hepatite c - eventospr.com.br · efavirenz inibitor cyp3a: ritonavir [dcv} [dcv} dcv 30mg dcv 90mg....

Giovanni Faria Silva- Professor Adjunto de Gastroenterologia Clínica

Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP

- Presidente APEF 2013/2014

Hepatite C“Cuidados com

Interações

Medicamentosas”

VIII Workshop Internacional de Atualização em Hepatologia

Curitiba - 26/08/2016

Declaração de conflito de interesse

Declaro que sou Prof. de Gastroenterologia da FMB – UNESP, Chefe do Ambulatório de Hepatites Virais .

Declaro que nos últimos 5 anos atuei como pesquisador e/ou speaker e/ou consultor para:

- MSD- Janssen- Bayer Shering Pharma- Roche- Bristol Myers-Squibb- Abbott- Boehringer Ingelheim- Abbvie- Ferring- Gilead

RVS vs EAs

%

1991 2016

>90

<5

RVS

EAs

Historicamente... EAs

PEG/RBV

DDI

DAAs

DAAs: Interações Droga-Droga

Back D. 2011 International Workshop on HIV & Hepatitis Coinfection. Lecture.

Inibidor: bloqueia a função daenzima CYP

P450

Inibitor

AUC 10

1 nl

DAA

DAAs: Interações Droga-Droga

Back D. 2011 International Workshop on HIV & Hepatitis Coinfection. Lecture.

Indutor: ativa a função daenzimaCYP

P450

10

1 nl

Indução

AUC

DAA

Vida realVida real

%

Gt 1 ainda “na vida real”: “o passar dos anos”

Silva GF et al, BJID 2007 ; Silva GF 2011 dados não publicados

%

n=129

Silva GF et al 2016

Mortalidade em 11±3,2 meses: 6,9% (F4 aguardando DAAs)

Perfil de pacientes CIRRÓTICOS com hepatite crônica C aguardando terapêutica com drogas antivirais de ação direta

em um Serviço Universitário.

214 F3/F4 => 129 F4

55 ±12 anos

Doenças ConcomitantesPacientes em tratamento (12/2015 – 04/2016)

N=173%

Drogas ConcomitantesPacientes em tratamento (12/2015 – 04/2016)

N=173

Aldactone

Furosemida

Propranolol

Tramadol;

Paracetamol;

AINEs

Atenolol ; Captopril

Enalapril ; Diltiazen

Diovan ; Selozok

Metiformina ; amaryl; Glibenclamida ; glimepiril

; sitaglipitina; insulina

Ciclosporina;

Tacrolimus;

MMF

Sinvastatina;

Pravastatina;

Atorvastatina; Fibratos

Alendronato;

Risendronato

Marevan; Amiodarona;

Digoxina;

Anti-arrítmicos

Omeprazol ; Pantoprazol

Citalopran ; fluoxetina; amitriptilina ; lexotan; lorazepam : buspirona;

hidantal; carbamazepina; naltrexone;

DAAs no Protocolo Clínico Brasileiro

PCDT / MS Brasil 2015

Daclatasvir

•NS5A

•Pangenotípico

Sofosbuvir

•NS5B Nucleotídeo

•Pangenotípico

Simeprevir

•Protease

•Genótipos 1 e 4

Simeprevir (SIM): metabolismo

SIM

Substrato absorção intestinal: P-gp

Distribuição hepática:

OATP

Metabolismo hepático:CYP3A

P-gp: transporter P- polyprotein

OATP: organic anion transporting polypeptide

CYP: enzimas citocromo P450 Hill L.IAS USA 2014


Hill L.IAS USA 2014

[SIM]EAs Rash

Prurido;

Fotosensibilidade

Bb elevadas

DDI com Inibidor CYP 3A


Hill L.IAS USA 2014

[SIM]

Evitar

DDI

Ingerir SIM

Estomago vazio

Sofosbuvir (SOF): metabolismo

Hill L.IAS USA 2014

SOFPró droga

Desfosforiladano figado

Análogo nucleosideo

trifosfato

renal

GS331007

Sofosbuvir (SOF): metabolismo

Hill L.IAS USA 2014

SOFOSBUVIR

Sem efeito:

Transportadores de drogas

CYP 450

Drogas

Induzem P-gp

[SOF]


CYP: enzimas citocromo P450

Daclatasvir (DCV): metabolismo

Hill L.IAS USA 2014



DCVMetabolizado

CYP3A4

Substrato

P-gp

Moderado inibidor:

OATP1B1 e P-gp

Daclatasvir (DCV): metabolismo

Hill L.IAS USA 2014


Indutor

CYP3A

Inibitor

CYP3A

[DCV}

[DCV}

Daclatasvir (DCV): DDI c/ ARV

Hill L.IAS USA 2014


Indutor

CYP3A:

EFAVIRENZ

Inibitor

CYP3A:

RITONAVIR

[DCV}

[DCV}DCV 30mg

DCV 90mg

3D: Mecanismo de ação

Lindenbach BD and Rice CM. Nature 2005:436;933−38.

3. INIBIÇÃO DO CICLO DE VIDA INTERMEDIÁRIO/TARDIO

inibidor de NS5A de HCV

1. INIBIÇÃO PRECOCE

inibidor de protease NS3/4A de HCV

Ombitasvir

ParitaprevirRITONAVIR

Dasabuvir

Transporte e liberação

Ligação do receptor de HCV e endocitose

Fusão edesenvelopamento

(+) RNA

Montagem do Vírion

Replicação de RNA

INIBIDOR DE POLIMERASE

Tradução e processamentode poliproteína

INIBIDOR DE PROTEASE

1

3

2

NS5A: ESSENCIAL PARA A REPLICAÇÃO DE HCV, MONTAGEM E SAÍDA

2. INIBIÇÃO DO CICLO DE VIDA INTERMEDIÁRIO

inibidor de polimeraseNS5B não nucleosídeo

GOLGI

ER

ER

INIBIDOR DE NS5A

3D com RITONAVIR

RITONAVIR

Substrato P-gp; CYPeA; CYPD6

Indutor: CYP1A2; CP2C8; CYP2C9;

CYP2C19

Inibidor: P-gp; CYP3A; CYP2D6;

MRP1; OATP; BCRP

DAAs e Antirretrovirais (ARV)

DAAs e antiarrítmicos

DAAs e medicamentos ACV

DAAs e antidepressivos

DAAs e antidiabéticos

DAAs e hipolipemiantes

DAAs e contraceptivos hormonais

DAAs e medicamentos do TGI

DAAs e analgésicos e AINE

DAAs e sedativos

DAAs e drogas ilícitas

Onde podemos consultar?

Liverpool HEP

iChart

Caso Clínico• NNS; 49anos; Mas; Gt 1a; Rec P+R

• Bx (2011): F3

• FS (2015): 11,8 Kpa

• EDA (2014): s/ VE

• US (01/2015): hepatopatia crônica / sem ascite / sem nódulos

• AP: DM e HAS

• Usa: enalapril / fenofibrato / rosuvastatina / alopurinol / espironolactona / furosemida / insulina / escitalopran

NNS; 49anos; Mas; Gt 1a; Rec P+R; F3

Droga Sem interações Potencial interação

Interação / trocar

Enalapril

Fenofibrato

Rosuvastatina

Alopurinol

Espironolactona

Furosemida

Insulina

Escitalopram

Hep Ichart


• EDA (3/10/15): VE de fino calibre

• US (5/10/15): sem ascite / sem nódulos

●21/10/2015: inicio tratamento:

3D + RBV (1200mg/d)

Parâmetros Tw0 (21/10) Tw2 (4/11) Tw3 (11/11)

Hb 15,0 13,0

Plaq 122 K 162 K

Bt 0,6 0,5

Alb 4,1 4,5

Inr 1,12 1,11

U 60 60

Cr / TFG 2,58 / 48,02 2,75 / 45,06

CV (log) 6,1 1,18


9/11

- Suspender RBV

- Convocamos pte

Parâmetros Tw0 (21/10) Tw2 (4/11) Tw3 (11/11)

Hb 15,0 13,0

Plaq 122 K 162 K

Bt 0,6 0,5

Alb 4,1 4,5

Inr 1,12 1,11

U 60 61 107

Cr / TFG 2,58 / 48,02 2,75 / 45,06 2,7

CV (log) 6,1 1,18


=> Mal estar; 9X6; hemiparestesia

- AIT ?- K: 8,4 ; Hb: 9,8- Rt elevado

Parâmetros

Tw0 (21/10)

Tw2 (4/11)

Tw3(11/11)

Tw4 Tw 12 W12 ptto

Hb 15,0 13,0 10,1 14,6 14,1

Plaq 122 K 162 K 158 K 199 K 172 K

Bt 0,6 0,5 0,4 0,52

Alb 4,1 4,5 4,6 4,7

Inr 1,12 1,11 0,98 1,08

U 60 61 107 34 29 46

Cr / TFG

2,58 / 48,02

2,75 / 45,06

2,7 2,31 1,9 1,94

CV (log) 6,1 1,18 (-) (-) (-)


Conclusões • Os novos DAAs apresentam grande potencial

de interações droga-droga;

• Devemos conhecer previamente as medicações utilizadas ... Exaustivamente!!!

• Orientar pacientes quanto prescrições médicas (ou não), durante o tratamento;

• Monitorar pacientes em uso de drogas com potenciais interações droga-droga.

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