Il programma regionale di screening neonatali

A.Cassio

Centro clinico di riferimento regionale per lo screening neonatale delle malattie endocrino-metaboliche

Ferrara, 22 Ottobre 2011

16° Convegno APeC

Le malattie croniche: il futuro dell’assistenza in pediatria o

l’assistenza pediatrica del futuro?

NORMATIVA NAZIONALE

Patologie sottoposte obbligatoriamente a screening neonatale per legge (Legge quadro n.104 del 5 maggio 1992, della Legge n.548 del 23 dicembre 1993 e del DPCM 9 luglio 1993) :

Fenilchetonuria

fibrosi cistica

ipotiroidismo congenito

ipotiroidismo congenito

fenilchetonuria

fibrosi cistica

iperplasia surrenalica congenita

galattosemia

PATOLOGIE OGGETTO DI SCREENING NEONATALE IN EMILIA-ROMAGNA

La storia dei programmi di screening: dallo screening … agli screenings

1961 PKU

1974 PKU, IC

1977 PKU, IC, SAGC

1979 PKU,IC,SAGC,FC

1990 Tandem Mass

2006 DNA microarrays

1 spot =

1 test

1 spot =

molti tests

DETERMINAZIONE DEL DIR. GEN. SANITA’ E POLITICHE SOCIALI R.E.R.

N. 11727/2008

Gruppo tecnico per lo screening malattie metaboliche

ereditarie

COMPONENTI

•Clinici

•Genetisti

•Laboratoristi

•Istituzioni

•Associazioni

•Società Scientifiche (SISMME-SISN)

COMPITI

•Definizione patologie a cui allargare lo screening

•Definizione delle modalità di una presa in carico precoce (organizzative e assistenziali)

•Valutazione eventuale estensione ulteriori patologie in base alle nuove conoscenze scientifiche

La scelta delle patologie

I criteri di scelta

Per ogni condizione si evidenzia un diverso grado di priorità legato all’entità dell’ evidenza scientifica e della forza della raccomandazione

Sistema dinamico aggiornabile in base all’acquisizione di nuove evidenze e/o al sopraggiungere di condizioni diverse

Report AAP Newborn Screening Task Force 2000, programma HTA(UK) 2004, report ACMG 2006

I criteri di scelta

1. rispetto delle indicazioni contenute nelle Linee

Guida SISMME e SISN

2. esclusione di patologie benigne (“malati di non

malattia”)

3. esclusione delle patologie precocemente mortali

(valorizzazione del sospetto clinico)

I criteri di scelta

5 26

Delibera Regionale n.107 del 01/02/2010

Iperfenilalaninemie - PKU A1 - Iperphe benigna A2 - Def.Biopterina A2 MSUD A2 Tirosinemia tipo I A2 Tirosinemia tipo II A2 Tirosinemia tipo III B2 Omocistinuria A2 Ipermetioninemia B4

MCAD A1 VLCAD A2 LCHAD A2 Def.P.trifunzionale A2 Def.uptake carnitina A2 + forma materna Ac.glutarica tipo II A2

Ac.glutarica tipo I A2 Ac.isovalerica A2 Ac.propionica A2 Ac.metilmalonica A2 Def.beta-chetotiolasi A2 Def.3HMG-CoAliasi A2

Il pannello delle malattie

AMINOACIDOPATIE BETA-OSSIDAZIONE

ACIDI GRASSI ACIDURIE ORGANICHE

Copertura regionale da giugno 2011

DELIBERA REGIONALE N.107 DEL 01/02/2010

PROGETTO REGIONALE PER LO SCREENING NEONATALE E ASSISTENZA

ALLE MALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHE EREDITARIE IN ETA’ PEDIATRICA

“il test di screening non è in sé diagnostico ma è solo l’inizio di un processo che mediante test di

secondo livello e loro integrazione a livello clinico porta alla diagnosi e alla programmazione del follow-up”

LINEE GUIDA SISME-SISN 2008

Delibera Regionale n.107 del 01/02/2010

fine fase preparatoria marzo 2011; inizio e progressione fase operativa aprile

2011

Finanziamento progetto pilota per allargamento screening a 26 patologie

RIASSETTO ORGANIZZATIVO DEL CENTRO DI SCREENING

(dotazioni, organici, procedure,trasporti, informatizzazione, formazione….)

FUNZIONI DI COORDINAMENTO

IN AMBITO REGIONALE (conferma diagnostica, follow-up, rete clinica

di assistenza)

Il centro regionale di screening di

Bologna: perché? valorizzare competenze ed esperienze esistenti

REGIONE EMILIA-ROMAGNA L.R. 10.6.76 Circolare 35/1979

IPOTIROIDISMO CONGENITO (455 casi)

PKU – iperfenilalaninemie (199 casi)

FIBROSI CISTICA (64 casi)

GALATTOSEMIA (14 casi)

IPERPLASIA SURRENALICA CONGENITA (61 casi)

Il centro regionale di screening di Bologna: perché?

valorizzare competenze ed esperienze esistenti

REGIONE EMILIA-ROMAGNA L.R. 10.6.76 Circolare 35/1979

IPOTIROIDISMO CONGENITO PKU – iperfenilalaninemie

FIBROSI CISTICA

+ GALATTOSEMIA

IPERPLASIA SURRENALICA CONGENITA

Centro clinico

Diagnostica

Dietetica

Pediatria spec

NPI

Emergenza

Lab

Fisioterapia

Genetica

TIN Rian Ped

Il centro regionale di screening di Bologna: perché?

Bacino d’utenza e razionalizzazione flussi

BACINO UTENZA 43.000 nati/anno 35 PUNTI NASCITA

RICHIAMO CONF. DIAGNOSTICA

CENTRO CLINICO LABORATORIO

CENTRO REG. SCREENING

•Punti nascita •Famiglie •Pediatri

SPOT PATOLOGICO

Risposte normali

Riassetto organizzativo del Centro di screening

Laboratorio e Centro Clinico

FORMAZIONE TEORICO-PRATICA

STAGES FORMATIVI PER LABORATORISTI presso i centri di screening di Firenze e Genova

STAGE FORMATIVO PER I PEDIATRI

presso il centro di Firenze (6 mesi continuativi tra marzo e Settembre 2010; tuttora in cors0 attività ambulatoriale 1 volta la settimana fino alla fine del 2011)

CORSI PER I REFERENTI DEI PUNTI NASCITA corsi base e avanzati INCONTRI PER PEDIATRI, LABORATORISTI, DIETISTE, INFERMIERI

con la partecipazione di esperti regionali ed extraregionali

FORMAZIONE TEORICO-PRATICA

FORMAZIONE PERMANENTE

RITIRO CARTONCINI NEI PUNTI NASCITA DA CORRIERE DEDICATO

Ritiro cartoncini 6/7 die escluso Sabato

(prelievo 48-72 ore di vita)

Ritiro dalle ore 16,30 alle 18,30

Consegna al LABORATORIO del

CENTRO SCREENING

entro le ore 8,45

(del giorno successivo al ritiro)

(processati in giornata)

Copertura totale regionale da febbraio 2011

Tempo medio dei richiami

Gennaio 2011 14 gg

Aprile 2011 7 gg

35 Punti Nascita connessi con PEGASO Specimen

Gate®

Server and

Database

Importa / esporta dati

PN 1

PN …

PN …

PN 35

INFORMATIZZAZIONE: Collegamento informatico con i diversi attori

del programma (copertura regionale totale da giugno 2011)

Esportazione dati tecnici ed analitici

elaborati

CENTRO CLINICO

21

22

Strategia organizzativa e clinica

BACINO UTENZA 43.000 nati/anno REFERENTI PUNTI NASCITA

PROCESSO INFORMATIZZATO

ANALISI DECISIONALE RICH. BASSO RICH.ALTO RISCHIO RISCHIO 2° spot Convocazione POSITIVO TEST CONFERMA Follow-up

Referti via web

CENTRO CLINICO LABORATORIO

CENTRO REG. SCREENING

•RETE •HUB

& SPOKE

SPOT PATOLOGICO

Corriere dedicato

Rete regionale per il follow-up

Area vasta Centro e Romagna Centro Hub: Bologna

Area vasta Nord: Centro Hub: Piacenza Hub satelliti: Reggio Emilia, Modena

I compiti dei centri Hub & Spoke

Centro HUB

COMPETENZE

•TIN

•Rianimazione Ped.

•Nefrologia Ped.

•S.Dietologico

•NPI

•Diagnostica

•Genetica medica

FUNZIONI

•Procedure condivise

•Id.team specialistico

•Counseling genetico

•Pronta disponibilità

•Punto di rif. assistenza

•Formazione, aggiornamento

•Collaborazione c.Spoke e Reg.

Nodo SPOKE

•Identificaz. competenze e referenti in ambito locale

•Gestione assistenziale “routinaria” del follow-up

•Rapporto di riferimento e collaborazione con il C.HUB

Realizzazione della rete regionale: Il territorio

Collegamento con il territorio

Identificazione di un case manager che soddisfi tutti i bisogni del bambino risultato positivo allo screening

Messa in rete di tutti gli attori coinvolti nel percorso socio-assistenziale complessivo del

bambino

Realizzazione della rete regionale: Il territorio

NPIA

medicina legale

Distretto

Azienda USL

Equipe/Unità Valutativa Pediatrica

Rete Hub & Spoke

ADI

Rete cure palliative

Servizi sociali

Servizi educativi

Enti Locali

Rete regionale della Genetica

ADI

Punto nascita

Rete Hub & Spoke

Servizio Sociale, servizi

educativi/scolastici, professionisti

sanitari ospedalieri e territoriali

Equipe/Unità Valutativa Pediatrica

Associazioni dei Genitori

Associazioni volontari

Follow up

I BISOGNI del

BAMBINO

con malattia metabolica

ereditaria e della sua famigliaServizio

infermieristico

domiciliare

PLS/MMG

Riferimento

territoriale

per

l’assistenza

sanitaria

Continuità delle cure

Accertamento

della disabilità

Esenzione

Farmaci

Alimenti

Ausili

Protesi

Integrazione scolastica/PAI

Somministrazione farmaci a

scuola

Integrazione

socio-educativa-sanitaria

Terapia del dolore

Accompagnamento

alla morte

ADI

Counselling/

supporto psicologico

alla donna

e alla famiglia

Dipartimento Cure

Primarie/Dipartimento

Salute Mentale

Consulenza genetica

Comunicazione

della diagnosi

UN RINGRAZIAMENTO A TUTTI COLORO CHE STANNO

CONTRIBUENDO ALLA REALIZZAZIONE DI QUESTO PROGETTO

Società Scientifiche , Regione Emilia-Romagna, Associazioni

Direzione dell’AOU. S.Orsola-Malpighi di Bologna

Laboratorio Centralizzato : Dir. R.Motta

S.S. Screening Neonatale: Dirigenti: F.Righetti (resp) , A. Vitali, M. Luongo,

A.Marrocchi, F.Fortuna

Coordinatori Tecnici: S.Bergonzoni, C.Bertuzzi

Tecnici: V.Bernagozzi, G.Monti, A.Loria, S.D´Angelo,

R.Antenucci, S.Basanisi

UO Pediatria: Dir. A.Cicognani

S.S. Centro Clinico: M. Bal, A. Balsamo, F. Baronio, I. Bettocchi, S. Cazzato

S.Monti, A.Rizzello

Hub di Piacenza (hub satelliti): G.Biasucci, F. Torcetta, E. Della Giustina

Tutti gli operatori dei Centri Nascita dell’Emilia Romagna

Centri Screening : Meyer di Firenze, Gaslini di Genova, Buzzi di Milano

26 + 4 = 30

Rivalutazione condivisa con altri centri di screening Opportunità di ulteriore allargamento

Modalità e tempi di realizzazione da definire nell’ambito del Gruppo Tecnico Regionale

Citrullinemia tipo I e II; Ac. argininsuccinica; Deficit multiplo di carbossilasi; CPT2

ACQUISIZIONE NUOVA STRUMENTAZIONE

AUTO PUNCHER: punzonatura automatica spot

Immagine della Guthrie card memorizzata dal software dell’ Auto Puncher

Visualizzazione dei punti in cui eseguirà la punzonatura

Risultati dei primi mesi di attività

Aprile – Agosto 2010

Aprile - Agosto

2011

Richiami (tot) 162 229 (+ 41%)

Casi Patologici 26 51

Casi in monitoraggio

10 46

Giugno 2010 Giugno 2011

Bambini fino all’anno di vita in follow-up presso DH/Amb

35

117

AMINOACIDOPATIE

Incidenza

In Italia

screening con

tandem mass

(Toscana, Lazio,

Padova, Liguria

186.323 neonati)

Grado di gravità

della malattia se

non curata

Effetti della

diagnosi precoce sulla prognosi

TERAPIA

Pu

nteg

gio

SIS

N

Altri paesi d’Europa

(già in atto)

Danimarca (1)

Germania (2)

Olanda (3)

Gran Bret (4)

NOTE

1) Iperfenilalaninemie:

a) Fenilchetonuria 1:3500 Grave (ritardo

mentale)

Normalizzazione completa

TERAPIA: dieta

A1 1,2,3,4

b) Iperfenilalaninemia

benigna A3

c) Deficit della biosintesi del

cofattore biopterina A2

d) Deficit della rigenerazione del

cofattore biopterina

A2

2) Malattia delle urine a

sciroppo d’acero (MSUD) 0

Grave (forme con

acuti scompensi

metabolici)

Normalizzazione completa

TERAPIA: dieta

A2 1,2,3

3) Tirosinemia tipo I (epato-renale)

0 Grave (fegato, rene,

sintomi neurologici)

Notevole miglioramento

TERAPIA: dieta +

NTBC (2-(2-nitro-4-3

trifluoro-

metilbenzoil)-1,3-

cicloesanedione)

A2

4) Tirosinemia tipo II (oculocutanea)

0 Non grave (occhi,

cute)

Normalizzazione

TERAPIA: dieta A2 -

E’ nella DD della tirosinemia tipo I

Possibili falsi negativi

5) Tirosinemia tipo III 0 Sintomi neurologici

Possibile miglioramento

TERAPIA: dieta

B2 - E’ nella DD della tirosinemia tipo I

6) Omocistinuria 0

Grave (ritardo

mentale,

tromboembolia

Normalizzazione parziale

TERAPIA: dieta,

vitamine, betaina,

A2 3 Sfuggono i casi tardivi

7) Ipermetioninemia 0 Rit.mentale,

ipotonia, epatopatia

Possibile miglioramento

TERAPIA: dieta,

creatina

B4 -

E’ nella DD della omocistinuria

ACIDURIE ORGANICHE

8)

Acidemia glutarica tipo I

(GA I) 1:93000

Forme variabili

(grave forma

neurologica)

Normalizzazione nella maggioranza dei casi

TERAPIA: dieta,

carnitina

A2

1,2,3

9)

Acidemia isovalerica

1:186000

Non grave (crisi di

scompenso

metabolico fino

alla pubertà)

Notevole miglioramento

TERAPIA: dieta +

carnitina

A2

2,3

10)

Acidemia propionica

1:93000

Forme variabili (da

asintomatiche a

gravi che

interessano rene e

sistema nervoso

Notevole miglioramento

TERAPIA: dieta +

vitamine + carnitina +

metronidazolo

A2

1

11)

Acidemia metilmalonica

1:46000

Forme variabili (da

asintomatiche a

gravi che

interessano rene e

sistema nervoso)

Notevole miglioramento

TERAPIA: dieta +

vitamine + carnitina +

metronidazolo

A2

1

12)

Deficit di beta-

chetotiolasi 0

Neonatale rara.

Chetoacidosi,

morte

Miglioramento

TERAPIA: dieta +

prevenzione digiuno

A2

1

Possibili falsi negativi

13)

Deficit di 3-idrossi-

3metil glutaril (HMG) -

CoA liasi 0

Acidosi,

ipoglicemia, crisi

epatiche, letargia

Miglioramento

TERAPIA: dieta +

prevenzione

ipoglicemia

A2

1,3 Difficile diagnosi , DD-

Alto numero di richiami

DIFETTI OSSIDAZIONE ACIDI GRASSI

14)

Deficit dell’acil CoA -

deidrogenasi a catena

media (MCAD) 1:26000

Possibili crisi

metaboliche

gravissime (morte in

culla)

Normalizzazione completa

TERAPIA: dieta +

prevenzione digiuno

A1

1,2,3,4

15)

Deficit dell’acil CoA -

deidrogenasi a catena

molto lunga (VLCAD)

1:186000

Coma ipoglicemico

associato a cardiopatia

ed epatopatia,

coinvolgimento

muscolare

Prevenzione di: morte e

danno cerebrale;

cardiopatia, danno muscolare

TERAPIA: pasti

frazionati per

prevenzione digiuno

A2

1,2,3

16)

Deficit dell’acil CoA -

deidrogenasi a catena

lunga (LCHAD)

1:186000

Coma ipoglicemico

associato a cardiopatia

retinopatia e neuropatia

periferica

Prevenzione:morte e

danno cerebrale;

cardiopatia, danno oculare, neuropatia

TERAPIA: pasti

frazionati per

prevenzione digiuno

A2

1,2,3

17)

Deficit della Proteina

trifunzionale

1:186000

Sintomi comuni agli

altri difetti di

ossidazione (Coma

ipoglicemico,

insufficienza epatica,

acidosi lattica) +

neuropatia periferica,

retinite pigmentosa

Benefici molto dubbi

TERAPIA: dieta

A2

1

18)

Deficit uptake della carnitina + forma

materna 0

Ipoglicemia

,cardiomiopatia,

epatopatia, morte

Miglioramento

TERAPIA: carnitina A2

Sensibilità non chiara: intereferenza

di carnitina materna. Falsi positivi e

negativi

19)

Acidemia Glutarica tipo

II 0

Forma neonatale:

grave, coma ipoglicemico

forma tardiva: miopatia

Terapia (f. tardiva:):

riboflavina A2

1

E’ nella DD della MCAD

Riorganizzazione del Settore di screening come Struttura Semplice di Unità Operativa

Adeguamento del personale dedicato (dirigenti e tecnici)

Messa a punto della strumentazione

Definizione dei cut-off

Messa a punto delle metodiche per la valutazione dei tests positivi (reflex-testing duplicato e 2nd-tired test) e delle conferme diagnostiche (aminoacidi e acilcarnitine su spot e plasma, ac.organici urinari)

Attività e riassetto organizzativo del Laboratorio di screening

Riorganizzazione del centro clinico come Struttura Semplice di Unità Operativa

Formazione specifica nel settore delle malattie metaboliche ed inserimento nell’attività clinica di due contrattisti pediatri

Definizione della strategia clinica ed organizzativa del programma di screening , conferma diagnostica e follow-up

Definizione di un percorso assistenziale integrato attraverso le reti regionali

Attività e Riassetto organizzativo del Centro Clinico

Procedure di conferma diagnostica

COMUNICAZIONE RICHIAMO URG.

Recezione continuata 6/7 giorni ore 8-18

VAL.RISCHIO COMUNIC. P.NASCITA

Lab

C.Clinico

Lab C.Clinico P.nascita

RIP.SPOT/ PRELIEVO

P.Nascita

CONVOCAZIONE URGENTE/

IMMEDIATA

VAL.CLINICA LABORATORIO STRUMENTALE

12-24 ore

MONITORAGGIO