ijonk farmakologi analgesik opioid
DESCRIPTION
FARMAKOLOGI ANALGESIK OPIOIDTRANSCRIPT
FARMAKOLOGI ANALGESIK OPIOID
DISUSUN OLEH:
ELYZA AIMAN
N111 11 281
Diajukan sebagai tugas forto polio
Dalam rangkaian matakuliah
FARMAKOLOGI TOKSIKOLOGI I
Semester Akhir 2012/2013
PROGRAM STUDI S1 FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2013
KATA PENGANTAR
Puji syukur kehadirat Allah SWT, karena atas limpahan rahmat dan hidayah-
Nyalah, sehingga makalah ini dapat diselesaikan tepat pada waktunya.
Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih kepada Bapak
Usmar blalala yang telah membimbing, mengarahkan dan memberikan penulis ilmu
dalam penulisan dan pelaksanaan makalah. Penulis juga mengucapkan terima kasih
kepada semua pihak yang telah membantu penyusunan makalah ini.
Dalam penyusunan makalah ini, masih banyak terdapat kekurangan-
kekurangan dan khususnya isinya masih jauh dari kesempurnaan, tapi sekiranya
dapat membantu atau memberikan gambaran yang jelas bagi para pembacanya.
Semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi sang penyusun dan kepada para
pembacanya, Amin.
Makassar, Mei 2013
Penulis
2
RINGKASAN
Opioid telah menjadi pilihan utama dalam penanganan rasa sakit lebih dari
seribu tahun dan masih digunakan hingga sekarang. Opioid seperti heroin dan
morfin memberikan efek yang meniru kejadian alami substansi yang bernama
peptida opioid endogen atau endorfin. Sekarang lebih banyak diketahui tentang
biologi dasar dari sistem endogen opioid dan kompleksitas molekular dan
biokimianya, anatomisecara luasnya, dan beragam macamnya. Fungsi bermacam
dari sistem ini termasuk diantaranya perannya dalam sistem sensoris, menghambat
stimulan rasa sakit, jalur gastrointestinal, endokrin, dan fungsi autonomik. Sistem
endogen opioid itu kompleks dan halus, dengan bermacam-macam ligan dengan
hanya empat reseptor saja.
3
DAFTAR ISI
HALAMAN SAMPUL......................................................................................... 1
KATA PENGANTAR.......................................................................................... 2
RINGKASAN........................................................................................................ 3
DAFTAR ISI......................................................................................................... 4
PENDAHULUAN................................................................................................. 5
SEJARAH DAN KIMIA....................................................................................... 6
FARMAKODINAMIK......................................................................................... 10
FARMAKOKINETIK.......................................................................................... 18
EFEK SAMPING DAN TOKSISITAS............................................................... 23
PENGGUNAAN KLINIK.................................................................................... 24
KESIMPULAN..................................................................................................... 28
DAFTAR PUSTAKA........................................................................................... 29
4
PENDAHULUAN
Lebih dari 90% penyakit selalu diikuti oleh timbulnya rasa nyeri. Dari kasus
tersebut hampir 40% berkembang menjadi nyeri yang bersifat kronik. Di negara-
negara maju seperti Amerika dan Inggris, ini menjadi salah satu masalah utama di
bidang kesehatan karena menimbulkan penurunan kualitas hidup, biaya pengobatan
yang sangat besar dan menyebabkan penurunan produktivitas bagi penderita.
Beberapa lembaga seperti Cancer Pain Relief Program , Joint Commission of
Health Care Organization dan TherapeuticGuidelines Analgesics Groups telah
memberikan guideline pemakaian analgesik yang bertujuan untuk menghilangkan
nyeri, meningkatkan kualitas hidup penderita dan menurunkan biaya pengobatan.
Penggunaan analgesik non opioid seperti non-steroid anti inflamasi drug
(NSAID) atau parasetamol ditujukan untuk mengatasi nyeri ringan sampai sedang.
Bila tidak teratasi dapat ditingkatkan dengan penggunaan opioid lemah seperti
kodein di kombinasi dengan NSAID atau ajuvan. Sementara untuk mengatasi nyeri
hebat seperti paska bedah, luka bakar, nyeri diabetik neuropati, nyeri kanker
ataupun nyeri akibat herpes dapat digunakan opioid kuat seperti morfin, fentanil
dan oksikodon ataupun dikombinasikan dengan ajuvan lainnya.
Analgesik opioid bekerja diperantarai oleh reseptor spesifik yang terdapat
pada sistem syaraf pusat dan beberapa jaringan lainnya. Awal tahun 1990 telah
berhasil dikloning 3 jenis reseptor opioid yaitu reseptor opioid mu, delta dan kappa.
Aktivasi reseptor opioid mu oleh agonisnya seperti morfin, fentanil, oksikodon atau
beta endorphin menghasilkan anti nyeri yang sangat poten.
5
SEJARAH DAN KIMIA
Referensi terbantahkan pertama opium ditemukan dalam tulisan-tulisan
Theophrastus pada abad ketiga Sebelum Masehi. Dokter Arab fasih dalam
penggunaan opium, pedagang Arab memperkenalkan obat ke Timur, di mana ia
digunakan terutama untuk mengendalikan disentri. Selama Abad Pertengahan,
banyak dari penggunaan opium yang dihargai. Pada 1680, Sydenham menulis: "Di
antara obat yang telah berkenan Allah SWT untuk diberikan kepada manusia untuk
meringankan penderitaan-Nya, tidak ada yang sangat universal dan sangat
berkhasiat sebagai opium."
Opium mengandung lebih dari 20 alkaloid yang berbeda. Pada tahun 1806,
Sertürner melaporkan isolasi zat murni dalam opium yang ia beri nama morfin,
demi Morpheus, dewa Yunani mimpi. Penemuan alkaloid lain opium segera diikuti
oleh ¾ codeine Robiquet pada tahun 1832 dan papaverin oleh Merck pada tahun
1848. Pada pertengahan abad kesembilan belas, penggunaan alkaloid murni di
tempat persiapan opium mentah mulai menyebar ke seluruh dunia medis.
Selain efek menguntungkan yang luar biasa dari opioid, efek samping toksik
dan potensi adiktif obat ini juga telah dikenal selama berabad-abad. Masalah-
masalah ini dirangsang mencari ampuh analgesik opioid sintetik bebas dari potensi
adiktif dan efek samping lainnya. Sayangnya, semua senyawa sintetis yang telah
diperkenalkan ke dalam penggunaan klinis berbagi kewajiban opioid klasik. Namun,
pencarian agonis opioid baru menyebabkan sintesis antagonis opioid dan senyawa
6
dengan campuran sifat agonis-antagonis, yang memperluas pilihan terapi dan
memberikan alat penting untuk menjelajahi mekanisme tindakan opioid.
Sampai awal 1970-an, sistem opioid endogen sama sekali tidak dikenal.
Tindakan morfin, heroin, dan opioid lainnya sebagai agen antinosiseptif dan adiktif,
sementara baik dijelaskan, biasanya dipelajari dalam konteks interaksi dengan
sistem neurotransmitter lainnya, seperti monoaminergik dan kolinergik. Beberapa
peneliti menyarankan adanya reseptor opioid spesifik karena persyaratan
struktural yang unik dari ligan opiat, tetapi kehadiran sistem opiat seperti di otak
tetap terbukti. Pengamatan sangat menyesatkan adalah bahwa administrasi opioid
antagonis nalokson ke hewan normal dihasilkan pengaruh yang kecil, walaupun
obat itu efektif dalam membalikkan atau mencegah efek opiat eksogen. Bukti
fisiologis pertama menunjukkan sistem opioid endogen adalah demonstrasi bahwa
analgesia yang dihasilkan oleh stimulasi listrik daerah otak tertentu terbalik oleh
nalokson. Bukti Farmakologi untuk reseptor opiat juga adalah bangunan. Pada tahun
1973, peneliti di tiga laboratorium menunjukkan situs opiat-mengikat dalam otak.
Terenius, 1973_. Ini adalah penggunaan pertama tes radioligand mengikat untuk
menunjukkan adanya reseptor neurotransmitter membran terkait di otak.
Stimulasi yang diproduksi analgesia, reversibilitas nalokson, serta
penemuan reseptor opioid kuat menunjuk keberadaan opioid endogen. Pada tahun
1975, Hughes dan rekan mengidentifikasi faktor opiat endogen seperti yang mereka
sebut enkephalin (dari kepala_. Segera setelah itu, dua kelas lagi peptida opioid
endogen diisolasi, para dynorphins dan endorfin. Rincian penemuan-penemuan dan
sifat unik dari peptida opioid telah ditinjau.
Mengingat jumlah besar ligan endogen, itu tidak mengherankan bahwa
beberapa kelas reseptor opioid juga ditemukan. Konsep opioid reseptor
7
multiplisitas muncul tak lama setelah demonstrasi awal situs opiat-mengikat.
Berdasarkan penelitian in vivo pada anjing, Martin dan rekan mendalilkan adanya
beberapa jenis reseptor opiat. Studi reseptor mengikat dan kloning berikutnya
membenarkan adanya tiga jenis reseptor utama: m, d, dan k. Seorang anggota
keempat dari keluarga reseptor opioid peptida, yang nociceptin / orphanin FQ (N /
OFQ_ reseptor, dikloning pada tahun 1994. Ini reseptor terakhir ini tidak, tegasnya,
opioid dalam fungsinya, dalam hal ini tidak berinteraksi dengan salah satu candu
ligan klasik, tetapi itu adalah bagian dari keluarga opioid berdasarkan urutan
homologi luas. Selain empat kelas utama reseptor, sejumlah subtipe telah diusulkan,
seperti e, sering didasarkan pada bioassay dari spesies yang berbeda (Schulz et al.,
1979), i (Oka, 1980), l (Grevel dan Sadee, 1983), dan z (Zagon et al., 1989). Pada
tahun 2000, Komite Reseptor Nomenklatur dan Klasifikasi Obat International Union
of Farmakologi mengadopsi istilah MOP, DOP, dan KOP untuk menunjukkan m, d,
dan reseptor peptida opioid k, masing-masing. Asli sebutan huruf Yunani yang
digunakan dalam hal ini dan lainnya bab. Komite juga merekomendasikan istilah DN
untuk N / OFQ reseptor.
Struktur dasar dari morfin dapat diubah dengan cara yang sederhana tapi
secara drastik mengubah efek dari obat. Asetilasi dari grup hidroksil dapat
menyebabkan sintesis heroin (diasetilmorfin). Yang memiliki kemampuan lebih baik
untuk melewati pembatas darah-otak. Dalam otak, heroin berubah menjadi morfin
dan monoasetil morfin. Beberapa penelitian memunjukkan bahwa heroin memiliki
efek ampuh sebagai analgesik dan onsetnya cepat semata-mata untuk berubah
menjadi morfin.
8
Gambar 1. Agonis, campuran agonis-antagonis, dan antagonis opioid
9
FARMAKODINAMIK
1. Mekanisme kerja
Agonis opioid menghasilkan analgesia dengan mengikat spesifik G protein
coupled reseptor yang terletak di otak dan daerah sumsum tulang belakang yang
terlibat dalam transmisi dan modulasi nyeri.
2. Jenis reseptor
Opioid berinteraksi dengan reseptor stereospecifically protein pada membran
sel tertentu dalam SSP, di terminal saraf di pinggiran, dan sel-sel dari saluran
pencernaan dan daerah anatomi lainnya. Efek utama dari opioid dimediasi oleh tiga
keluarga reseptor utama. Ini ditunjuk oleh huruf Yunani (mu), Î (kappa), dan Îμ
'(delta). Setiap keluarga reseptor menunjukkan spesifisitas yang berbeda untuk obat
mengikat. Sifat analgesik dari opioid terutama dimediasi oleh reseptor  , namun Î ºμ
reseptor di dorsal horn juga berkontribusi. Misalnya, butorphanol dan nalbuphine
terutama berutang efek analgesik mereka
Sebagaimana dicatat, tiga kelas utama reseptor opioid telah diidentifikasi di
berbagai situs sistem saraf dan jaringan lain. Masing-masing dari tiga reseptor
utama kini telah dikloning. Semua adalah anggota dari G protein-coupled reseptor
keluarga dan menunjukkan homologi urutan asam amino yang signifikan. Beberapa
subtipe reseptor telah diusulkan berdasarkan kriteria farmakologis, termasuk 1, 2,
1, 2, dan 1, 2, dan 3. Namun, gen penyandi hanya satu subtipe dari masing-masing,
dan keluarga reseptor telah diisolasi dan dikarakterisasi sejauh ini. Satu penjelasan
yang mungkin adalah bahwa reseptor subtipe muncul dari varian sambatan
alternatif dari gen umum. Karena obat opioid dapat berfungsi dengan potensi yang
berbeda sebagai agonis, agonis parsial, atau antagonis pada lebih dari satu kelas
10
reseptor atau subtipe, tidak mengherankan bahwa agen ini mampu efek
farmakologis yang beragam. The N/OFQ-ORL1 reseptor belum sebagai diteliti secara
luas.
3. Distribusi reseptor
Padatnya reseptor opioid diketahui terlibat dalam mengintegrasikan informasi
tentang rasa sakit yang hadir di lima wilayah umum SSP. Mereka juga telah
diidentifikasi pada serabut saraf sensorik perifer dan terminal mereka dan pada sel-
sel kekebalan. [Catatan: Ada tumpang tindih jenis reseptor di berbagai daerah.]
a. Batang otak: reseptor opioid mempengaruhi respirasi, batuk, mual dan
muntah, tekanan darah, diameter pupil, dan pengendalian sekresi lambung.
b. thalamus medial: Daerah ini menengahi nyeri dalam yang kurang terlokalisir
dan emosional dipengaruhi.
c. Kabel Spinal: Reseptor dalam substantia gelatinosa terlibat dengan
penerimaan dan integrasi informasi sensorik yang masuk, menyebabkan
pelemahan rangsangan aferen menyakitkan.
d. Hipotalamus: Reseptor sini mempengaruhi sekresi neuroendokrin.
e. Sistem limbik: Konsentrasi terbesar reseptor opiat di sistem limbik terletak
di amigdala. Reseptor ini mungkin tidak mengerahkan tindakan analgesik,
tetapi mereka dapat mempengaruhi perilaku emosional.
f. Pinggiran: Opioid juga mengikat perifer serabut saraf sensorik dan terminal
mereka. Seperti dalam SSP, mereka menghambat Ca2 + rilis-tergantung dari
rangsang, zat proinflamasi (misalnya, substansi P) dari ujung-ujung saraf.
g. Sel kekebalan: situs opioid mengikat juga telah ditemukan pada sel-sel
kekebalan. Peran reseptor di nosisepsi (respon atau sensitivitas terhadap
rangsangan yang menyakitkan) belum ditentukan.
11
4. Tindakan seluler
Pada tingkat molekuler, reseptor opioid membentuk keluarga protein yang
secara fisik pasangan protein G dan melalui interaksi ini mempengaruhi saluran ion
gating, memodulasi intraseluler Ca2 + disposisi, dan mengubah fosforilasi protein.
Opioid memiliki dua mapan langsung G tindakan protein-coupled pada neuron: (1)
mereka menutup tegangan-gated Ca2 + channel pada terminal saraf presynaptic dan
dengan demikian mengurangi pelepasan transmitter, dan (2) mereka hyperpolarize
dan dengan demikian menghambat neuron postsynaptic dengan membuka K +
saluran.
Gambar 2. Gambaran skematis tindakan presynaptic pada semua jenis reseptor tiga efek postsynaptic pada reseptor pada aferen nosiseptif di sumsum tulang
belakang.
Keterangan: Situs Spinal tindakan opioid dan beberapa agen analgesik lainnya. Mu, delta, dan kappa agonis mengurangi pelepasan transmitter dari terminal presynaptic dari
aferen primer nociceptive (sel tubuh dihilangkan). Agonis mu juga hyperpolarize orde kedua neuron transmisi nyeri dengan meningkatkan K + konduktansi,
membangkitkan potensi postsynaptic penghambatan. Alpha2 agonis muncul untuk bertindak atas adrenoseptor pada terminal presynaptic dari neuron aferen primer
12
dan Ziconotide dapat bertindak dengan menghalangi saluran kalsium pada struktur ini
5. Hubungan Efek fisiologis untuk Tipe Reseptor
Mayoritas analgesik opioid yang tersedia saat ini bertindak terutama pada
reseptor opioid. Analgesia, serta euphoriant, depresan pernafasan, dan sifat
ketergantungan fisik hasil morfin terutama dari tindakan pada reseptor. Bahkan,
reseptor awalnya didefinisikan menggunakan potensi relatif untuk analgesia klinis
serangkaian alkaloid opioid. Namun, efek analgesik opioid sangat kompleks dan
mencakup interaksi dengan reseptor dan. Hal ini didukung oleh studi KO genetik
dari,, dan gen pada tikus. Agonis reseptor delta-mempertahankan sifat analgesik
pada reseptor tikus knockout. Perkembangan-reseptor-agonis selektif bisa secara
klinis berguna jika profil efek samping mereka (depresi pernapasan, risiko
ketergantungan) lebih menguntungkan daripada yang ditemukan dengan agonis
reseptor-saat, seperti morfin. Meskipun morfin tidak bertindak pada reseptor dan,
tidak jelas sampai sejauh mana ini memberikan kontribusi untuk tindakan
analgesik. Peptida opioid endogen berbeda dari sebagian besar alkaloid dalam
afinitas mereka untuk dan reseptor.
Dalam upaya untuk mengembangkan analgesik opioid dengan insiden
mengurangi depresi pernapasan atau kecenderungan untuk kecanduan dan
ketergantungan, senyawa yang menunjukkan preferensi untuk reseptor opioid telah
dikembangkan. Butorphanol dan nalbuphine telah menunjukkan beberapa
keberhasilan klinis sebagai analgesik, tetapi mereka dapat menyebabkan reaksi
dysphoric dan berpotensi terbatas. Sangat menarik bahwa butorphanol juga telah
terbukti menyebabkan analgesia signifikan lebih besar pada wanita dibandingkan
pada pria. Alasan untuk perbedaan ini tidak diketahui.
13
6. Reseptor Distribusi dan Mekanisme Syaraf dari Analgesia
Situs mengikat reseptor opioid telah diterjemahkan autoradiograpi dengan
radioligands afinitas tinggi dan dengan antibodi untuk urutan peptida unik di setiap
subtipe reseptor. Ketiga reseptor utama yang hadir dalam konsentrasi tinggi di
tanduk dorsal sumsum tulang belakang. Reseptor yang hadir baik pada kabel
transmisi nyeri tulang belakang dan neuron pada aferen primer yang
menyampaikan pesan rasa sakit untuk mereka (Gambar 3, situs A dan B). Agonis
opioid menghambat pelepasan pemancar rangsang dari aferen primer ini, dan
mereka langsung menghambat tanduk dorsal nyeri transmisi neuron. Dengan
demikian, opioid mengerahkan efek analgesik yang kuat langsung pada sumsum
tulang belakang. Tindakan ini tulang belakang telah dimanfaatkan secara klinis oleh
aplikasi langsung agonis opioid ke sumsum tulang belakang, yang memberikan efek
analgesik daerah sekaligus mengurangi diinginkan pernapasan depresi, mual dan
muntah, dan sedasi yang mungkin terjadi dari tindakan supraspinal opioid diberikan
secara sistemik
Gambar 3 situs analgesik opioid
Keterangan:
14
Situs yang diduga tindakan analgesik opioid. Situs tindakan pada aferen nyeri transmisi jalur dari pinggiran ke pusat yang lebih tinggi yang akan ditampilkan. A: Aksi langsung opioid pada jaringan perifer meradang atau rusak. B: Penghambatan juga terjadi di sumsum tulang belakang. C: situs Kemungkinan tindakan di thalamus.
Dalam sebagian besar keadaan, opioid diberikan secara sistemik dan
berperan secara simultan di beberapa situs. Ini termasuk tidak hanya jalur menaik
transmisi nyeri dimulai dengan terminal sensorik khusus perifer yang
mentransduksi stimulus yang menyakitkan. Pada situs-situs lain, opioid secara
langsung menghambat neuron, namun ini hasil tindakan dalam aktivasi neuron
menurun penghambatan proses yang mengirimkan ke sumsum tulang belakang dan
menghambat neuron transmisi nyeri. Aktivasi ini telah terbukti hasil dari
penghambatan neuron penghambatan di beberapa lokasi. Secara keseluruhan,
interaksi di situs tersebut meningkatkan efek analgesik keseluruhan agonis opioid.
Ketika meredakan nyeri obat opioid yang diberikan secara sistemik, mereka
mungkin bertindak atas sirkuit otak biasanya diatur oleh peptida opioid endogen.
Bagian dari tindakan penghilang rasa sakit opioid eksogen melibatkan pelepasan
peptida opioid endogen. Agonis opioid eksogen (misalnya, morfin) dapat bertindak
terutama dan langsung di reseptor, tetapi tindakan ini bisa menimbulkan pelepasan
opioid endogen yang tambahan bertindak pada reseptor dan. Jadi, bahkan ligan
reseptor-selektif dapat memulai rangkaian peristiwa yang kompleks yang
melibatkan beberapa sinapsis, pemancar, dan jenis reseptor.
Hewan dan studi klinis pada manusia menunjukkan bahwa opioid endogen
dan eksogen baik juga dapat menghasilkan opioid-dimediasi analgesia di lokasi di
luar SSP. Nyeri berhubungan dengan inflamasi tampaknya sangat sensitif terhadap
tindakan opioid perifer. Identifikasi reseptor fungsional pada terminal perifer dari
15
neuron sensorik mendukung hipotesis ini. Selanjutnya, aktivasi reseptor hasil
perifer dalam penurunan aktivitas neuron sensorik dan melepaskan transmitter.
Peripheral administrasi opioid, misalnya, ke dalam lutut pasien setelah operasi lutut
arthroscopic, telah menunjukkan manfaat klinis sampai 24 jam setelah pemberian.
Jika mereka dapat dikembangkan, opioid selektif untuk situs perifer akan tambahan
yang berguna dalam pengobatan nyeri inflamasi (lihat Ion Saluran & Target
Analgesik Novel). Selain itu, baru dynorphins periferal bertindak dapat memberikan
novel sarana untuk mengobati nyeri viseral. Senyawa tersebut bisa memiliki
manfaat tambahan untuk mengurangi efek yang tidak diinginkan seperti sembelit.
7. Toleransi dan Ketergantungan Fisik
Dengan dosis terapi sering diulang morfin atau penggantinya, ada kerugian
bertahap dalam efektivitas, yaitu toleransi. Untuk mereproduksi respon asli, dosis
yang lebih besar harus diberikan. Seiring dengan toleransi, ketergantungan fisik
berkembang. Ketergantungan fisik didefinisikan sebagai penarikan atau pantang
sindrom karakteristik ketika obat dihentikan atau antagonis yang diberikan.
Mekanisme pengembangan toleransi dan ketergantungan fisik kurang dipahami,
tetapi aktivasi gigih reseptor seperti terjadi dengan pengobatan sakit kronis parah
tampaknya memainkan peran utama dalam induksi dan pemeliharaan. Konsep saat
ini telah bergeser jauh dari toleransi yang didorong oleh up-peraturan sederhana
dari adenosin monofosfat (cAMP) sistem siklik. Meskipun proses ini dikaitkan
dengan toleransi, itu tidak cukup untuk menjelaskannya. Hipotesis kedua untuk
toleransi didasarkan pada usulan bahwa paparan berulang terhadap agonis reseptor
yang disebabkan akan turun-diatur oleh endositosis. Namun, penelitian yang
muncul sekarang berimplikasi kegagalan morfin untuk menginduksi endositosis
reseptor opioid sebagai komponen penting dari pengembangan toleransi. Hal ini
16
menunjukkan bahwa pemeliharaan sensitivitas reseptor normal membutuhkan
reaktivasi oleh endositosis dan daur ulang. Bidang lain penelitian menunjukkan
bahwa reseptor opioid fungsi sebagai komponen independen dalam pemeliharaan
toleransi. Selain itu, konsep reseptor uncoupling telah menjadi terkenal.
Berdasarkan hipotesis ini, toleransi adalah karena disfungsi interaksi struktural
antara reseptor dan protein G, sistem kedua-messenger, dan saluran ion target
mereka. Selain itu, ion tertentu kompleks saluran, reseptor NMDA, telah ditunjukkan
untuk memainkan peran penting dalam pengembangan toleransi dan pemeliharaan
karena antagonis NMDA-reseptor seperti ketamin dapat memblokir perkembangan
toleransi. Pengembangan novel NMDA-reseptor antagonis atau strategi lain untuk
recouple reseptor saluran ion target mereka memberikan harapan untuk mencapai
sarana klinis efektif untuk mencegah atau membalikkan toleransi analgesik opioid.
Selain perkembangan toleransi, administrasi terus-menerus dari analgesik opioid
telah diamati untuk menambah sensasi rasa sakit yang mengarah ke keadaan
hiperalgesia. Fenomena ini telah diamati dengan beberapa analgesik opioid,
termasuk morfin, fentanyl, dan remifentanyl. Spinal dinorfin telah muncul sebagai
salah satu kandidat penting untuk mediasi nyeri opioid dan hiperalgesia.
17
FARMAKOKINETIK
Tabel 1 Analgesik Opioid Umum
Nama Generik Nama Dagang
Dosis(mg)
Rasio pemberian oral
Durasi Efisiensi maksimum
Morphine1
10 Rendah 4–5 Tinggi
Hydromorphone
Dilaudid 1.5 Rendah 4–5 Tinggi
Oxymorphone Numorphan 1.5 Rendah 3–4 TinggiMethadone Dolophine 10 Tinggi 4–6 TinggiMeperidine Demerol 60–100 Medium 2–4 TinggiFentanyl Sublimaze 0.1 Rendah 1–1.5 TinggiSufentanyl Sufenta 0.02 Parenteral 1–1.5 TinggiAlfentanil Alfenta Titrated Parenteral 0.25–
0.75Tinggi
Remifentanyl Ultiva Titrated2
Parenteral 0.053
Tinggi
Levorphanol Levo-Dromoran
2–3 Tinggi 4–5 Tinggi
Codeine 30–604
Tinggi 3–4 Rendah
Hydrocodone4
5–10 Medium 4–6 Moderate
Oxycodone1,5
Percodan 4.56
Medium 3–4 Moderate
Propoxyphene Darvon 60–1206
Oral 4–5 Sangat
RendahPentazocine Talwin 30–506
Medium 3–4 Moderate
Nalbuphine Nubain 10 Parenteral 3–6 TinggiBuprenorphine Buprenex 0.3 Rendah 4–8 TinggiButorphanol Stadol 2 Parenteral 3–4 Tinggi
1tersedia dalam bentuk sustained-release, morfin (MSContin); oksikodon (OxyContin).2 infus di 0,025-0,2 mcg / kg / menit.3Durasi tergantung pada konteks-sensitif waktu paruh 3-4 menit.4tersedia dalam tablet yang mengandung acetaminophen (Norco, Vicodin, Lortab, lain-lain).5tersedia dalam tablet yang mengandung acetaminophen (Percocet), aspirin
18
(Percodan).6Analgesik pada dosis ini tidak setara dengan 10 mg morfin.
1. Penyerapan
Kebanyakan analgesik opioid diserap dengan baik bila diberikan oleh subkutan,
intramuskular, dan rute oral. Namun, karena efek pertama-pass, dosis oral dari
opioid (misalnya, morfin) mungkin perlu jauh lebih tinggi daripada dosis parenteral
untuk menimbulkan efek terapeutik. Variabilitas interpatient cukup besar ada
dalam metabolisme opioid pertama-pass, membuat prediksi dosis oral yang efektif
sulit. Analgesik tertentu seperti kodein dan oxycodone efektif secara lisan karena
mereka telah mengurangi metabolisme pertama-pass. Insuflasi hidung opioid
tertentu dapat menghasilkan tingkat darah terapeutik yang cepat dengan
menghindari metabolisme pertama-pass. Rute lain administrasi opioid termasuk
mukosa mulut melalui lozenges, dan transdermal patch transdermal melalui. Yang
terakhir ini dapat menyediakan pengiriman analgesik kuat selama beberapa hari.
2. Distribusi
Penyerapan opioid oleh berbagai organ dan jaringan adalah fungsi dari kedua
faktor fisiologis dan kimia. Walaupun semua opioid mengikat protein plasma
dengan berbagai afinitas, obat cepat meninggalkan kompartemen darah dan
melokalisasi dalam konsentrasi tertinggi pada jaringan yang sangat perfusi seperti
otak, paru-paru, hati, ginjal, dan limpa. Konsentrasi obat dalam otot rangka mungkin
jauh lebih rendah, tetapi jaringan ini berfungsi sebagai reservoir utama karena
curah lebih besar. Meskipun aliran darah ke jaringan lemak jauh lebih rendah
daripada jaringan yang sangat perfusi, akumulasi bisa menjadi sangat penting,
terutama setelah sering pemberian dosis tinggi atau infus kontinu opioid yang
sangat lipofilik yang lambat dimetabolisme, misalnya, fentanil.
19
3. Metabolisme
Opioid dikonversi sebagian besar untuk metabolit polar (kebanyakan
glucuronides), yang kemudian mudah diekskresikan oleh ginjal. Sebagai contoh,
morfin, yang berisi kelompok hidroksil bebas, terutama konjugasi morfin-3-
glukuronida (M3G), suatu senyawa dengan sifat neuroexcitatory. Efek
neuroexcitatory dari M3G tampaknya tidak dimediasi oleh reseptor melainkan oleh
sistem GABA / glycinergic. Sebaliknya, sekitar 10% dari morfin dimetabolisme
menjadi morfin-6-glukuronida (M6G), metabolit aktif dengan potensi analgesik
empat sampai enam kali bahwa senyawa induknya. Namun, metabolit yang relatif
polar memiliki kemampuan terbatas untuk melintasi penghalang darah-otak dan
mungkin tidak memberikan kontribusi yang signifikan untuk yang biasa SSP efek
morfin diberikan akut. Namun demikian, akumulasi metabolit ini dapat
menghasilkan efek samping tak terduga pada pasien dengan gagal ginjal atau bila
dosis yang sangat besar morfin diberikan atau dosis tinggi diberikan selama jangka
waktu yang lama. Hal ini dapat mengakibatkan M3G diinduksi SSP eksitasi (kejang)
atau tindakan opioid ditingkatkan dan berkepanjangan diproduksi oleh M6G. SSP
penyerapan M3G dan, pada tingkat lebih rendah, M6G dapat ditingkatkan dengan
pemberian bersamaan dengan probenesid atau dengan obat yang menghambat
transporter obat P-glikoprotein. Seperti morfin, hydromorphone dimetabolisme
melalui konjugasi, menghasilkan hydromorphone-3-glukuronida (H3G), yang
memiliki sifat SSP rangsang. Namun, hydromorphone belum terbukti untuk
membentuk sejumlah besar metabolit 6-glukuronida.
20
Efek dari metabolit aktif harus dipertimbangkan sebelum pemberian morfin
atau hidromorfon, terutama bila diberikan pada dosis tinggi.
Ester (misalnya, heroin, remifentanil) yang cepat terhidrolisis oleh esterases
jaringan umum. Heroin (diacetylmorphine) dihidrolisis menjadi
monoacetylmorphine dan akhirnya dengan morfin, yang kemudian terkonjugasi
dengan asam glukuronat.
Metabolisme oksidatif hati adalah rute utama dari degradasi opioid
phenylpiperidine (meperidine, fentanyl, alfentanil, sufentanil) dan akhirnya daun
hanya sejumlah kecil senyawa induk tidak berubah untuk ekskresi. Namun,
akumulasi metabolit demethylated dari meperidine, normeperidine, dapat terjadi
pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal dan pada mereka yang menerima dosis
tinggi beberapa obat. Dalam konsentrasi tinggi, dapat menyebabkan kejang
normeperidine. Sebaliknya, tidak ada metabolit aktif fentanil telah dilaporkan. The
P450 CYP3A4 isozim memetabolisme fentanil oleh N-dealkylation dalam hati.
CYP3A4 juga hadir dalam mukosa usus kecil dan berkontribusi terhadap
metabolisme pertama-pass fentanil ketika diambil secara lisan. Kodein, oxycodone,
dan xanax mengalami metabolisme di hati oleh P450 CYP2D6 isozim, sehingga
produksi metabolit potensi yang lebih besar. Misalnya, kodein yang demethylated
dengan morfin. Polimorfisme genetik dari CYP2D6 telah didokumentasikan dan
dihubungkan dengan variasi dalam menanggapi analgesik terlihat di antara pasien.
Namun demikian, metabolit oksikodon dan hydrocodone mungkin menjadi
konsekuensi kecil karena senyawa induk saat ini diyakini langsung bertanggung
jawab untuk sebagian besar tindakan analgesik mereka. Dalam kasus kodein,
konversi ke morfin mungkin lebih penting karena kodein sendiri memiliki afinitas
yang relatif rendah untuk reseptor opioid.
21
4. Ekstresi
Metabolit polar, termasuk konjugat glukuronida analgesik opioid, diekskresikan
terutama dalam urin. Sejumlah kecil obat tidak berubah juga dapat ditemukan
dalam urin. Selain itu, glukuronida konjugasi ditemukan di empedu, tetapi sirkulasi
enterohepatik hanya mewakili sebagian kecil dari proses ekskretoris.
22
EFEK SAMPING DAN TOKSISITAS
Efek toksik langsung dari analgesik opioid yang ekstensi tindakan akut
farmakologis mereka termasuk depresi pernapasan, mual, muntah, dan sembelit
(Tabel 31-4). Selain itu, toleransi dan ketergantungan, diagnosis dan pengobatan
overdosis, serta kontraindikasi harus dipertimbangkan.
Tabel 2Efek Samping Obat Analgesik Opioid
Gelisah, gemetar, hiperaktif
Depresi saluran pernapasan
Mual dan muntah
Meningkatnya tekanan intracrinal
Konstipasi
Susah buang air kecil
Rasa gatal sekitar hidung, urtikaria (sering terjadi pada pemberian parenteral dan spinal)
Gambar 4 Efek samping obat analgesik opioid
23
PENGUNAAN KLINIK
1. Analgesia
Sakit parah, sakit konstan biasanya lega dengan analgesik opioid dengan
aktivitas intrinsik yang tinggi, sedangkan tajam, nyeri intermiten tidak muncul
dikontrol secara efektif.
Rasa sakit yang terkait dengan kanker dan penyakit terminal lainnya harus
ditangani secara agresif dan seringkali memerlukan pendekatan multidisiplin untuk
manajemen yang efektif. Kondisi tersebut mungkin memerlukan penggunaan terus
menerus analgesik opioid kuat dan berkaitan dengan beberapa derajat toleransi dan
ketergantungan. Namun, ini tidak boleh digunakan sebagai penghalang untuk
menyediakan pasien dengan perawatan terbaik dan kualitas hidup.
Penelitian di gerakan rumah sakit telah menunjukkan bahwa pemerintah tetap
interval obat opioid (yaitu, dosis biasa pada waktu yang dijadwalkan) lebih efektif
dalam mencapai rasa sakit daripada dosis pada permintaan. Bentuk sediaan baru
24
opioid yang memungkinkan pelepasan lambat dari obat sekarang tersedia, misalnya,
bentuk berkelanjutan-release morfin (MSContin) dan oxycodone (OxyContin).
Keuntungan diakui mereka adalah tingkat lebih lama dan lebih stabil dari analgesia.
Jika gangguan fungsi pencernaan mencegah penggunaan oral morfin berkelanjutan-
release, sistem transdermal fentanyl (fentanyl patch) dapat digunakan dalam waktu
lama. Selanjutnya, fentanil transmucosal bukal dapat digunakan untuk episode nyeri
terobosan (lihat Rute Alternatif Administrasi).
Administrasi opioid yang kuat oleh insuflasi hidung telah terbukti manjur,
dan persiapan hidung sekarang tersedia di beberapa negara. Persetujuan formulasi
seperti di Amerika Serikat berkembang. Selain itu, obat perangsang seperti
amfetamin telah ditunjukkan untuk meningkatkan tindakan analgesik opioid dan
dengan demikian mungkin adjuncts sangat berguna pada pasien dengan nyeri
kronis.
Analgesik opioid yang sering digunakan selama kebidanan persalinan.
Karena opioid melintasi penghalang plasenta dan menjangkau janin, perawatan
harus dilakukan untuk meminimalkan depresi neonatal. Jika itu terjadi, injeksi
langsung dari nalokson antagonis akan membalikkan depresi. Obat-obatan
phenylpiperidine (misalnya, meperidin) muncul untuk menghasilkan kurang
depresi, depresi terutama pernapasan, pada bayi baru lahir daripada morfin, hal ini
dapat membenarkan penggunaan mereka dalam praktek kebidanan.
Sakit akut, sakit parah ginjal dan bilier kolik sering memerlukan agonis
opioid yang kuat untuk bantuan yang memadai. Namun, peningkatan obat-induced
dalam tonus otot polos dapat menyebabkan peningkatan paradoks kesakitan
sekunder untuk meningkatkan kejang. Peningkatan dosis opioid biasanya berhasil
dalam menyediakan analgesia.
25
2. Edema paru akut
Rasa lega dihasilkan oleh morfin intravena di dyspnea dari edema paru terkait
dengan kegagalan ventrikel kiri yang luar biasa. Mekanisme yang diusulkan
termasuk mengurangi kecemasan (persepsi sesak napas), dan mengurangi preload
jantung (mengurangi nada vena) dan afterload (penurunan resistensi perifer).
Morfin dapat sangat berguna ketika merawat iskemia miokard yang menyakitkan
dengan edema paru.
3. Batuk
Penekanan batuk dapat diperoleh pada dosis yang lebih rendah daripada yang
dibutuhkan untuk analgesia. Namun, dalam beberapa tahun terakhir penggunaan
analgesik opioid untuk menghilangkan batuk telah berkurang terutama karena
sejumlah senyawa sintetik yang efektif telah dikembangkan yang tidak analgesik
atau adiktif. Agen ini dibahas di bawah ini.
4. Diare
Diare dari hampir setiap penyebab dapat dikontrol dengan analgesik opioid,
tetapi jika diare berhubungan dengan infeksi penggunaan tersebut tidak harus
menggantikan kemoterapi yang tepat. Persiapan opium mentah (misalnya, obat
penghilang rasa sakit) yang digunakan di masa lalu untuk mengendalikan diare,
tetapi sekarang pengganti sintetis dengan efek gastrointestinal lebih selektif dan
hanya sedikit atau tidak ada efek SSP, misalnya, diphenoxylate, digunakan.
5. Gemetaran
Meskipun semua agonis opioid memiliki beberapa kecenderungan untuk
mengurangi menggigil, meperidin dilaporkan memiliki sifat anti-menggigil paling
menonjol. Sangat menarik bahwa meperidin ternyata blok menggigil melalui
aksinya pada subtipe dari 2 adrenoceptor.
26
6. Aplikasi dalam Anestesi
Opioid yang sering digunakan sebagai obat premedicant sebelum anestesi dan
operasi karena obat penenang, anxiolytic, dan analgesik sifat mereka. Mereka juga
digunakan intraoperatif baik sebagai tambahan kepada agen anestesi lain dan,
dalam dosis tinggi (misalnya, 0,02-0,075 mg / kg fentanyl), sebagai komponen
utama dari anestesi rejimen. Opioid yang paling sering digunakan dalam operasi
jantung dan jenis lain dari operasi berisiko tinggi di mana tujuan utamanya adalah
untuk meminimalkan depresi kardiovaskular. Dalam situasi seperti itu, bantuan
pernafasan mekanik harus disediakan.
Karena aksi langsung mereka pada neuron dangkal dari sumsum tulang
belakang tanduk dorsal, opioid juga dapat digunakan sebagai analgesik regional
dengan administrasi ke dalam ruang epidural atau subarachnoid dari kolom tulang
belakang. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa analgesia tahan lama
dengan efek samping yang minimal dapat dicapai dengan pemberian epidural 3-5
mg morfin, diikuti dengan infus lambat melalui kateter ditempatkan dalam ruang
epidural. Pada awalnya diasumsikan bahwa aplikasi epidural opioid mungkin
selektif menghasilkan analgesia tanpa gangguan motor, otonom, atau fungsi
sensorik selain nyeri. Namun, depresi pernafasan dapat terjadi setelah obat
disuntikkan ke dalam ruang epidural dan mungkin memerlukan pembalikan dengan
nalokson. Efek seperti pruritus dan mual dan muntah yang umum setelah
pemberian epidural dan subarachnoid opioid dan juga dapat dibalik dengan
nalokson jika perlu. Saat ini, rute epidural disukai karena efek samping yang kurang
umum. Morfin adalah agen yang paling sering digunakan, tetapi penggunaan dosis
rendah anestesi lokal dalam kombinasi dengan fentanyl ditanamkan melalui kateter
epidural thoraks juga menjadi metode yang diterima dari kontrol nyeri pada pasien
27
pulih dari pembedahan perut besar atas. Dalam kasus yang jarang terjadi, spesialis
manajemen nyeri kronis dapat memilih untuk pembedahan menanamkan pompa
infus diprogram terhubung ke tulang belakang kateter untuk infus kontinu opioid
atau senyawa analgesik lainnya.
KESIMPULAN
Opioid telah menjadi pilihan utama dalam penanganan rasa sakit lebih dari
seribu tahun dan masih digunakan hingga sekarang. Opioid menghasilkan analgesia
dengan mengikat spesifik G protein coupled reseptor yang terletak di otak dan
daerah sumsum tulang belakang yang terlibat dalam transmisi dan modulasi nyeri.
Opiod memiliki empat reseptor yaitu miu, gamma, kappa, dan delta.
28
DAFTAR PUSTAKA
Katzung, betram. G. dkk. 2006. Basic and Clinical Pharmacology 10th edition. San
Fransisco: The McGraw-Hill Companies, Inc
Richard, Finkel dkk. 2009. Lippincott's Illustrated Reviews: Pharmacology, 4th
Edition. The Point.
Laurence, Brunton L. 2006. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS
OF THERAPEUTICS - 11th Ed. The McGraw-Hill Companies, Inc
Khotib, Junaidi. 2006. Mekanisme molekular toleransi obat Anti nyeri opioid. Jurnal
Farmasi Indonesia Vol. 3 No. 1 Januari 2006
29