genetica de las leucodistrofias carlos prada
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PRIMER DIA MUNDIAL DE LAS LEUCODISTROFIAS EN COLOMBIATRANSCRIPT
Genética de las Leucodistrofias
Carlos E. Prada, M.D.
Centro de Medicina Genómica y Metabolismo
Fundación Cardiovascular de Colombia, FCV
Cincinnati Children´s Hospital Medical Center
Centros de Excelencia Clínica
Centro de Enfermedades Metabólicas y Neurogenéticas
•Manejo clínico, nutricional, y de laboratorio para niños y adultos con enfermedades metabólicas.
•Inicio de programa de tamizaje neonatal para enfermedades metabólicas y manejo de pacientes con resultados anormales.
•Manejo de pacientes con síntomas clínicos que sugieran un trastorno del metabolismo.
•Identificación de familiares a riesgo.
•Investigación en el desarrollo de tamizaje poblacional para enfermedades metabólicas.
Centros de Excelencia ClínicaCentro de Enfermedades Lisosomales
•Tamizaje de enfermedades lisosomales en pacientes de alto riesgo (Ataque cerebrovascular y miocardiopatías de causa desconocida).
•Diagnóstico y manejo de enfermedades de deposito lisosomal.
•Desarrollo de ensayos clínicos de terapia de remplazo enzimático, trasplante de células madre hematopoyéticas, y chaperonas.
•Prevención de complicaciones y manejo por equipo multidisciplinario.
•Investigación relacionada con entendimiento de progresión de la enfermedades y posibles blancos terapéuticos.
Enfermedades genéticas
• >20000 registros en la base de datos OMIM
• 3% de recién nacidos.• 96 tipos de leucodistrofias listados• 36 de posible inicio en la edad adulta• Multiples modos de herencia: recesiva, X, dominante• Causas metábolicas o genética o adquiridas
Leucodistrofias
• Leuko = blanca
• dys = falta
• troph = crecimiento
Afectan la proteína llamada
mielina
Mielina
• Ausente
• Producción disminuída
• Estructura anormal
• Inestable
Leucodistrofias
Leucodistrofias
• 50% causa permanece desconocida
• Incidencia de 1 en 5000 recién nacidos
• Enfermedades metabólicas
– No hay tamizaje neonatal en Colombia
• Diagnóstico tardío
• Esfuerzos por diferentes grupos de iniciar tamizaje en
Colombia
Tamizaje neonatal en Sur América
Diagnóstico temprano es clave
• Mejor manejo de la enfermedad
• Diagnóstico de1 paciente puede identificar otros familiares a
riesgo en la familia
• Clasificación y pronóstico
• Consideraciones terapéuticas
Progresión LeucodistrofiasD
año
pato
lógi
co
EstadioAsintomática
EstadioSintomática
Progresión de enfermedad
Estadío subclínico
Inicio de la Enfermedad
Enfermedad residual
Tratamiento de control o recuperación del daño
Tratamiento para prevenir síntomas
Progresión natural de la enfermedad
Estudios Diagnósticos
• Ensayos enzimáticos– Baja detección de portadores– Flexibilidad de variabilidad en tejidos (fibroblastos, linfocitos)
• Estudios moleculares (Next generation sequencing)
• Diagnóstico prenatal– Ensayos enzimáticos– Mutación familiar (si las mutaciones son conocidas)– Paneles de enfermedades recesivas
• Tamizaje de recién nacidos (Inicio en Illinois, Missouri, Minnesota, New York)
Edad de Inicio
• Infantile temprana
• Infatile tardía
• Juvenil
• Adulta
Síntomas
• Decline progresivo en un niño previamente normal
• Progresiva pérdida de tono, movimientos, marcha,
lenguaje, comunicación, habilidad de comer, visión, y
audición.
• Cambios en el comportamiento
• Progresiva pérdida de capacidades mentales y físicas.
• Variación de acuerdo al diagnóstico etiológico
Enfermedades de Depósito Lisosomal
• > 40 enfermedades conocidas
• Afecta cerca de 1:5000-7000 personas
(For Australia1980-1996; Meikle et al., 1999a)
MetachromaticLeukodystrophy
8%
Sanfilippo A7%
Krabbe5%
Morquio5%
Cystinosis4%
Tay-Sachs4%
Sanfilippo B4%
Niemann Pick C4%
Gm1 Gangliosidosis 2%
Sandoff 2%
Niemann Pick A/B 3%
Mucolipidosis II/III 2%
Maroteaux-Lamy 3% MPS I H/S9%
Fabry7%
Pompe5% Hunter
6%
Gaucher14%
Sanfilippo A7%
Krabbe5%
Morquio5%
Cystinosis4%
Tay-Sachs4%
Sanfilippo B4%
Niemann Pick C4%
Gm1 Gangliosidosis 2%
Sandoff 2%
Niemann Pick A/B 3%
Mucolipidosis II/III 2%
MPS I H/S9%
Fabry7%
Pompe5% Hunter
6%
Gaucher14%
Subtipos
• Enfermedad somatica
– Sin tratamiento es rapidamente progresiva
– Respuesta depende del tejido y vascularization
• Enfermedad neuronopatica
– Mecanismos actualmente no definidos
– Muerte celular programada
– Depósito de macromoleculas en lisosomas y respuesta inflamatoria
– Mínima o ninguna respuesta a tratamiento
Sustrato Producto del metabolismo
Defecto Enzimático
X
Tratamiento de enfermedades lisosomales
Depósito lisosomal
Síntomas Progresión de la enfermedad
1Catabolismo
2Síntesis
X
SRT
ERTChaperonasBMT
Limitantes
Tejido blanco (Santuarios)
Inicio de síntomas
Reacciones
Resistencia
Costo
Terapia de reemplazo enzimático
• Infusiones intravenosas de la enzima faltante
• Enzimas son captadas por las celulas y transportadas a los lisosomas utilizando el receptor de manosa-6-fostato
• Enzimas son producidas en cultivos de celulares utilizando tecnología recombinante
• Alto costo en producción y riesgo de contaminación
• Reto es alcanzar el sitio blanco “cerebro”
Investigación Leucodistrofias
• 28 estudios clínicos listados en www.clinicaltrials.gov
• 6 historia natural
• 3 Neuroimaging
• 2 biomarcadores
• 1 ERT intratecal
• 3 ERT
• 11 Tx células madres
• 1 terapia génica
• 1 warfarina
Normal EDL EDL+inhibición de substrato
Terapia de reducción de substrato
• Balance de acumulación de sustrato y degradación
• Disminuir biosíntesis de sustrato
• Potencial de cruzar barrera hematoencefálica
Terapia de chaperonas
Núcleo Aparato de golgi
Lisosomas
Enzima conformación anormal
Enzima estable Enzima conformacion anormal
Terapia Intratecal
• Acceso del tratamiento al sistema nervioso central
• Ensayos clínicos para diversas enfermedades neuronopáticas• MLD• MPS
Transplante de células madre
• Sobre-expresión de proteína deficiente en celulas neurales o gliales.
• Krabbe disease
Nacimiento
Recolección
ProcesamientoRemover plasma y glóbulos rojos
CuarentenaCriopreservación
Transplante de células madre
Terapia Génica
• CD34+ células madres autologas transducidas con vectores
lentivirus codificadores de ARSA
• Seguridad en pacientes con MLD
• Modelo eficiente en modelos animales
• Evaluar eficiencia de transmisión del vector
• Expresión de largo tiempo de ARSA
• Habilidad para prevenir y corregir daño neurológico
Registro de Leucodistrofias en la FCV
• Conocer historia natural de la enfermedad.
– Exámen, progresión, test bioquímicos, estudios genéticos
– Neurofisiología y neuroimagen
• Biobanco muestras de DNA
• Convenios Internacionales
– Duke University
– Cincinnati Children´s Hospital Medical Center
Programa de tamizaje neonatal FCV fase 2
• Enfermedades Lisosomales
1) MPS I
2) MPS II
3) Gaucher
4) Fabry
5) Pompe
Futuro
•Tamizaje de recién nacidos
•Historia natural de leucodistrofias
•Uso de TRE y chaperonas
•Transplante de médula ósea
•TRE intratecal (Ensayos clínicos en progreso)
•Terapia génica
•Mejores biomarcardores de progresión
Preguntas?
Gracias!
• Defectos enzimáticos– GAG (mucopolisacaridos)
– Region glicana de glicoproteínas
– Glucogeno
– Esfingolipidos
– Polipeptidos
– Colesterol, esteres de colesterol,
o otros lipidos complejos
• Múltiples deficiencias de enzimas lisosomales
• Trasporte o tráfico de moleculas
Enfermedades de Depósito Lisosomal
Herencia