heparina no fraccionada. dr andrés borda. hematología hospital universitario 12 de octubre. 2010
TRANSCRIPT
Heparina no fraccionada.
Dr Andrés Borda.Hematología
Hospital Universitario 12 de Octubre.2010
McLean J . The thromboplastic action of cephalin . Am J Physiol . 1916 ; 41 : 250 - 257 .
1916
Howell, W.H. & Holt, E. (1918) Two new factors in blood coagulation – heparin and pro-antithrombin. American Journal of Physiology,47, 328–341.
1918
Annual meeting of the American Physiological Society in 1922
The 12th International Physiological Congress in 1926
1922 -1926
Grasa soluble anticoagulant
e
Acuño el termino heparina- griego
“hepar”
Protocolo de extracción “ carbohidrato hidrosoluble
similar al acido glucoronico”.
Jay McLean William Henry Howell
Johns Hopkins Medical School
L. Emmett Holt William Henry Howell
Hynson, Westcott, and Dunning.pharmaceutical company in Baltimore
1916-1924
Heparina hidro soluble
producción comercial.
Mason, M.C. (1924) A note on the use of heparin in blood transfusion. Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 10, 203–206.
Efectos adversos (fiebre, nausea y cefalea)
1924 1924-1931
No modificación del protocolo de aislamiento.Retiro de Howell (1931)
1928-1929
Charles, A.F. & Scott, D.A. (1933b) Studies on heparin II heparin in various tissues. Journal of Biological Chemistry, 102, 431–435.
1933
Murray, D.W.G., Jaques, L.B., Perrett, T.S. & Best, C.H. (1937) Heparin and the thrombosis of veins following injury. Surgery, 2, 163– 187.
1397
• Purificar heparina y reducir o eliminar los efectos adversos.
• Demostrar la prevención en la formación de trombos.
”Protocolo de aislamiento de
hígado-pulmón y musculo” bovino
“prevención de formación de trombos en perros”
Charles Best
Connaught Laboratorie
s,Toronto,
3 paper
McLean, J., Meyer, B.B.M. & Griffith, J.M. (1941) Heparin in subacute bacterial endocarditis. Reproduction of cases and critical review of the literature. Journal of the American Medical Association, 117, 1870–1875.
1941
Uso en humanos(endocarditis bacteriana)
McLean, J. & Johnson, A.B. (1946) Gangrene following fracture treated with heparin, papaverine, and intermittent venous occlusion. Surgery,20, 324–336.
Manejo de amputación post gangrena. (resultados favorables…)
1946 1945
Posible papel en la prevención de la gangrena por congelación.
Lange, K., Boyd, L.J. & Loewe, L. (1945) The functional pathology offrostbite and the prevention of gangrene in experimental animals and humans. Science, 102, 151–152.
Drs Peter Moloney and Edith Taylor
1949
Optimizaron los sistemas de producción y reducción de
costos.
early 1950s, Connaught had stopped producing a crucial life-saving product that it had pioneered
Deja de producirlo
1950 1950-
Otros laboratorios.
Exlopración del uso clínico.
"he encontrado algo opuesto a lo que yo buscaba. Me pareció una sustancia aquí que claramente inhibe la coagulación. ¿No es interesante? Voy a estudiarlo.“
?
Jaques, L.B. (1978) Addendum: the discovery of heparin. Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 4, 350–353
Marcum, J.A. (2000) The origin of the dispute over the discovery of heparin. Journal of the History of Medicine and Allied Sciences, 55, 37–66.
(This was as far as Dr. McLean progressed in his history of the discovery of heparin before he developed his fatal illness and died November 14, 1957.-Ed.)
In 1963, a plaque was unveiled in Johns Hopkins to commemorate the ‘major contribution [of McLean] to the discovery of heparin in 1916 in collaboration with Professor William Henry Howell’
Heparina se une a residuos de carga positive en AT.
Cambio conformacional en el centro reactivo de la argnina en la AT que convierte la AT de un lento a un rapido inhibidor de proteasas serinas.
El centro reactivo de arginina en AT se une covalente a la serina en el centro activo de la trombina y otras enzimas de la coagulación.(inhibición irreversible de la actividad procoagulante)
Lento inhibidor sin heparina.
Polisacarido de alta afinidad. Inh muy rapido.
Tamaño molecular:
Interacción y cambio conformacional de
heparina y antitrombina.
Heparina es un mucopolisacarido altamente sulfatado.
Heterogeneo ( tamaño molecular, actividad anticoagulante y
farmacocinética).
Unidad sacáridos 45
1/3 de las moléculas de heparina posee la secuencia de pentasacaridos .
Residuo de pentasacaridos.
Inactivación de la trombina o atenuación de la generación.
La heparina no solo previene la formación de fibrin, pero ademas inhibe la activación inducida por trombina de plaquetas y factores V,VIII y XI.
Otros efectos no anticoagulantes de la heparina
Atenúa a proliferación de las células del musculo liso vascular.
Promueve la perdida ósea.• Inhibe la formación del osteoblastos.• Activa osteoclastos.
Bhandari Met al. . Thromb Haemost . 1998 ; 80 ( 3 ): 413 - 417 Shaughnessy SG et al . Blood . 1995; 86( 4): 1368- 1373
Farmacocinetica.
• No biodisponibilidad oral.• La biodisponibilidad subcutánea es reducida. ( requiere dosis más
altas).Pini M , Pattachini C , Quintavalla R , et al . Subcutaneous vs intravenous heparin in the treatment of deep venous thrombosis—a randomized clinical trial . Thromb Haemost .1990 ; 64 ( 2 ): 222 - 226
Unión a proteinas plasmáticas diferentes a AT. (variabilidad de la respuesta a heparina).
Unión a células endoteliales, macrófagos y unión al FVW.
Mecanismos de eliminación.1. Rápido y saturable.2. Lento no saturable de primer orden.
Respuesta no lineal a dosis en ascenso .
t1/2 30 min : 25 u/kgt1/2 60 min : 100 u/kgt1/2 150 min: 400u /kg
Sitios de unión de la heparina.
Dosis. (TEV)
Bolo inicial IV 5000 U seguido por 250 U/kg/12h SC
Dosis inicial IV (80 U/kg bolo y 18 U/kg/h )
Bolo de 5,000 U seguido de 32000 U/dia.
Subcutanea.
333 U/kg SC seguido de 250 U/kg/12h SC
Raschke. Ann Intern Med . 1993 ; 119 ( 9 ): 874 - 881Cruickshanket al.. Arch Intern Med . 1991 ; 151 ( 2 ): 333 - 337 .
Prandoni P , Carnovali M , Marchiori A ; Galilei Investigators . Subcutaneous adjusted-dose unfractionated heparin vs fi xeddose low-molecular-weight heparin in the initial treatment of venous thromboembolism . Arch Intern Med . 2004 ; 164 ( 10 ): 1077 - 1083 .
Kearon C , Ginsberg JS , Julian JA , et al ; Fixed-Dose Heparin (FIDO) Investigators . Comparison of fi xed-dose weightadjusted unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin for acute treatment of venous thromboembolism .JAMA . 2006 ; 296 ( 8 ): 935 - 942 .
Intravenosa.
Control de anticoagulación.
ACT (tiempo coagulación activado) es usado para monitorizar el control de la heparina en PCI y Bypass coronario.
aPTT.
Con niveles de 0.3 to 0.7 anti-Xa units/mLTiene un ratio de 1.6-2.7 to 3.7-6.2 veces el control
Pharmacotherapy 2004;24(8 Pt 2):142S–145S)
Pharmacotherapy 2004;24(8 Pt 2):142S–145S)
Dosis. (Sindrome coronario agudo)
ACA ( SCA sin elevación del ST)Bolo 60 a 70 U/kg (max 5000 U), seguido por infusión de 12 a 15 U/kg/h (máximo 1000 U/h) . 53
SCA con elevación ST
Bolo 60 U/kg ( maximo 4000 U) y seguido de 12 U/kg/h (maximo 1000 U/h) sumado a agente fibrinolitico. 54
Braunwald E, Antman E , Beasley J , et al . ACC/AHA Guidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction . A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol . 2000 ; 36 (3): 970 - 1062 .
Ryan T , Antman E , Brooks N , et al . 1999 update: ACC/ AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines . J Am Coll Cardiol . 1999 ; 34 (3): 890 - 911 .
Resistencia a la heparina.
Situación en la cual los pacientes requieren dosis inusualmente altas de heparina para alcanzar el aPTT terapéutico.
1. Deficiencia de Antitrombina.2. Incremento del clerance de heparina.3. Elevación de la proteínas de unión a la
heparina.4. Altos niveles del factor VIII.5. Aumento de fibrinógeno.6. Aprotinina.7. Nitroglicerina***
Causas.
Resistencia a la heparina.
Es razonable ajustar la dosis de heparina a niveles de anti-Xa, en pacientes que requieren altas dosis de heparina para alcanzar un nivel aPTT terapéutico.
Limitaciones de la heparina.
Activación plaquetaria mediada inmune.
Trombopenia inducida de la heparina.
Efecto en el metabolismo óseo.
Osteoporosis.
Manifestaciones cutáneas.
Necrosis, alopecia y reacciones de hipersensibilidad.*** (2007)
Elevación de transaminasas transitoria.
Revertir el efecto anticoagulante de la heparina.
1. Sulfato de protamina es una proteína básica derivada de esperma de pescado, se une a la heparina en forma de sal estable.
2. 1 mg de sulfato de protamina neutraliza aproximadamente 100 Unidades de heparina.
3. Para evitar reacciones adversas a la protamina, administrar lentamente.
Revertir el efecto anticoagulante de la heparina.
Protamina : Vida media 7 min.Heparina: vida media 60 a 90 min.
Solo la heparina administrada en las horas previas (2 h), son consideradas para calcular la dosis de protamina necesaria.
La neutralización de heparina subcutánea puede requerir infusión prolongadas de sulfato de protamina
La aPTT puede ser usado para valorar la efectividad de la neutralización del efecto anticoagulante.
Valoración del riesgo de reacción a protamina• Uso previo de insulina
que contenía sulfato de protamina.
• Vasectomia.
• Historia de sensibilidad a pescado
Premedicar con corticosteroides y antihistamínicos.