hemijska stabilnost lekova - · pdf file3 hemijska /ne/stabilnost lekova • vrste...
TRANSCRIPT
1
HEMIJSKA STABILNOSTLEKOVA
DOC. DR JASMINA BRBORIDOC. DR JASMINA BRBORIĆĆ
LEK
METABOLIT
RAZGRADNI (DEGRADACIONI)PROIZVOD(I)
ONEČIŠĆENJA/IZ SINTEZE/
DEGRADACIONE REAKCIJE SMANJENJE AKTIVNOSTI LEKA, DEGRADACIONE REAKCIJE SMANJENJE AKTIVNOSTI LEKA,
TOKSITOKSIČČNI PRODUKTINI PRODUKTI
2
STABILNOSTSTABILNOST LEKOVALEKOVA
•• HEMIJSKA STABILNOSTHEMIJSKA STABILNOST – sposobnost da lek zadrži svoj hemijski identitet (nepromenjenu molekulsku strukturu)
•• FIZIFIZIČČKA STABILNOSTKA STABILNOST: sposobnost da lek zadrži nepromenjene fizičke karakteristike (izgled, veličina i oblik čestica lekovite supstance, rastvorljivost...)
•• MIKROBIOLOMIKROBIOLOŠŠKA STABILNOSTKA STABILNOST: sposobnost lekovite supstance da ostane sterilna ili rezistentna na rast mikroorganizama
FIZIFIZIČČKE PROMENEKE PROMENE● PROMENE U VELIČINI I OBLIKU KRISTALA ILI
AGLOMERACIJA SUSPENDOVANIH ČESTICA LEKOVITE SUPSTANCE
▪ PARACETAMOL SE OBIČNO DOBIJA U OBLIKU MONOKLINIČNIH PRIZMI KRISTALIZACIJOM IZ VODE.
▪ MANJE STABILAN ORTOROMBIČNI POLIMORF IMA BOLJE FIZIČKE OSOBINE ZA PRESOVANJE U TABLETE.
POLIMORFNI OBLICI PARACETAMOLA
• POLIMORFIZAM POLIMORFIZAM SPOSOBNOST SUPSTANCE DA POSTOJI U VIŠE KRISTALNIH OBLIKA, KOJI MOGU IMATI RAZLIČITE FIZIČKE I HEMIJSKE OSOBINE
▪ UTICAJ NA BRZINU RASTVARANJA LEKOVITE SUPSTANCE, STABILNOST, BIORASPOLOŽIVOST LEKA
▪ POLIMORFNI OBLICI (POLIMORF I, II...) MOGU SE RAZLIKOVATI PO FARMAKOLOŠKOJ AKTIVNOSTI (MANJE AKTIVAN, NEAKTIVAN) ILI TOKSIČNOSTI
3
HEMIJSKA /NE/STABILNOSTLEKOVA
• VRSTE DEGRADACIONIH REAKCIJA
• FUNKCIONALNE GRUPESTABILNOST LEKOVA I DEGRADACIONI PROCESI KOJIMA LEKOVI PODLEŽU ZAVISE OD SPECIFIČNIH STRUKTURNIH KARAKTERISTIKA, KOJE ZAVISE OD PRISUTNIH FUNKCIONALNIH GRUPAFUNKCIONALNIH GRUPA.
• POZNAVANJE OSOBINA FUNKCIONALNIH GRUPA OMOGUĆAVA DA SE RAZJASNE POSTOJEĆI I PREDVIDE MOGUĆI DEGRADACIONI TOKOVI KOJIMA NASTAJU NOVE NEČISTOĆE U LEKU.
DEGRADACIONI PROIZVOD(I)DEGRADACIONI PROIZVOD(I)
NEČISTOĆA KOJA NASTAJE KAO REZULTAT HEMIJSKE PROMENE AKTIVNE SUPSTANCE, KOJA SE DEŠAVA TOKOM PROIZVODNJE I/ILI STARENJA GOTOVOG FARMACEUTSKOG PROIZVODA
• SVETLOST,
• TEMPERATURA, • pH, • PRISUSTVO VLAGE/VODE, • REAKCIJE SA POMOĆNIM SUPSTANCAMA IZ FORMULACIJE, • REAKCIJE USLOVLJENE KONTAKTNOM AMBALAŽOM.
4
STRES STUDIJE
PRAĆENJE FORSIRANE DEGRADACIJE LEKA:
• UTICAJ TEMPERATURE – TERMIČKA ISPITIVANJA
• UTICAJ SVETLOSTI - FOTODEGRADACIJA,
• UTICAJ OKSIDACIONIH SREDSTAVA – OKSIDACIJA
• UTICAJ SREDINE /KISELE, BAZNE, NEUTRALNE/ - HIDROLIZA
▪ OTKRIVANJE DEGRADACIONIH MEHANIZAMA
▪ IDENTIFIKACIJA DEGRADACIONIH PROIZVODA
UTICAJ TEMPERATURE
•• BRZINA KOJOM NASTAJU HEMIJSKE I FIZIBRZINA KOJOM NASTAJU HEMIJSKE I FIZIČČKE PROMENE KE PROMENE LEKOVA TOKOM LEKOVA TOKOM ČČUVANJA, USLOVLJENA JE TEMPERATUROM. UVANJA, USLOVLJENA JE TEMPERATUROM.
TERMOLABILNI PROIZVODI• posebni zahtevi u pogledu čuvanja - podrazumevaju odreñene temperaturne intervale
• opšte napomene, čuvati na hladnom mestu, izbegavati zbog nedovoljno preciznog tumačenja
• FARMAKOPEJA
U zamrzivaču ispod -15 °CU frižideru 2 °C do 8 °COhlañeno ili hladno 8 °C do 15 °CSobna temperatura 15 °C do 25 °C
5
pKa 7,7 slaba baza
pH < 3 – NESTABILANpH 3-7- najstabilniji
•Primenom odgovarajućih postupaka i uslova čuvanja potrebno je da se ograničiili, ako je mogućno, potpuno izbegne proces degradacije.
DILTIAZEMDILTIAZEM
nestabilan u uslovima skladištenjana VLAGU naročito!
VLAGA /VLAVLAGA /VLAŽŽNOST/NOST/-- USLOVI SKLADIUSLOVI SKLADIŠŠTENJATENJA
ASPIRIN, RANITIDIN ...ASPIRIN, RANITIDIN ...
pHpH SREDINESREDINE
KISELOST ILI BAZNOST RASTVORA ZNAKISELOST ILI BAZNOST RASTVORA ZNAČČAJNO UTIAJNO UTIČČE NA E NA DEGRADACIJU LEKOVITIH SUPSTANCI (HIDROLIZA)DEGRADACIJU LEKOVITIH SUPSTANCI (HIDROLIZA)ASPIRIN ASPIRIN U PU PUFERUFEROVANIM RASTVORIMA OVANIM RASTVORIMA –– MAX. STABILAN NA pMAX. STABILAN NA pHH 22,,4 4 SA POVESA POVEĆĆANJEM pANJEM pH H (oko (oko 1010) STEPEN DEGRADACIJE (HIDROLIZE) ) STEPEN DEGRADACIJE (HIDROLIZE) DRASTIDRASTIČČNO SE POVENO SE POVEĆĆAVAAVA. .
pHpH TAKOðE UTITAKOðE UTIČČE NA STEPEN OKSIDACIJEE NA STEPEN OKSIDACIJE..SISTEM JE MANJE PODLOSISTEM JE MANJE PODLOŽŽAN OKSIDACIJI PRI NISKIM VREDNOSTIMA AN OKSIDACIJI PRI NISKIM VREDNOSTIMA pHpH. .
PRISUSTVO JONA TEŠKIH METALAJONI TEJONI TEŠŠKIH METALAKIH METALA ((CuCu, , FeFe, , CoCo, Ni...) POVE, Ni...) POVEĆĆAVAJU STEPEN NASTAJANJAAVAJU STEPEN NASTAJANJASLOBODNIH RADIKALA I POJASLOBODNIH RADIKALA I POJAČČAVAJU OKSIDATIVNU DEGRADACIJU. AVAJU OKSIDATIVNU DEGRADACIJU.
SVETLOST I VLASVETLOST I VLAŽŽNOSTNOSTSVETLOSTSVETLOST,, NARONAROČČITO UV (200ITO UV (200--400nm) , POVE400nm) , POVEĆĆAVA AVA FFOTOLOTOLIZU,IZU,A VLAA VLAŽŽNOST DELUJE NA POVENOST DELUJE NA POVEĆĆANJE DEGRADACIJE LEKA HIDROLIZOMANJE DEGRADACIJE LEKA HIDROLIZOM..
6
HEMIJSKA STABILNOSTHEMIJSKA STABILNOST
OSNOVNI MEHANIZMI DEGRADACIJE:
•• HIDROLIZA HIDROLIZA
•• OKSIDACIJAOKSIDACIJAKATALIZA TRAGOVIMA JONA METALA
• FOTOHEMIJSKA DEGRADACIJA (FOTOLIZA)• IZOMERIZACIJA
GEOMETRIJSKA, OPTIČKA /RACEMIZACIJA I EPIMERIZACIJA/
• OSTALO /POLIMERIZACIJA.../
C O
O
R estar aspirin, prokain
C O
Ociklicni estar (lakton) varfarin, nistatin
C S
O
R tioestar spironolakton
C
O
NR2amid paracetamol, prokainamid nikotinamid
C NH
O
ciklicni amid (laktam) penicilini, cefalosporini
FUNKCIONALNE GRUPE KOJE PODLEFUNKCIONALNE GRUPE KOJE PODLEŽŽU HIDROLIZIU HIDROLIZIH I D
R O L I Z
A
H I D
R O L I Z
A
7
OC NH
CO
imid fenitoin, barbiturati riboflavin
O C NH
O
R
karbamati (uretani) karbahol, neostigmin karbimazol
C
N-Rimin diazepam, pralidoksin
O
C
OR
acetal digoksin, aldosteron
O
C tioacetal linkomicin, klindamicin
SR
FUNKCIONALNE GRUPE KOJE PODLEFUNKCIONALNE GRUPE KOJE PODLEŽŽU HIDROLIZIU HIDROLIZI
R O SO3H sulfatni estar heparin
R NH SO3H
R O PO3H fosfatni estar triklofos-Na
sulfamat
FUNKCIONALNE GRUPE KOJE PODLEFUNKCIONALNE GRUPE KOJE PODLEŽŽU HIDROLIZIU HIDROLIZI
nitratni estar
gliceroltrinitrat /nitroglicerin/
R O NO2
8
HHIIDROLDROLIZAIZA ESTESTAARRAA
PROIZVOD HIDROLIZE ZAVISI OD PRIMENJENIH USLOVA REAKCIJE
kisela CH3COOCH3 + H+/H2O CH3COOH + CH3OH
bazna CH3COOCH3 + NaOH ——> CH3COO‾ Na+ + CH3OH
HIDROLIZA JE SUPROTNA REAKCIJA OD ESTERIFIKACIJE
ESTAR + VODA KARBOKSILNA KIS. + ALKOHOL
O OH, HOH
O OH O OH O OH
O
O H
OHOH
CO
OH
HOHH
R C
O
OCH3
OH R C
O
OCH3
OH
R C
O
O H
OCH3
R C
O
OCH3OH
so kiseline
COH
O C CH3
O
O
COH
OH
O
+ CH3 C
O
OH
aspirin salicilna kiselina sirćetna kiselina
karakterističan miris
HIDROLIZA ASPIRINA
neadekvatno neadekvatno ččuvanjeuvanje
HIDROLITIHIDROLITIČČKO CEPANJE ESTARAKO CEPANJE ESTARA
(primeri: PROKAIN, ASPIRIN, HIDROKORTIZON-ACETAT, PIVAMPICILIN, KOKAIN, ATROPIN, SUKSAMETONIJUM-HLORID...)
CIKLIČNI ESTRI- LAKTONI
9
AMIDI
• AMIDI SU RELATIVNO STABILNIRELATIVNO STABILNI PREMA KISELINAMA, BAZAMA U USLOVIMA KOJI SE SREĆU U FARMACIJI.
• ZNAČAJNO POVEĆANJE STABILNOSTI AMIDA NAD ESTRIMA KORISTI SE KAO PREDNOST PRI PRIPREMI LEKOVA SA PRODUŽENIM DELOVANJEM.
OPŠTA REAKCIJA:CH3CONH2 + H2O —> CH3COOH + NH3
kiselaCH3CONH2 + H2O + HCl —> CH3COOH + NH4Cl
baznaCH3CONH2 + NaOH —> CH3COONa + NH3
HHIIDROLDROLIZA AMIDAIZA AMIDA
HIDROLITIHIDROLITIČČKO CEPANJE AMIDAKO CEPANJE AMIDA
hidrolitičko cepanje C-N- veze - primarni, sekundarni i tercijarni amidi, ureidi, hidrazidi i laktami (indometacin, lidokain, izoniazid, hloramfenikol...).
R C
O
NR1
R2R C
O
OH + NR1
R2H
prokainamid
H2O
H
N
S Me
Me
HN
H H
CO2HO
C
O
R
CHN
HO2C
CO2H
HH
Me
MeS
HN
O
R
N
S Me
Me
HN
H H
CO2HO
C
HO
O
R
penicilini
10
STERSTERNE SMETNJENE SMETNJE
SSTERNE SMETNJETERNE SMETNJE
• za povećanje hemijske (i metaboličke stabilnosti)• uvoñenje voluminoznih grupa• zaštita osetljivih FG (npr. estara) od hidrolize• smanjena mogućnost za napad nukleofila (ili enzima)
BlokBlokiranairana hhiidroldrolizaizaterminalterminalnene amidamidne ne grupegrupe
HSNH
HN CONHMe
O
O
C
NOO
H3C CH3CH3
TTERMINALERMINALNI NI AMIDAMIDANTIREUMATIANTIREUMATIKK
HSNH
HN CONHMe
O
O
C
NOO
H3C CH3CH3
• za stabilizaciju labilnih FG ( npr. estara)• zamena osetljivih estara stabilnijim grupama
(karbamati /uretani/ ili amidi)• karbonilni C je manje reaktivan• povećana hemijska (i metabolička stabilnost)
ISOSTERE
H3CC
O
O OC
O
H2NR R
ISOSTERE
NHC
O
CH3H3C
C
O
OR R
11
• orto metil grupe sterno ometaju• smanjena hidroliza• amidi znatno stabilniji od estara(elektronski efekti)
STERSTERNONO--ELEELEKKTRONTRONSKISKI EFEEFEKKTTII
• kombinovani sterni i elektronski efekti• povećanje hemijske (i metaboličke) stabilnosti
• lokalni anestetik• podložan hidrolizi• kratko delovanje
CH2N
O
O CH2CH2NEt2
PROPROKKAINAIN
CH3
CH3
NH
C
CH2NEt2
O
CH3
CH3
NH
C
CH2NEt2
O
LIDOLIDOKKAINAIN
OKSIDACIJAOKSIDACIJA
KISEONIK OO22 ii ••OO--OO••(lan(lanččane reakcije, ane reakcije, katalizatori: svetkatalizatori: svetlost, toplota, lost, toplota, joni metala i perojoni metala i peroksidi)ksidi)
●● jedinjenja sa fenolnim FG jedinjenja sa fenolnim FG -- kateholamini (adrenalin, noradrenalin) kateholamini (adrenalin, noradrenalin) ●● polinezasipolinezasiććena jedinjenja, liposolubilni vitamini (A i E) ena jedinjenja, liposolubilni vitamini (A i E) ●● indol i lekovi koji u strukturi imaju indolno jezgro
Lekovi podloLekovi podložžni oksidaciji ni oksidaciji C-H veze ::etrietri (oksidacija do (oksidacija do visokoeksplozivnihvisokoeksplozivnih peroksida), peroksida), alifatialifatiččnini aminiamini ii aldehidialdehidi (laka oksidacija do (laka oksidacija do karboksilnihkarboksilnih kiselina i kiselina i
peroksikiselinaperoksikiselina))
12
stabilnost stabilnost benzilbenzil i i alilalil radikalaradikala
CH2 CH CH2 CH2 CH CH2
CH2 CH2
CH2CH2
CH2
SULFOKSID(INAKTIVAN)
CH3
CH3
ClCH3
CH3
Cl
OS
N
N
S
N
N
O
HLORPROMAZIN
OKSIDACIJAOKSIDACIJA
13
● SUPSTANCE OSETLJIVE NA SVETLOSTSUPSTANCE OSETLJIVE NA SVETLOSTsudovi od tamnog stakla ili metalni kontejneri
● SUPSTANCE NAROSUPSTANCE NAROČČITO OSETLJIVE NA OKSIDACIJU, ITO OSETLJIVE NA OKSIDACIJU, PRISUSTVO VLAGE I UGLJENPRISUSTVO VLAGE I UGLJEN--DIOKSIDADIOKSIDAsud u kome je vazduh zamenjen azotom ili argonom(inertna atmosfera)
● MANJE OSETLJIVE SUPSTANCEMANJE OSETLJIVE SUPSTANCEčuvanje u hermetički zatvorenim sudovima
USLOVI ZA USLOVI ZA ČČUVANJE AKTIVNIH SUPSTANCIUVANJE AKTIVNIH SUPSTANCI
MATERIJALI KOJI SE KORISTE ZA IZRADU MATERIJALI KOJI SE KORISTE ZA IZRADU KONTEJNERA i AMBALAKONTEJNERA i AMBALAŽŽUU
• MOGUĆNOST INTERAKCIJE LEKA I SUDA U KOJI SE LEK PAKUJE NE SME DA SE ZANEMARI
• STAKLENI SUDOVI ZA INJEKCIJE (NEUTRALNO STAKLO ILI SPECIJALNO OBRAðENE POVRŠINE)
• PLASTIČNI KONTEJNERI ZA INJEKCIJE (DOVOLJNO TRANSPARENTNI DA OMOGUĆE VIZUELNU KONTROLU SADRŽAJA I DA ODGOVARAJU ZAHTEVIMA ISPITIVANJA TOKSIČNOSTI I ADITIVA (NAROČITO METALNIH ADITIVA).
• GUMENI ZATVARAČI (APSORBUJU LEKOVE I PRISUTNE KONZERVANSE IZ RASTVORA AKO NISU PRIPREMLJENI ZA TU SVRHU PRETHODNIM POTAPANJEM U RASTVORE TIH SUPSTANCI)
14
STABILIZASTABILIZACIJACIJA LEKOVALEKOVA PREMAPREMA HHIIDROLDROLIZIIZI, , OOKSKSIDAIDACIJICIJI II FFOTOLOTOLIZIZII
UOBIUOBIČČAJENI AJENI ANTIOANTIOKSIKSIDANSDANSII
ZA VODENE SISTEMEZA VODENE SISTEME ZA ULJANE ZA ULJANE SSIISTEMSTEMEENaNa--METABISULFITMETABISULFITNaNa--TIOSULFATTIOSULFAT
ASASKKORBIORBINSKA KIS.NSKA KIS.
ASASKKORBORBIIL PALMITATL PALMITATBUTBUTIILHLHIIDRODROKSIKSITOLUENTOLUENBUTBUTIILHLHIIDRODROKSIKSIANIANIZZOLOL
HELATNHELATNII AAGENSGENSIIgrade kgrade kompleompleksekse sasa jonima jonima T.MT.M. . npr. enpr. ettilenilendiamindiaminootetratetrasirsirććetnaetna kiselinakiselina (EDTA)(EDTA)njeni derivati i odgovarajunjeni derivati i odgovarajućće solie soli, , limunska kiselina i vinska kiselinalimunska kiselina i vinska kiselina
RASTVARARASTVARAČČIIodabirom i primenom pogodnih rastvaraodabirom i primenom pogodnih rastvaračča stepen hidrolize a stepen hidrolize momožže biti smanjene biti smanjen
ANTIOKSIDANSI I STABILIZATORIterc.butil derivati 4-hidroksitoluena i 4-hidroksianizola
OH
C(CH 3)3(H3C)3C
CH3
OH
OCH3
C(CH 3)3
Butilhidroksitoluen(BHT)
Butilhidroksianizol(BHA)
2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenol(1,1-dimetiletil)-4-metoksifenol
15
OO
C OH
CH2OH
H
OHHO
OO
C OH
CH2OH
H
OO
vitamin Caskorbinska kiselina dehidroaskorbinska kis.
endiol
upotreba: antioksidans u farmaceutskim formulacijama
napomena: TREBA NAPRAVITI RAZLIKU IZMEðU OKSIDACIJE I DISOCIJACIJE ASKORBINSKE KISELINE (VITAMINA C)
PRIMER: NIFEDIPIN
SVETLOSTSVETLOSTfotosenzitivna jedinjenja – nestabilna na svetlost
-2H[O]
derivat 1,4derivat 1,4--dihidropiridinadihidropiridina derivat derivat piridinapiridina
REAKCIJA OKSIDACIJE REAKCIJA OKSIDACIJE –– AROMATIZACIJEAROMATIZACIJEIN VITROIN VITRO I IN VIVOI IN VIVO
FOTOSENZITIVNOST
•FOTOHEMIJSKA DEGRADACIJA (FOTOLIZA)
16
CIPROFLOKSACIN
svetlost2 H
FOTOLITIČKA DEGRADACIJA FLUOROHINOLONSKIH ANTIBIOTIKA
ERGOMETRIN, NIFEDIPIN, NITROPRUSID, RIBOFLAVIN, FENOTIAZINI –VEOMA PODLOŽNI FOTOLITIČKOJ DEGRADACIJI
ETLENDIAMINO ANALOG
PRIMER:PRIMER: NaNa22[[FeFe(CN)(CN)55]]NO (NO (i.vi.v.).) INFUINFUZIONO,ZIONO, U LEU LEČČENJU ENJU AAKUTNEKUTNE HHIIPERTENPERTENZIJEZIJERASTVOR ZARASTVOR ZAŠŠTITIĆĆEN OD SVETLOSTIEN OD SVETLOSTI STABSTABIILLAN NAJMANJE AN NAJMANJE 1 1 GODINU, GODINU, IZLOIZLOŽŽEN DNEVNOJ SVETLOSTI SAMO EN DNEVNOJ SVETLOSTI SAMO 4 4 SATASATA..
fotosenzitivnost
CH3O
O
OH OH OH OH O
H3C
HO
H3C
OHOH
OH
COOH
O CH3OH
NH2OH
O
nistatin A1
Polienski makrolid (lakton) 38 atoma
CH3O
O
OH OH OH O
H3C
HO
H3C
OHOH
COOHH
OH
OH
O CH3OH
NH2
O
OH
amfotericin B
• konjugovana heptaenska struktura• NESTABILAN - TERMOLABILAN, FOTOSENZITIVAN
17
IZOMERIZACIJA1. GEOMETRIJSKA
2. OPTIČKA
A. RACEMIZACIJA B. EPIMERIZACIJA
less active
ADRENALIN
A
(H3C)2N
CONH2
OH
O
H
A
(H3C)2N
CONH2
OH
O
H
H+
EPI TETRACIKLIN
HEMIJSKA STABILNOST LEKOVAHEMIJSKA STABILNOST LEKOVA
REAKCIJE DEGRADACIJE REAKCIJE DEGRADACIJE PRIKAZANE ZA POJEDINE PRIKAZANE ZA POJEDINE
KLASE JEDINJENJAKLASE JEDINJENJA
18
• VISOKOLIPOFILNA I HEMIJSKI SLABO REAKTIVNA JEDINJENJA
• NEPOSTOJANJE (POMANJKANJE) HEMIJSKE REAKTIVNOSTI IN VITRODOPRINOSI IN VIVO STABILNOSTI
• ZNAČAJNA HEMIJSKA REAKCIJA KOJOJ PODLEŽU METILENHLORIDMETILENHLORID, HLOROFORMHLOROFORM, KAO I NEKA DRUGA POLIHALOGENOVANA JEDINJENJAPOLIHALOGENOVANA JEDINJENJADEŠAVA SE U PRISUSTVU KISEONIKA I TOPLOTE.U PRISUSTVU KISEONIKA I TOPLOTE.
• HLOROFORM U FOZGEN - REAKTIVNO I TOKSIČNO JEDINJENJE (MALE KOLIČINE ALKOHOLA - NETOKSIČAN KARBONAT)
etanol
CHCl3 + 1/2 O2 (toplota) → ClCOCl → C2H5-O-CO-O-C2H5fozgen etilkarbonat
HALOGENOVANI UGLJOVODONICIHALOGENOVANI UGLJOVODONICI
● alkoholna FG - relativno stabilna (sa farmaceutskog stanovišta)
• Oksidacija alkohola in vitro se obično ne susreće zbog limitiranog broja oksidacionih agenasa koji se koriste u farmaceutske svrhe.
1o alkohol → aldehid → kiselina2o alkohol → keton3o alkohol → stabilan prema oksidaciji
• SHELF CONDITIONS (IN VITRO) – nema hemijskih reakcija alkoholi su in vitro stabilni
● izuzetak kod alkohola u prisustvu jakog oksidacionog sredstva
ALKOHOLIALKOHOLI
19
N
COOHO
HS
CH3H
[O]
NN
CC OO OO HH
O O
SS
CC HH 33
TIOLITIOLI
BAL/dimerkaprol/
acetilcistein
OH +
O
O
O
O
O2
p-hinon
o-hinonfenol
FENOLI SU PODLOŽNI OKSIDACIJI NA VAZDUHU, ŠTO REZULTUJE GRAðENJEM HINONA.
FENOL SE MOŽE OKSIDISATI MOLEKULSKIM KISEONIKOM DO ORTO- I PARA-HINON-a
FENOLIFENOLI
● Značajna pH vrednost- fenoksidni jon (alkalni pH) može se lako oksidisati do fenoksi radikala
20
OH
NO2
CH2
OH
OH
O
NO2
CH2
OH
OH
O
OH
NO2
CH2
OH
O
O
orO2
ortho quinoneo - hinon
FENOLIFENOLI
*U ovom primeru, para-hinon se ne formira jer je p-položaj zauzet supstituentom.
ili
PRIMER:PRIMER:
FENOLIFENOLI
OH
kateholol
OH
OH
OH
rezorcinol
mm--difenolidifenoli ((rezorcinolirezorcinoli))stabilni prema reakcijama oksidacijestabilni prema reakcijama oksidacije
oo--difenolidifenoli ((kateholikateholi))VEOMA NESTABILNI VEOMA NESTABILNI PREMA REAKCIJAMA OKSIDACIJEPREMA REAKCIJAMA OKSIDACIJE
PRIMER: ADRENALIN I DRUGI KATEHOLAMINIPRIMER: ADRENALIN I DRUGI KATEHOLAMINI• beli kristali - potamne nakon izlaganja vazduhu• adrenalin u kontaktu sa vazduhom gradi crveni adrenohrom, koji može dalje polimerizovati do crnogjedinjenja, strukture slične melaninu• ako su injekcije adrenalina obojene ne smeju se upotrebiti• formulacije na niskim pH (kisela sredina, pH oko 3)
21
MEHANIZAM MEHANIZAM OKSIDACIJEOKSIDACIJE
KKATEHOLAMINAATEHOLAMINA leukoleuko oblik oblik -- adrenohromadrenohrom
adrenohromadrenohrom -- crveno obojencrveno obojen
ETRIETRI• HEMIJSKI ETRI SU RELATIVNO NEREAKTIVNI (STABILNI)
Etrima treba rukovati tako da se minimizira kontakt sa kiseonikom. • Dodatak antioksidanasa /npr. Cu, koji reaguje sa kiseonikom/
- prevencija nestabilnosti.
• ETRI PODLEŽU REAKCIJI GRAðENJA PEROKSIDA
Compound A
O
HO CH2-O-CH2-CH3
OHO O
HO CH2-O-CH-CH3
O OHorair (O2)
Peroxide
JEDINJENJE SA ETARSKOM FG
PEROKSIDPEROKSID
vazduh
O
H3COH
OH
ETARSKA FUNKCIONALNA GRUPA JE STABILNA“ON THE SHELF” - IN VITRO I IN VIVO. • ETRI U GASOVITOM ILI TEČNOM STANJU PODLEŽU REAKCIJI GRAðENJA PEROKSIDA, U ČVRSTOM AGREGATNOM STANJU SU STABILNI.
ili
22
EPOKSIDIEPOKSIDIO
+ XH
OH
X
O
+H
OH
OH
H2O
● prsten pod naponom, lako se otvara u prisustvu kiselina ili baza ● Lekovi sa epoksidnim prstenom su veoma reaktivni, kako in vitro tako i in vivo- reagovaće sa nukleofilom (Nu:) u prisustvu kiseline ili sa bazom, koja delujekao nukleofil, dajući jedinjenje otvorenog lanca.
KISELO- ILI BAZNO KATALIZOVANA REAKCIJA OTVARANJA EPOKSIDNOG PRSTENA
nizatidin
TIOETIOETRITRI (SULFIDI)(SULFIDI)
23
SLIČNO EPOKSIDIMA - POD VELIKIM NAPONOM
ZBOG VISOKE REAKTIVNOSTI, AZIRIDIN ĆE REAGOVATI SA MNOGIM NUKLEOFILIMA, UKLJUČUJUĆI VODU
AZIRIDIN KAO REAKTIVNI INTERMEDIJER NASTAO IZ MEHLORETAMINA
AZIRIDINI
CH3-N
Cl
Cl
N
H3C
Cl
Cl-
nukleofil voda
Nukl
N CH3
Cl
CH3 N
OH
Cl
Lek mehloretamin ima kratak poluživot kada se rastvori u vodi, nagrañeni aziridinijum jon, reaguje sa vodom dajući alkohol koji je bez biološke aktivnosti.
ALDEHIDI I KETONI• KETONI SU RELATIVNO NEREAKTIVNI• ALDEHIDI SE OKSIDUJU DO KARBOKSILNIH KISELINA
JEDINJENJA SA ALDEHIDNOM GRUPOM SE MORAJU ZAŠTITITI OD ATMOSFERSKOG KISEONIKA
• ALDEHIDI MALE MOLEKULSKE MASE PODLEŽU REAKCIJAMA POLIMERIZACIJE DO CIKLIČNIH TRIMERA
•Aldehidi su podložni oksidaciji dejstvom kiseonika do karboksilnih kiselina. • Ovo jedinjenje podleže i grañenju peroksida, koje predstavlja primer za in vitro i in vivo nestabilnost.
CHO
COOH
in vitro i
in vivoRETINAL
24
HEMIACETALI, ACETALI, HEMIACETALI, ACETALI, HEMIKETALI I KETALIHEMIKETALI I KETALI
• HEMIACETAL (POLUACETAL) JE NESTABILAN U VODENIM RASTVORIMA, NEZAVISNO OD pH.
• ACETALI su stabilni u vodenom rastvoru, pri neutralnom ili baznom pH, ali su NESTABILNI U KISELOJ SREDINI, uz povratnu konverziju do aldehida.
*Ketal je stabilan u vodi, rastvorima baza i u prisustvu kiseonika. Ketali su nestabilni u rastvorima kiselina i podležu hidrolizi do ketona i alkohola.
O
OOOH
HH2CHO
H
H
H3C
CH3
hemiacetalketal
OO
O
H
H
H3C
CH3
OH
H2CHO
H
HO
HOOOH
HH2CHO
H
HH3C C CH3
O
+
H/H2O
OO
COH
H
H
H3C
CH3
H
O
CH2OHH2O/H /OH
OO C
OH
H
H
H3C
CH3
OH
O
CH2OH
O2/H2O
keton alkohol
karboksilna kiselina
aldehid
25
O
OH
COOH
HOH
OHO
O O
H3C
O
OHO NH2
OH
H3C
H
H
NATAMICIN
SADRŽI MAKROCIKLUS OD 26 ATOMATETRAENSKI HROMOFOR, POLUACETAL, NESTABILAN
TIOTIOACETALIACETALIKLINDAMICIN
KLINDAMICIN FOSFAT
fosfatni estar
26
IMINIIMINIdiazepam
KARBOKSILNE KISELINEKARBOKSILNE KISELINE
reaktivnost prema bazama reaktivnost prema bazama ● sa bazama daju soli● interakcija soli sa vodom preko jon-dipol vezivanja ● soli nagrañene reakcijom karboksilnih kiselina sa NaOH, KOH ili amonijum-hidroksidom pokazuju veliko povećanje rastvorljivosti, dok su soli nagrañene sa teškim metalima relativno nerastvorljive.
● dodatkom kiseline rastvoru soli regeneriše se karboksilna kiselina (kako je slobodna kiselina manje rastvorljiva od soli, može doći do njenog taloženja - značajna hemijska inkompatibilija)
27
ESTRIESTRI•• LAKA HIDROLIZA DO ALKOHOLA I KARBOKSILNE KISELINELAKA HIDROLIZA DO ALKOHOLA I KARBOKSILNE KISELINE
• ESTRI SU POSEBNO PODLOŽNI BAZNO-KATALIZOVANOJ HIDROLIZI, ALI TAKOðE HIDROLIZUJU I U PRISUSTVU KISELINE I VODE.
prokain
p-aminobenzojeva kiselina
+
dietilaminoetanol
pilokarpinpilokarpinska kiselina
izopilokarpinska kiselina
izopilokarpin
28
KUMARINI
• MOLEKUL KUMARINA SADRŽI INTRAMOLEKULSKI ESTAR-LAKTON
O O
H ili OH / H2O
OH
COOH
KISELO ILI BAZNO KATALIZOVANA HIDROLIZA KUMARINA
TIOESTRIspironolakton
AMIDI
• AMIDI SU RELATIVNO STABILNIRELATIVNO STABILNI PREMA KISELINAMA, BAZAMA U USLOVIMA KOJI SE SREĆU U FARMACIJI.
HHIIDROLDROLIZA AMIDAIZA AMIDA
cinhokain
paracetamol
29
ββ--LAKTAMLAKTAM
• LAKA HIDROLIZA, POD DEJSTVOM KISELINA ili BAZA, ZBOG ZNAČAJNE ENERGIJE NAPONA U OVOM MOLEKULU
N
O
H ili OH-/ H2Ob- laktamaze HN
O OH
hidroliza β-laktama
*Hidroliza β-laktama - veliki problem penicilina i cefalosporina
N
S
O
CH3
CH3
COOH
N
H HH
C
O
R
CH
COOH
CN
H
C
O
R
O
H
C
C
NH2
H
HS
CH3
CH3
COOH
d+
d-
+
ACILPENALDINSKA KISELINA PENICILAMIN
H+
PENICILINI
30
PENICILINI - STABILNOST
N
S
O
CH3
CH3
COOH
N
H HH
C
O
R
d+
d-C HN
S CH3
CH3
COOH
N
H HH
C
O
R
O
OH
OH (N) R NH2HOH
ACILPENICILOINSKA KISELINA
DEKARBOKSILACIJA
HIDROLITIČKE REAKCIJE
KARBONATI i KARBAMATIKARBONATI i KARBAMATI
• slično estrima - KARBONATI I KARBAMATI SU NESTABILNI U KISELIM I BAZNIM USLOVIMA
• Derivati uree, koji su sličniji amidima, su relativno nereaktivna jedinjenja (objašnjenje kao za amide)
OO
O-R'
-R
ili OH /H2O
H/H2OH-O-R1 +
nestabilanR-O-CO-OH R-OH + CO2
karbonat
OO
-R
NR'
karbamat
OH /H2O
H/H2O
ili R-OH + HO-CO-NH-R1
H
H-NH-R1 + CO2
derivati uree: relativno nereaktivni u rastvorima kiselina ili baza
31
OksazolidinOksazolidin--22--ononii - ciklični analozi karbamata
OHN
O
H3O
ili OH
NH2
OH
+ CO2
KISELO ILI BAZNO KATALIZOVANA HIDROLIZA OKSAZOLIDINKISELO ILI BAZNO KATALIZOVANA HIDROLIZA OKSAZOLIDIN--22--ONAONA
PRIMER: IN VITRO nestabilnosti prikazanog jedinjenja, koje se mogu očekivati u rastvoru HCl i rastvoru NaOH.
H2N C
O
O CH2 C
CH2CH2CH3
CH3
CH2 O C
O
NH2
HCl/H2O NaOH/H2O
HO CH2 C
CH2CH2CH3
CH3
CH2 OHH2N C
O
O H H2N C
O
O CH2+ +
CO2 + H2ONH3
H
32
PRIMER: Pomoću hemijskih struktura predvidite in vitro nestabilnost koja se može očekivati za dato jedinjenje u rastvoru NaOH i rastvoru HCl na sobnoj ot.
Jedinjenje AO N
OO
O
O
CH3
O
H
HH
H or OH /H2O
O N
OHOH
O
CH3
O
H
HH
+CO2
H or OH /H2O
HOC
N
OO
O
O
CH3
O
H
HH
OH
hidroliza estra/laktona hidroliza
karbonata
*Estarska i karbonatna FG su podložne hidrolizi u kiselim ili baznim uslovima
fizostigmin
neostigmin-bromid 3-hidroksi-N,N,N-trimetil-anilinijum bromid
33
C
C
O
O
O
N
CH2CH2CH3
CH2CH2CH3
H
Acid or
Base
C
C
O
O
O
N
H
CH2CH2CH3
H
CH2CH2CH3HO+kiselina
ili baza
PRIMER: Predvidite i objasnite stabilnost prikazanog jedinjenja
1
23
456
7
8
910 11 12
12a
OH OHO O
CONH 2
OH
N
OHHH
H 3C OH
H 3C CH 3
PRIMER: TETRACIKLINTETRACIKLIN
4α-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,6,10,12,12a-pentahidroksi-6-metil-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid.
34
A
(H3C)2N
CONH2
OH
O
H
A
(H3C)2N
CONH2
OH
O
H
H+
1111a
BC
56
11 12
5a
H3C OH
O O
BC
56
11 12
5a
CH3
O O- H2O
H H
BC12
CH3
O OH
11a
BC
12
CH3
OH OANHIDROTETRACIKLIN
PRIRODNI 4-EPI
H+
ABCD
12
3456
10 11 12
4a5a
12a11a
N(CH3)2HHO CH3
OHOOH OH
CONH2
OH
O
ABCD
12
3456
10 11 12
4a5a
12a11a
N(CH3)2HHO CH3
OHOOH O
CONH2
OH
O
12
345
6
10
11
12
4a5a
12a
11a
N(CH3)2H
CH3
OHOOH O
CONH2
OH
O
O
N(CH3)2H
CH3
OHOOH O
CONH2
OH
O
OOH-
OH-
IZOTETRACIKLIN
35
STABILNOST STABILNOST REZERPINAREZERPINA
OH-
REZERPINSKA REZERPINSKA KISELINAKISELINA
H
H
H3CO
O
O
OCH3
O
OCH3
OCH3
OCH3
1617
18
H
H
HO
O
OH
OCH3
1617
18
in in vitrovitro
NH
N
H
H
H
H3CO
O
O
OCH3
O
OCH3
OCH3
OCH3
H3CO
1617
18
UVO2
33--epi epi
O2
3,4 3,4 –– dehidrodehidroderivatderivat
NH
N
HH3CO
NN
H3CONH
N
HH3CO
STABILNOST REZERPINA
36
PRIMERI ZA VEPRIMERI ZA VEŽŽBANJEBANJE
PRIMER• Identifikujte prisutne FG i heterocikluse u molekulu mitomicina C.• Označite koje su FG ili heterociklusi u mitomicinu C bazni, kiseli ili
neutralni.• Koje grupe u molekulu su podložne hidrolizi katalizovanoj bazom?
Nacrtajte proizvode svake od reakcija.
N
O
O
NH
CH2
OCH3
O C
O
NH2H2N
H3C
PRIMERI ZA VEŽBANJE
O
CH3
O
OHHN
O
OH
CH3
CH3
O
CH3
H3CO
OHO
O
H2N
CH3
O1
2
345
6
78
Objasnite hemijsku stabilnost prikazanog jedinjenja, uzimajući u obzir prisutne FG i predložite uslove čuvanja ovog jedinjenja
37
PRIMER: Jedno od prikazanih jedinjenja je stabilno u vodenom rastvoru pod uobičajenim uslovima. Koje je to jedinjenje? Objasnite!
HO
NH
CH3
O
N
COOHO
HS
CH3H
OH
O
HS
HN CH3
O
A
B C
OBJASNITE MOGUĆE REAKCIJE DEGRADACIJE ZA PRIKAZANA JEDINJENJA
NCH3
H
H
H
COOCH3
H
O C
O
NCH3
H
H
H OH
COOH
H
12
3
45
6
7+
+
HO CH3
HOOC
8
O CH3
H2N
O
O N CH3
O
CH3H2N
CH3
CH3
O
N
HN
CH3
CH3
AB
C
E F
D
O O
CH3
NO2
OH
O
38
O O
OH
CH3
O
OH
HO CH 3
G H
J
O
O
CH3H3C
N
CH3
CH3
H2N
O O
OH OH
O O
O O CH3
I
K
Objasnite hemijsku stabilnost prikazanih jedinjenja, uzimajući u obzir prisutne FG i predložite uslove čuvanja
39
KORIKORIŠŠĆĆENA LITERATURAENA LITERATURA
● Thomas L. LemkeReview of Organic Functional Groups, Introduction to Medicinal Organic Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, 2003.
● Donald CairnsEssentials of Pharmaceutical ChemistryPharmaceutical Press, 2002.
● Graham L. PatrickAn Introduction to Medicinal ChemistryOxford University Press, second edition, 2001.
● David A. Wiliams, Thomas L. LemkeFoye‘s Principles of Medicinal ChemistryLippincott Williams & Wilkins, fifth edition, 2002.
● Gareth Thomas, Medicinal Chemistry An Introduction, John Wiley & Sons, Ltd, 2002.
● Thomas Nogrady, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, 2nd ed., 1988.
● Prof. dr D. Radulović, Prof. dr S. Vladimirov, Farmaceutska hemija I deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2005.
● Prof. dr S. Vladimirov, Prof. dr D. Živanov-Stakić, Farmaceutska hemija II deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2006.
● Vujić Z, Brborić J, Čudina O, Erić S, Ivković B , Vučićević K, Marković B, Priručnik za praktičnu nastavu iz farmaceutske hemije I i II, Beograd, 2004.
● Maysinger D, Žanić-Grubišić T, Kemijske osnove biotransformacije lijekova, Školska knjiga, Zagreb, 1989.
● Rendić S, Biokemija lijekova, Zavod za farmaceutsku kemiju, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Sveučilište u Zagrebu, Zagreb, 2005/2006.
PREPORUPREPORUČČENA LITERATURA ZA STUDENTEENA LITERATURA ZA STUDENTE
● Thomas L. LemkeReview of Organic Functional Groups, Introduction to Medicinal Organic Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, 2003.
● Donald CairnsEssentials of Pharmaceutical ChemistryPharmaceutical Press, 2002.
● Graham L. PatrickAn Introduction to Medicinal ChemistryOxford University Press, fourth edition, 2009.