Il Ciclo Cellulare

Il ciclo cellulare conduce alla formazione di due nuove cellule figlie, dalla unica cella

madre iniziale.

Questo processo di divisione è definito MITOSI

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Divisione cellulare

Quando le cellule raggiungono determinate

dimensioni devono arrestare l’accrescimento o

dividersi

La divisione cellulare negli eucarioti coinvolge due

processi: mitosi (che assicura che ogni nuovo nucleo

riceva lo stesso numero di cromosomi presenti nella

cellula madre) e la citocinesi (divisione del

citoplasma tra le due cellule figlie)

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Ciclo cellulare fasi

Interfase (G1 + S + G2)

Mitosi

La mitosi rappresenta la fase conclusiva del ciclo cellulare

G1: 12-24h

S: 6-7h

G2: 4-6h

M: 1-2h

L'interfase è il periodo tra successive mitosi e consiste in tre fasi: G1, S, e G2.

Prima e dopo la fase S vi sono due periodi di intensa attività metabolica, crescita e differenziamento, detti G1 (gap = intervallo 1) G2 (gap 2).

La fase M, o mitosi, comprende quattro tappe principali considerate in dettaglio più avanti: profase, metafase, anafase e telofase. La mitosi è di solito la fase più breve del ciclo cellulare, occupando 1 h del tempo totale di 18-24 h richiesto per il ciclo completo in una cellula animale ideale. Il tempo trascorso in ogni fase della mitosi varia notevolmente. La profase richiede molto più tempo delle altre; la metafase è la più breve.

Control of Cell Cycle

• The cell cycle has checkpoints where feedback information from the cell can trigger the next phase

• Proteins are responsible for the control through

bonding to signal receptors.

• 3 checkpoints: G1 checkpoint- makes the decision as to whether the cell will divide. If conditions are favorable. Like the cell is healthy and large enough proteins will stimulate the cell to start the S Phase. The cell cycle can also be stopped or sent to a resting point, Ex. Muscle and nerve cells, at this checkpoint.

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Ciclo cellulare checkpoints

G1 checkpoint:

dimensioni cellulari, presenza

di nutrienti

G2 checkpoint:

dimensioni cellulari, presenza di nutrienti,

duplicazione DNA completa? danni al DNA?

(riparazione del danno o… apoptosi)

M checkpoint:

Cromosomi allineati sulla

piastra del fuso? sono attaccati

alle fibre del fuso?

Sintesi del DNA

• G2 checkpoint- DNA replication is checked hear by DNA repair enzymes. If the DNA is copied correctly with no errors proteins then signal mitosis phase.

• Mitosis Checkpoint- Triggers the exit from mitosis phase.

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Prima che la cellula entri in mitosi il materiale genetico

viene duplicato (fase S) , ciascun cromosoma risulta

quindi costituito da 2 cromatidi

double strand

CONTROL OF THE CELL CYCLE

Three checkpoints:

The G1/S cell cycle checkpoint

G2/M DNA damage checkpoint

Mitosis checkpoint

G1/S cell cycle checkpoint

controls the passage of eukaryotic cells from the first 'gap' phase (G1) into the DNA synthesis phase (S).

Checks:

That the size is CORRECT

That the environment is CORRECT

External agents regulate progression

G1/S cell cycle checkpoint How do they do that?

Major proteins involved:

Cyclins (proteins) - level fluctuate in the cell cycle.

&

Cyclin dependent KINASES (Cdks)

They add phosphate groups to proteins that control processes in the cell cycle.

They only do this when the cyclins are present.

External Controls?

Many different stimuli exert G1 checkpoint control including DNA damage, contact inhibition and growth factor withdrawal. They act to inhibit kinases (in a mechanism similar to Jacob Monod). Growth factors, promoting cell division, stimulate transcription of Cyclins

G2/M DNA damage checkpoint

The G2/M DNA damage checkpoint prevents the cell from entering mitosis (M phase) if the genome is damaged.

It also checks if the cell is big enough (i.e. has the resources to undergo mitosis)

Almost exclusively, internally controlled

M checkpoint

The M checkpoint is where the attachment of the spindle fibres to the centromeres is assessed.

Only if this is correct can mitosis proceed.

Failure to attach spindle fibres correctly would lead to failure to separate chromosomes

INTERFASE

Fase G1: la cellula cresce, risponde ai segnali

esterni decide se duplicare DNA

Fase S: duplicazione DNA

Fase G2: verifica della replicazione; preparazione

alla mitosi

MITOSI: DIVISIONE DELLA CELLULA

Senza FATTORI DI CRESCITA la cellula entra in G0

La maggior parte delle cellule sono in G0

Nei mammiferi “START” se ci sono MITOGENI

Regolazione del

ciclo cellulare

Punti di controllo

Veri e propri FRENI MOLECOLARI

Il sistema di controllo supera i punti di blocco in base:

1- all’andamento del ciclo

2- alle dimensioni della cellula

3- all’ambiente

Continue verifiche: avviare la fase successiva solo se la

precedente è stata ultimata

SISTEMA DI

CONTROLLO DEL CICLO

CELLULARE

ATTIVAZIONE-DISATTIVAZIONE CICLICA

DI PROTEINE O COMPLESSI PROTEICI

COSA INDUCE UNA CELLULA AD

ENTRARE IN FASE S O M?

Da G1 a S e da G2 a M

Chinasi ciclina dipendenti o CdK

Chinasi: fosforilazione, modifica la forma e la

funzione di una proteina

CdK fosforilano residui di serina o treonina

• CdK presenti in tutte le fasi; sono attive solo in certi

momenti del ciclo

• Accensione- spegnimento di CdK è dovuto a CICLINE

MPF fattore che guida il passaggio G2-M; poi fu visto che era

composto da ciclina e CdK della fase M

Le cicline e le chinasi ciclina dipendenti (CdK)

Le cicline sono prodotte nella risposta secondaria e la loro presenza attiva le chinasi-ciclina dipendenti

Nel 2001 il Nobel

Fisiologia e Medicina

• Leland H. Hartwell, R. Timothy Hunt

and Paul M. Nurse

MECCANISMI CHE CONTROLLANO

LE DIVERSE FASI DEL CICLO

CELLULARE NEGLI EUCARIOTI

Le cicline sono state identificate sia in cellule di lievito che in cellule di mammifero.

La loro concentrazione aumenta sino ad un livello massimo e poi segue una rapida degradazione.

L’attività delle CdK è regolata dalla concentrazione delle cicline.

Esistono vari tipi di cicline e vari tipi di Cdk.

Ciclina D/Cdk2 ciclinaD/CdK4 Ciclina E/Cdk2

Ciclina A/Cdk2

Ciclina B/Cdk1

Le varie cicline nelle cellule di mammifero

Le Cdk attivate dalle cicline sono delle proteine serina-treonina chinasi. Fosforilano substrati coinvolti nelle varie fasi del ciclo, ad esempio nel passaggio tra G1 ed S, fosforilano gli istoni e permettono la compattazione dei cromosomi. Oppure fosforilano la lamina nucleare, disassemblandola e rompendo l’involucro nucleare. Altre proteine fosforilate sono quelle del citoscheletro, che servono al macchinario della divisione.

Il ciclo cellulare è controllato da segnali positivi, cioè attivazione di geni, produzione di cicline, ecc…

Ma esistono anche dei controlli negativi della progressione nel ciclo, che devono essere rimossi.

Un esempio è la proteina del retinoblastoma (Rb), che in Go è associato al fattore trascrizionale E2F, inattivandolo.

Nella transizione G1-S, le Cdk fosforilano Rb, che di conseguenza si stacca da E2F attivandolo e permettendogli di funzionare come fattore trascrizionale.

La proteina del retinoblastoma

MPF may:

• phosphorylate histone protein H1 to condense chromatin.

• phosphorylate nuclear lamins to break nuclear envelope.

•phosphorylate MAPs (microtubule-associated proteins) resulting in the formation of spindle