajduje się koloid).

Główne składniki koloidu (oprócz wody) to tyreoglobulina oraz enzymy

potrzebne do syntezy jodotyronin.

Tyreoglobulina jest wysokocząsteczkowym białkiem (mc = 660 kDa) o

strukturze długiego łańcucha polipeptydowego z bocznymi odgałęzieniami w

postaci reszt tyrozynowych. Pierwszym etapem syntezy jodotyronin jest

jodowanie tych reszt tyrozynowych, w wyniku czego mogą powstawać

monojodotyrozyna albo dijodotyrozyna. Drugim etapem jest sprzęganie

jodotyrozyn do jodotyronin, przy czym w wyniku sprzęgania dwóch cząsteczek

dijodotyrozyny powstaje tyroksyna, a w wyniku sprzęgania monojodotyrozyny i

dijodotyrozyny – w zależności od kolejności sprzęgania – trijodotyronina albo

tzw. odwrotna trijodotyronina (rT3), uznawana za nieaktywny metabolicznie

izomer trijodotyroniny. Kluczowe dla jodowania reszt tyrozynowych jest

uprzednie utlenienie anionu jodkowego do jodu atomowego; większość leków

hamujących syntezę jodotyronin (tzw. tyreostatyków) hamuje właśnie ten etap

całej sekwencji reakcji chemicznych; nie hamują one jednak syntezy samej

(niejodowanej) tyreoglobuliny, toteż na ogół nie hamują rozwoju wola

(powiększania się tarczycy zależnego od depozycji tyreoglobuliny w

pęcherzykach tarczycowych). Natomiast podanie dodatkowego jodu może

zahamować powstawanie tyreoglobuliny i zapobiegać powstawaniu wola. U

osób zdrowych podanie dodatkowego jodu hamuje czynność tarczycy; u osób z

subklinicznym niedoborem jodu może jednak spowodować nadczynność – z

racji wcześniejszego rozwoju u tych osób mechanizmu kompensacyjnego,

polegającego na wzroście syntezy T3 kosztem T4. Trijodotyronina jest uważana

za właściwy hormon tarczycy. To ona preferencyjnie wiąże się z receptorami

jodotyroninowymi (hTR-α1 i hTR-β1), i jest silniej działającym hormonem.

Ponadto większość krążącej tyroksyny jest w cytoplazmie komórek docelowych

konwertowana do T3 – tak że ostatecznie w tkankach docelowych dla

jodotyronin, w wyniku konwersji T4 do T3, powstaje do 6 razy więcej T3 niż w

samej tarczycy. Enzym konwertujący obwodowo T4 do T3 (dejodynaza

tyroksynowa) jest selenoproteidem, w razie niedoborów selenu jego aktywność

może się zmniejszać, przyczyniając się do rozwoju tzw. zespołu niskiego T3.

Zespół ten można uznać za ciekawą formę niedoczynności rzekomej nabytej –

tj. niepełnego działania hormonów tarczycy, bez niedoborów jodu i bez

zaburzeń syntezy tych hormonów w tarczycy.

Komórkami docelowymi dla jodotyronin są prawdopodobnie wszystkie komórki

posiadające jądro komórkowe. Receptory jodotyroninowe po przyłączeniu T3

regulują ekspresję genów, a tym samym aktywność białek – na poziomie ich

syntezy. Lista białek, których aktywność jest pobudzana przez T3 obejmuje:

- błonową pompę sodowo-potasową

- wszystkie podtypy receptorów β-adrenergicznych

- receptory dla LDL w wątrobie

- receptory dla insuliny i somatomedyn (IGF) w tkankach, a także

prawdopodobnie dla innych czynników wzrostu (NGF)

- UCP (uncoupling proteins) – białka rozprzęgające fosforylację oksydatywną

- enzymy kataboliczne

- SHBG (globulina wiążąca hormony płciowe)

Natomiast hamowaniu ulega synteza TRH i TSH.

Jednym z centralnych punktów działania jodotyronin są białka UCP –

syntetyzowane na matrycy jądrowego DNA, ale docelowo działające w

mitochondriach. Im bardziej są aktywne, tym większy odsetek energii

elektronów łańcucha oddechowego jest zużywany do termogenezy

bezpośredniej; jednocześnie relatywnie mniejszy odsetek energii elektronów

łańcucha oddechowego jest w takich warunkach używany do syntezy ATP.

Oznacza to, że białka UCP pobudzają termogenezę bezpośrednią, ale

jednocześnie obniżają wydajność syntezy ATP. Ponieważ zapotrzebowanie

komórek na ATP jest stałe, w praktyce wzrost aktywności białek UCP pociąga

za sobą wzrost zapotrzebowania tkanek na tlen i glukozę (czyli substraty do

syntezy ATP). W kontekście białek UCP podstawowym zadaniem zdrowej

tarczycy wydaje się być dostosowanie termogenezy do temperatury otoczenia

oraz do stanu odżywienia organizmu i do dostępności pożywienia; za tym

ostatnim przemawia zarówno hamowanie wydzielania TSH przez niskie

poziomy leptyny we krwi, jak i wzrost syntezy rT3 (kosztem T4 i T3) przy

głodowaniu.

Jodotyroniny odgrywają też ważną rolę w okresie dzieciństwa – szczególnie

warunkują prawidłowy wzrost kości długich (zależny od ekspresji receptorów

dla IGF-1) oraz prawidłowy rozwój intelektualny (prawdopodobnie zależny od

ekspresji receptorów dla NGF lub od wpływu na pobudliwość neuronów,

zależnego od indukcji pompy sodowo-potasowej).

Efekty metaboliczne działania jodotyronin obejmują:

- pobudzenie transportu sodu, potasu, glukozy i aminokwasów przez błony

komórkowe (dzięki indukcji pompy sodowo-potasowej i zależnych od niej

wtórnych transporterów aktywnych)

- pobudzenie termogenezy bezpośredniej (dzięki indukcji białek UCP)

- uwrażliwienie tkanek na β-adrenergiczne działania katecholamin – dzięki

indukcji syntezy receptorów β-adrenergicznych (następuje zatem przyspieszenie

czynności serca i czynności oddechowej, pobudzenie glikogenolizy i lipolizy, a

także pobudzenie ośrodkowego działania katecholamin – czego przejawem przy

nadmiarze jodotyronin może być drażliwość i tachykinezja)

- pobudzenie wychwytu LDL przez hepatocyty (z następczym spadkiem

stężenia LDL i cholesterolu całkowitego we krwi)

- przyspieszenie tempa wchłaniania węglowodanów w jelicie cienkim oraz

tempa ich asymilacji w tkankach (pierwszy efekt może zależeć od indukcji

pompy sodowo-potasowej w enterocytach, i tym samym przyspieszenia

wtórnego transportu aktywnego odpowiedzialnego za wchłanianie

węglowodanów; drugi od indukcji receptorów insulinowych; sumarycznie

obydwa efekty prowadzą do przesunięcia krzywej glikemicznej „w lewo”:

szczyt poposiłkowej glikemii oraz jej powrót do punktu wyjścia następują w

takich warunkach wcześniej niż zazwyczaj. Spożywanie posiłków jest więc

częstsze; na drodze odruchowej może ulec pobudzeniu perystaltyka jelit, co

może prowadzić do częstszych wypróżnień)

- lekkie podwyższenie ciśnienia skurczowego (na skutek wzrostu ekspresji

receptorów β1 w kardiomiocytach)

- obniżenie ciśnienia rozkurczowego (na skutek wzrostu ekspresji receptorów β2

w naczyniach krwionośnych, oraz na skutek wzrostu zapotrzebowania tkanek na

tlen i glukozę jako konsekwencji mniej wydajnej syntezy ATP w tkankach)

- pobudzenie katabolizmu (dzięki czemu nie następuje przyrost masy ciała

pomimo de facto zwiększonego apetytu i częstszego spożywania posiłków)

- wzrost podstawowej przemiany materii (BMR) w wyniku pobudzenia

aktywności białek UCP

- wzrost potliwości (w wyniku wzrostu termogenezy obwodowej bez zmiany

punktu nastawnego ośrodka termoregulacji)

- spadek stężenia wolnych hormonów płciowych we krwi (w wyniku wzrostu

syntezy SHBG)

Nadmiar działania jodotyronin może w krańcowych przypadkach prowadzić do

hipertermii, wyniszczenia hipermetabolicznego (m.in. nadmierny katabolizm

aktyny i miozyny w mięśniu sercowym i w mięśniach oddechowych, z wtórnym

ich osłabieniem), objawów rzekomopsychotycznych (wynikających z

hiperstymulacji OUN) i do ostrej niewydolności krążenia (wstrząs

hipermetaboliczny, wynikający z nadmiernej wazodylatacji i nadmiernego

spadku obwodowego oporu naczyniowego). Do tego ostatniego efektu

przyczynia się głównie spadek syntezy ATP w tkankach, ponieważ produkty

degradacji ATP (np., adenozyna) bezwarunkowo rozszerzają większość naczyń

krwionośnych. W warunkach fizjologicznych, jeśli jest to zjawisko lokalne –

bierze udział w tzw. autoregulacji przepływu tkankowego. W sytuacji jednak

gdy dotyczy większości tkanek – przyczynia się do drastycznego spadku TPR i

do wtórnego spadku powrotu żylnego, co domyka błędne koło ponieważ spadek

powrotu żylnego skutkuje spadkiem pojemności minutowej – i tym samym

dalszym zmniejszeniem dostarczania do tkanek substratów do syntezy ATP.

Niedobór działania jodotyronin może w krańcowych przypadkach prowadzić do

hipotermii, bradykardii i śpiączki; w nieleczonych przypadkach – do asystolii.

W dzieciństwie nawet umiarkowany niedobór działania jodotyronin może

doprowadzić do upośledzenia wzrostu kości długich oraz rozwoju

intelektualnego.

Hormony kory nadnerczy:

W warstwie kłębkowatej kory nadnerczy syntetyzowane są

mineralokortykoidy. Najsilniej działającym mineralokortykoidem u człowieka

jest aldosteron. Inne hormony o aktywności mineralokortykoidowej (np.

dezoksykortykosteron, DOC) mają dużo słabsze działanie, i z reguły nie są w

stanie wyrównać zaburzeń spowodowanych niedoborem działań aldosteronu.

Dwa główne „punkty uchwytu” aldosteronu (czyli miejsca lokalizacji

receptorów dla aldosteronu) to:

- blaszki mięśniowe ścianek małych i średnich tętnic

- komórki uroepitelium w kanalikach krętych dalszych

Działając na blaszki mięśniowe małych i średnich tętnic aldosteron zwiększa

ekspresję receptorów α1-adrenergicznych oraz V1 dla wazopresyny. Krótko

mówiąc – nasila efekty działania substancji obkurczających naczynia, poprzez

pobudzenie ekspresji receptorów dla tych substancji.

Działając na kanaliki kręte dalsze aldosteron nasila ekspresję wymiennika

sodowo-potasowego, przez co nasila resorpcję zwrotną sodu, a jednocześnie

zwiększa wydalanie potasu do światła kanalika (przy czym te dwa procesy są

wzajemnie sprzężone). Działając w ten sposób, aldosteron obniża stężenie

potasu w osoczu, natomiast jego wpływ na stężenie sodu jest znacznie mniejszy

– głównie dlatego, że pomimo braku przepuszczalności kanalików krętych

dalszych dla wody – wzrost resorpcji sodu w tych kanalikach zwiększa ładunek

osmotyczny na zewnątrz kanalików; poprzez prostą dyfuzję sodu w śródmiąższu

nerek prowadzi to do wzrostu stężenia sodu i ładunku osmotycznego także na

zewnątrz innych części nefronu (czyli także tam, gdzie kanaliki są

przepuszczalne dla wody) i to prowadzi do wzrostu biernej reabsorpcji wody. W

rezultacie aldosteron działa bardziej hiperwolemicznie niż hipernatremicznie –

tj. zwiększa objętość płynów pozakomórkowych (w tym krwi krążącej).

Z dwóch powyżej wymienionych działań wynikają dwa najważniejsze „zadania”

aldosteronu, tzn:

- utrzymanie objętości krwi krążącej i ciśnienia tętniczego na odpowiednio

wysokim poziomie

- regulacja gospodarki potasowej (zapobieganie hiperkaliemii przy zbyt dużej

ilości potasu w diecie lub przy zbyt nasilonym uwalnianiu jonów potasowych z

wnętrza komórek)

U zdrowego człowieka wydzielanie aldosteronu jest pobudzane głównie przez

angiotensynę II. Wydzielanie to może być także pobudzane przez katecholaminy

(zwiększając wydzielanie reniny za pośrednictwem receptorów β1) oraz

bezpośrednio – przez hiperkaliemię. ACTH, chociaż nie zwiększa syntezy

aldosteronu, może niekiedy potencjalizować jego wydzielanie – poprzez

zwiększanie ilości komórek zdolnych do jego syntezy.

Bezpośrednim bodźcem do syntezy aldosteronu w komórkach warstwy

kłębkowatej kory nadnerczy jest wzrost stężenia jonów wapnia w

cytoplazmie. Do tego wzrostu może doprowadzić aktywacja kanałów

wapniowych w siateczce śródplazmatycznej zależna od metabolitów fosfolipazy

C, i poprzez aktywację tego mechanizmu synteza aldosteronu jest pobudzana

przez układ renina-angiotensyna. Wzrost stężenia jonów wapnia w cytoplazmie

może nastąpić też wskutek aktywacji kanałów wapniowych zależnych od

depolaryzacji – do depolaryzacji spoczynkowej komórek kory nadnerczy może

prowadzić hiperkaliemia (zmniejszając gradient stężeń potasu przez błony

komórkowe, i tym samym zwiększając stężenie kationów potasowych wewnątrz

komórek). Hiperkaliemia aktywuje zatem syntezę aldosteronu w sposób

niezależny od receptorów i niezależny od angiotensyny II. Odgrywa to ważną

rolę w autoregulacji stężenia jonów potasowych w osoczu, ponieważ aldosteron

promuje ich wydalanie z moczem, i tym samym domyka pętlę ujemnego

sprzężenia zwrotnego – w razie nadmiernego stężenia potasu w osoczu zostaje

ono efektywnie obniżone.

Czynnikami hamującymi wydzielanie aldosteronu są spadek stężenia

angiotensyny II, spadek stężenia potasu we krwi, oraz spadek stymulacji

receptorów β1-adrenergicznych w komórkach aparatów przykłębuszkowych

nefronów.

Główne zagrożenie związane z ostrym niedoborem aldosteronu to ostra

niewydolność krążenia (tzw. wstrząs nadnerczowy) spowodowana w prostej

linii ostrym niedoborem jego działań promujących wazokonstrykcję i

hiperwolemicznych – a zatem niezdolnością do utrzymania ciśnienia tętniczego

i objętości krwi krążącej na odpowiednio wysokim poziomie.

Przy nadmiarze działań aldosteronu może dochodzić do rozwoju nadciśnienia

tętniczego, hipokaliemii i alkalozy metabolicznej. Normalnie komórki wrażliwe

na aldosteron zawierają w cytoplazmie enzym zwany 11-beta-hydroksylazą

steroidową typu drugiego (11-β-HSD 2). Aktywność tego enzymu decyduje o

przekształcaniu kortyzolu, który mógłby pobudzać receptory aldosteronowe, w

kortyzon – który takiego krzyżowego powinowactwa nie posiada. W razie

niedoboru aktywności 11-β-HSD 2 może rozwijać się hiperaldosteronizm

rzekomy – tzn. nadmiar działań aldosteronu bez nadmiaru aldosteronu, a zależny

głównie od pobudzania receptorów aldosteronowych przez kortyzol. Wprawdzie

kortyzol ma niższe powinowactwo do tych receptorów niż aldosteron, ale za to

stężenie molowe kortyzolu w osoczu jest dużo wyższe niż aldosteronu, co w

warunkach niedoboru aktywności 11-β-HSD 2 może kompensować te różnice

w powinowactwie.

Warstwa pasmowata kory nadnerczy:

Jest miejscem syntezy glikokortykoidów – takich jak kortyzol , kortyzon i

kortykosteron. Synteza i wydzielanie glikokortykoidów są fizjologicznie

pobudzane głównie przez ACTH, awaryjnie – przez hipoglikemię.

Działania glikokortykoidów można podzielić na cztery główne grupy:

1. Działania na metabolizm białek, tłuszczów i węglowodanów

2. Działania przeciwzapalne i na układ krwiotwórczy

3. Działania ośrodkowe

4. Działania wtórne, powiązane z metabolicznymi (wywierane poprzez wpływ

zmian składu krwi spowodowanych działaniem kortyzolu na wydzielanie innych

hormonów, np. insuliny)

Działania glikokortykoidów na metabolizm obejmują:

- pobudzenie katabolizmu białek i tłuszczów, ale nie węglowodanów;

glikokortykoidy pobudzają lipolizę w komórkach tkanki tłuszczowej oraz

katabolizm białek we wszystkich komórkach i tkankach oprócz wątroby

- pobudzenie glukoneogenezy, czyli syntezy glukozy „de novo” w wątrobie.

Substratami do tej glukoneogenezy są aminokwasy otrzymane w wyniku

pobudzenia katabolizmu białek; zatem te dwa działania (pobudzenie

katabolizmu białek oraz glukoneogenezy) są wzajemnie od siebie zależne i

poniekąd sprzężone

- podwyższenie stężenia glukozy we krwi – głównie poprzez pobudzanie

glukoneogenezy oraz pobudzanie apetytu. Glikokortykoidy nie pobudzają

degradacji glikogenu, a wręcz ją hamują.

Działania przeciwzapalne glikokortykoidów (i ich syntetycznych analogów)

wynikają z indukcji syntezy białka zwanego lipokortyną (lub niekiedy

makrokortyną), będącego silnym endogennym inhibitorem fosfolipazy A2. W

ten sposób glikokortykoidy hamują powstawanie wszystkich eikozanoidów

(prostaglandyn, leukotrienów i tromboksanów). Pokrewną grupę działań

stanowią ich działania na układ krwiotwórczy, polegające na zahamowaniu

limfopoezy oraz powstawania eozynofilów, z jednoczesnym lekkim

pobudzeniem pozostałych linii hemopoetycznych. Hamując limfopoezę,

glikokortykoidy hamują również odporność typu komórkowego. Nie hamują

odporności typu humoralnego (zależnej od przeciwciał)

Działania ośrodkowe glikokortykoidów polegają zawsze na zwiększeniu apetytu

(szczególnie na węglowodany), i u zdrowego człowieka także na hamowaniu

wydzielania CRH i ACTH. Ponieważ nadmiar ośrodkowych działań CRH

obniża nastrój, glikokortykoidy podczas działania krótkofazowego mogą go

poprawiać. Jednak jeśli ich stężenie we krwi utrzymuje się na wysokim

poziomie przez zbyt długi czas (czy to z powodu przewlekłego stresu, czy

wskutek organicznych zaburzeń wydzielania, takich jak gruczolak kory

nadnerczy) ich działanie hamujące na wydzielanie CRH może stopniowo

słabnąć (być może wskutek przyspieszonego zużycia receptorów kortyzolowych

w podwzgórzu). Wynika z tego, że przewlekły hiperkortyzolizm może z czasem

prowadzić do depresji (na zasadzie nieco podobnej jak przewlekły

hiperinsulinizm prowadzi do cukrzycy typu II; u podstaw obydwu procesów

leży zjawisko określane po angielsku jako „downregulation” w odniesieniu do

receptorów dla tych hormonów)

Działania wtórne nadmiaru glikokortykoidów (związane głównie z wtórnym

pobudzaniem wydzielania insuliny przez hiperglikemię) są odpowiedzialne za

takie efekty przewlekłego hiperkortyzolizmu jak:

- otyłość centralna (insulina działa lipogennie, a adipocyty rozmieszczone na

tułowiu, karku i twarzy mają więcej receptorów dla insuliny niż dla

glikokortykoidów; natomiast adipocyty usytuowane na kończynach mają więcej

receptorów dla glikokortykoidów – dlatego też tam przeważa działanie

lipolityczne samych glikokortykoidów).

- nadciśnienie tętnicze (insulina powoduje hiperplazję miocytów gładkich w

ściankach naczyń tętniczych)

- dyslipidemia z hiperlipoproteinemią (insulina pobudza syntezę VLDL i LDL w

wątrobie, oraz pobudza syntezę cholesterolu – nawet gdy w ogóle nie ma go w

diecie)

Warstwa siatkowata kory nadnerczy jest miejscem syntezy androgenów

nadnerczowych, takich jak dehydroepiandrosteron (DHEA) oraz androstendion.

Androgeny nadnerczowe pobudzają libido, poprawiają nastrój i mają korzystny

wpływ na lipidogram, poprawiając stosunek stężenia HDL do LDL. U kobiet

kora nadnerczy jest głównym źródłem androgenów w organizmie (androgeny

nadnerczowe mogą w jajnikach ulegać konwersji do testosteronu). Jednak

doustna suplementacja androgenami nadnerczowymi – pomimo korzystnych

działań endogennych hormonów – budzi zastrzeżenia, ponieważ DHEA

podawany doustnie dostaje się w dużych ilościach do krążenia wrotnego, i w

takich warunkach może działać hepatotoksycznie.

Hormonalna regulacja gospodarki wapniowo-fosforanowej:

Głównymi hormonami regulującymi homeostazę wapniową u człowieka są

parathormon (PTH) i kalcitriol (aktywny metabolit witaminy D). Kalcitriol

pobudza syntezę tzw. białek wiążących wapń; w jelicie prowadzi to do lepszego

wchłaniania wapnia, a w kościach – do lepszego wiązania wapnia. Powstawanie

kalcitriolu w nerkach (a ściślej mówiąc – zachodzenie kluczowego etapu jego

syntezy, jakim jest hydroksylacja przy 25 atomie węgla) jest pobudzane przez

PTH. PTH pobudza także resorpcję zwrotną jonów wapniowych w kanalikach

nerkowych, oraz sekrecję (wydalanie do kanalików) anionów fosforanowych.

W organizmie dorosłego człowieka może być nawet do 1,5 kg wapnia – ale 99%

tej ilości znajduje się w kościach, tworząc pulę rezerwową, a jednocześnie

poprawiając oporność mechaniczną kości. Wapń kostny może „buforować”

zmiany stężenia wapnia we krwi; jednak skuteczność tego procesu zależy od

liczby aktywnych osteoklastów, a ta jest długoterminowo zwiększana przez

PTH.

Człowiek jest narażony głównie na niedobór wapnia, oraz na stały nadmiar

fosforanów (głównie dlatego, że ATP jest uniwersalnym nośnikiem energii u

wszystkich organizmów mogących być źródłem biomasy spożywczej). Zatem

parathormon jest u człowieka głównym hormonem adaptującym do takiego

stanu rzeczy, ponieważ przeciwdziała zarówno nadmiernemu spadkowi

stężenia wapnia we krwi, jak i nadmiernemu wzrostowi stężenia

fosforanów. Działania PTH w tym zakresie można podzielić na nerkowe

(pobudzenie syntezy kalcitriolu, nasilenie resorpcji zwrotnej wapnia,

pobudzenie wydalania fosforanów) oraz kostne (zwiększenie ilości aktywnych

osteoklastów, mobilizacja rezerw wapnia z kości).

W warunkach fizjologicznych działanie PTH na kości jest zrównoważone – tzn.

jego działania promujące resorpcję tkanki kostnej (np. zwiększanie liczby

aktywnych osteoklastów) są antagonizowane poprzez jednoczesne pobudzenie

syntezy kalcitriolu, i co za tym idzie – przez działania kalcitriolu (pobudzające

osteogenezę i poprawiające wiązanie wapnia w kościach).

PTH, osteoblasty i osteoklasty:

Chociaż nie wykazano obecności receptorów dla PTH na dojrzałych

osteoklastach, wiadomo że PTH zwiększa liczbę aktywnych osteoklastów, i

właśnie w tym mechanizmie aktywuje mobilizację wapnia z kości. Zwiększenie

liczby aktywnych osteoklastów następuje poprzez oddziaływanie PTH na

komórki, które mogą być komórkami prekursorowymi zarówno dla

osteoblastów, jak i dla osteoklastów. Na tych komórkach znajdują się receptory

dla PTH i o kierunku ostatecznego zróżnicowania się tych komórek decyduje

właśnie obecność (albo nieobecność) oddziaływania PTH. PTH promuje

różnicowanie się tych komórek do osteoklastów i właśnie w ten sposób

zwiększa liczbę aktywnych osteoklastów.

Wapń zewnątrzkomórkowy a pobudliwość komórek:

Pomimo iż wewnątrzkomórkowe jony wapnia mogą aktywować wiele

procesów, takich jak np. skurcz mięśni, zewnątrzkomórkowe jony wapniowe

działają zupełnie inaczej – głównym efektem ich działania jest hamowanie

przepuszczalności błon komórkowych dla sodu – prawdopodobnie na zasadzie

kompetycyjnego hamowania błonowych kanałów sodowych. Zatem spadek

stężenia zewnątrzkomórkowego wapnia (hipokalcemia) może skutkować

nadmiernym wzrostem pobudliwości komórek, co manifestuje się jako

tężyczka. Tężyczkowe skurcze mięśni mogą stanowić bezpośrednie zagrożenie

życia jeśli dotyczą mięśni oddechowych, i w tym kontekście parathormon jest

hormonem ratującym życie, ponieważ jego ostry niedobór w ciągu kilkunastu

godzin może stwarzać takie właśnie zagrożenie.

Dobowe zapotrzebowanie na wapń spożywany wynosi ok. 1000 mg, a na wapń

wchłaniany – ok. 300 mg (zazwyczaj wchłania się jedynie 30% spożytego

wapnia). Wchłanianie wapnia może być poprawiane przez PTH za

pośrednictwem kalcitriolu, ale głównym czynnikiem mającym wpływ na realną

podaż wapnia jest jego ilość w diecie.

Nadmierny wzrost stężenia fosforanów we krwi (hiperfosfatemia) może być

bardzo szybko zniwelowany przez PTH, poprzez jego działanie na kanaliki

nerkowe (pobudzenie wydalania fosforanów do moczu). Ponieważ zarówno

synteza kalcitriolu, jak i kanalikowe działania PTH zależą od wydolności

nerek, przy niewydolnych nerkach mogą ulec znacznemu osłabieniu, i

wtedy kluczowe dla dalszego utrzymania homeostazy wapniowej stają się

działania PTH na kości. Może to jednak prowadzić do odwapnienia kości i do

konsekwencji z tym związanych (bóle kostne, spadek oporności mechanicznej

kości).

Rola kalcytoniny:

Niedobór kalcytoniny u człowieka nie powoduje nadmiernego wzrostu stężenia

wapnia we krwi, ponieważ bardzo szybko dochodzi do adaptacyjnej odpowiedzi

ze strony przytarczyc (spadek wydzielania PTH). Potwierdza to tezę, że

głównym czynnikiem utrzymującym homeostazę wapniowo-fosforanową u

człowieka jest układ PTH-kalcitriol. Jaka zatem jest rola kalcytoniny?

Wydaje się, że główną rolą kalcytoniny w fizjologii jest jak najlepsze i jak

najszybsze „zagospodarowanie” jonów wapniowych w razie ich chwilowej

obfitości w diecie. Następuje to poprzez zwiększenie liczby aktywnych

osteoblastów, dzięki czemu występująca szczęśliwym trafem „obfitość wapnia”

zostaje natychmiast wykorzystana do zwiększenia kostnej puli wapnia, aby w

razie ewentualnych późniejszych niedoborów wapnia w diecie było z czego

wyrównywać stężenie jonów wapniowych we krwi.