Imunopatologické Imunopatologické reakcereakce

Ústav imunologie UK Ústav imunologie UK 2.LF a FN Motol2.LF a FN Motol

Imunopatologické reakce - Imunopatologické reakce - definicedefinice

Reakce analogické fyziologickým, které jsou původně používány k eliminaci patogenů, ale za určitých okolností vedouk poškození vlastních tkání

zevní antigen -- alergie, imunopatol. důsledky infekcívnitřní antigen ---autoimunitní onemocnění

Příčiny: povaha antigenu (alergen, autoantigen, nadměrné množství, nepřiměřená doba působení) genetické vlivy - poruchy regulace imunitní reakce (Th1/Th2, polymorfismus cytokinů...)

Klasifikace dle CoombseKlasifikace dle Coombsea Gelaa Gela

I. typ - časná přecitlivělostI. typ - časná přecitlivělost

II. typ - cytotoxická reakceII. typ - cytotoxická reakce

III.typ- imunokomplexyIII.typ- imunokomplexy

IV. typ-pozdní přecitlivělostIV. typ-pozdní přecitlivělost

Reakce I.typu - časná Reakce I.typu - časná přecitlivělostpřecitlivělost

Reakce II. typu - Reakce II. typu - cytotoxickácytotoxická

Podtyp II -

funkčníovlivnění cílovéstruktury:

stimulaceinhibice

neutralizace

Reakce III. typu -Reakce III. typu -imunokomplexováimunokomplexová

Reakce IV.typu- pozdní Reakce IV.typu- pozdní přecitlivělostpřecitlivělost

Th1

IFNgIL-2 Podtyp IV - buněč-

ná cytotoxicitaaktivace CD8+cytotoxickýchlymfocytůdestrukce tkání(perforin, cytokiny)

Typ reakce

Imunitní

mechanismus

Fyziologická

reakce

Patologická

reakce

Příklad onemocnění

I. Vazba IgE na žírné buňky a jejich aktivace antigenem (alergenem)

Vypuzení střevních parazitů

Lokálně: místní alergický zánět Systémově: anafylaktická reakce, šok

Alergická rýma, kontaktní dermatitida, astma, anafylaktický šok

II. a) Vazba protilátek a aktivace komplementu

Opsonizace, popř. lýza mikroorganismů

Opsonizace a destrukce vlastních buněk

Autoimunitní hematolytická anémie, trombocytopenie, neutropenie

II.b) Vazba protilátek Neutralizace toxinů Blokování adheze virů

Neutralizace sérových proteinů Blokování nebo stimulace buněčných receptorů

Hemofilie s protilátkami proti faktoru VIII, Myasthenia gravis, thyreotoxikóza

III Tvorba imunokomplexů

Eliminace antigenů, stimulace akutního zánětu

Usazování imunokomplexů v tkáních

Některé vaskulitidy, glomerulonefritidy, sérová nemoc

IV. a)

Aktivace TH1 a makrofágů

Obrana proti intracelu-lárním bakteriím (tbc, syfilis, lepra)

Destrukce vlastních tkání neúměrná infekci; autoimunitní choroby

Rozpadová tbc, sarkoidóza, roztroušená skleróza, transplantace

IV.b)

Aktivace cytotoxických lymfocytů T CD8+

Destrukce buněk infikovaných viry

Destrukce vlastních neinfikovaných buněk nebo buněk infikovaných relativně neškodnými viry

Kontaktní dermatitida, autoimunitní hepatitidy, virové exantémy

Autoimunita - definiceAutoimunita - definice

Schopnost imunitního systému Schopnost imunitního systému reagovat s vlastními tkáněmireagovat s vlastními tkáněmi

Základní vlastnost imunitního systému:Základní vlastnost imunitního systému:

Schopnost rozpoznat škodlivé/neškodnéSchopnost rozpoznat škodlivé/neškodnéAutoimunitaAutoimunita fyziologická fyziologickáAutoimunitaAutoimunita poškozující, autoimunitní poškozující, autoimunitní

choroby. Selhání schopnosti rozpoznat choroby. Selhání schopnosti rozpoznat škodlivé/neškodné, škodlivé/neškodné, selhání mechanismů selhání mechanismů tolerancetolerance

Centrální tolerance

pozitivní selekce - T lymfocyty CD4+CD8+ rozpoznávající HLA/peptid na APC se střední afinitou jsou zachovány a diferencují se do CD4/8, eliminovány jsou lymfocyty se slabou afinitou k HLA/peptid negativní selekce - T-lymfocyty rozpoznávající autoantigeny s vysokou afinitou jsou eliminovány

Periferní tolerance

klonální anergie- funkční neodpovídavost lymfocytů indukovaná rozpoznáním antigenu

klonální delece - fyzická eliminace autoreaktivních klonů

klonální ignorance - neschopnost lymfocytů T rozpoznat autoantigen

suprese - regulace autoreaktivních lymfocytů jinými imunokompetentními buňkami

Th0

Th3Th1 Th2 Tr

IFN-LFIL-2

IL-4IL-5IL-6IL-13

TGF- IL-10

IFN-yIL-12

IL-4

IL-10,?

?

buněčná imunita

humorální imunita inhibice imunitní reakce, hojení

Subpopulace CD4+ ly Th

Mozaika a kaleidoskop autoimunity

redundance mechanismů udržujících toleranci - selhání jednoho nevede obvykle k onemocnění - kombinace faktorů vnitřních a vnějších

kombinace různých autoimunitních projevů v rámci jedince

AutoimunitníAutoimunitní chorobychoroby

SystémovéSystémovéOrgánově nespecifické Orgánově nespecifické

autoprotilátkyautoprotilátky

OrgánověOrgánově specifickéspecifickéOrgánově specifické Orgánově specifické

autoprotilátky nebo autoprotilátky nebo autoreaktivní T autoreaktivní T lymfocytylymfocyty

Orgánově lokalizovanénespecifické autoprotilátky

Systémové autoimunity I.Systémové autoimunity I.

Onemocnění Klinika – typické znaky Autoprotilátky protiSystémový lupuserytematodes

multiorgánové systémovéonemocnění, polyartralgie,postižení kůže, ledvin, CNS a

Jaderným antigenům(ANA, anti ds-DNA, anti-Sm); krevním elementům

Revmatoidníartritida

zánětlivé postižení kloubů,bolesti a ranní ztuhlost kloubů

Fc částemimunoglobulinům(revmatoidní faktor, RF)

Dermatopolymyo-sitida

svalová slabost a bolestivost,typický ekzém nad extenzory,nafialovělé otoky víček

Extrahovatelnýmnukleárním antigenům Jo-1,PM/Scl

Sjögrenova choroba sicca syndrom sliznic,polyartralgie

Extrahovatelnýmnukleárním antigenům (SS-A, SS-B)

SLE - motýlový exantém

mladé ženykožní příznakyCNS postiženíglomerulonefritidyartralgie, únavaporuchy KO- trombo-cytopenie, AIHAporuchy menstruace, sterilita, abortyds-DNA, ENA (Sm,SS-A)snížení C3,C4

Systémové autoimunity II.Systémové autoimunity II.

Onemocnění Klinika – typické znaky Autoprotilátky protiSystémovásklerodermie

Raynaudův sy, progredujícífibróza kůže a orgánů

Extrahovatelným nukleárnímantigenům ( Scl-70)

Smíšená chorobapojiva

Raynaudův sy, polyartralgie Extrahovatelným nukleárnímantigenům (U1-RNP)

Antifosfolipidovýsyndrom

opakované trombózy,potraty

Fosfolipidům ( kardiolipinu)(ACLA)

Některé vaskulitidy multiorgánové postižení Cytoplazmatickým antigenůmneutrofilů (ANCA)

Sarkoidóza tvorba granulomů v různýchorgánech, nejčastěji plicnípostižení

Autoprotilátky ANA uněkterých pacientů;granulomatózní TH1 reakce vůčineznámému (auto?) antigenu

Dermatomyositis - typické kožní léze

často paraneoplastickýprojev - ca prsu, GIT, plic

Laboratorní diagnostika autoprotilátek - nepřímá IF

(P-ANCA)

Orgánově lokalizovaná Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění I.autoimunitní onemocnění I.

Onemocnění Postižení jiných orgánů AutoprotilátkyUlcerózní kolitida uveitidy, pyoderma

gangrenosum, erytemanodosum, artritidy,sklerozující cholangoitis

Proti různým cytoplazmatickýmantigenům neutrofilů (ANCA)

Crohnova choroba artritidy, granulomatóznízáněty v jiných lokalizacích(cheilitis, pankreatitis,erytema nodosum),uveitidy, polyneuropatie aj.

Proti mannanům kvasinkySaccharomyces cerevisiae (ASCA);nejde v užším slova smyslu oautoprotilátky, ale jsou pro tuto chorobuvelmi typické

Celiakie dermatitis herpetiformisDuhring, orgánověspecifické autoimunity

Proti antigenům endomysia (hlavnětkáňová transglutamináza)

Orgánově lokalizovaná Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění II.autoimunitní onemocnění II.

Onemocnění Postižení jiných orgánů AutoprotilátkyAutoimunitníhepatitida typ I

typ II

typ III

všechny typy mohou býtsoučástí jinýchautoimunitních chorob,např. systémového lupuserytematodes, Sjögrenovasyndromu

Proti různým jaderným antigenům(ANA) a rozpustným jaternímantigenům (SLA; solubile liverantigen), proti cytoplasmatickýmantigenům neutrofilů (ANCA)

Proti antigenům mikrozómů (LKM-1;anti-liver-kidney microsomes).Autoantigeny jsou enzymy ze skupinycytochromu P450)

Proti některým jaterním antigenům(např. asialoglykoproteinovéreceptory, alkohol dehydrogenáza)

Orgánově lokalizovaná Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění III.autoimunitní onemocnění III.

Onemocnění Postižení jiných orgánů AutoprotilátkyPrimární biliární cirhóza Sjogrenův syndrom,

thyreoiditidyProti mitochondriálnímantigenům ( autoantigen M2,součást vnitřní stranymitochondriální membrány)

Primární sklerozujícícholangoitida

ulcerózní kolitida Proti různýmcytoplazmatickým antigenůmneutrofilů (ANCA)

Plicní fibróza(kryptogennífibrotizující alveolitida)

může být asociovánas jinými systémovýmichorobami (RA,vaskulitidy aj.)

Proti různýmcytoplazmatickým antigenůmneutrofilů (ANCA), proticytokeratinům, častápozitivita RF aj.

Orgánově specifická Orgánově specifická autoimunitní onemocnění I.autoimunitní onemocnění I.Skupina Onemocnění Autoprotilátky s převážně

diagnostickým významemAutoprotilátkydiagnostické ipatogenetické

Autoreaktivnílymfocyty T

Hashimotovathyreoiditda

Proti thyreoglobulinu aproti mikrozómůmthyreocytů

Graves-Basedowovachoroba,thyreotoxikóza

Proti receptorupro TSH

Juvenilnídiabetesmellitus

Proti antigenům -buněkpankreatu (hlavnědekarboxyláze kyselinyglutamové, GAD65)

Proti GAD65

Autoimunitníendokrino-patie

Addisonovachoroba

Proti antigenůmkůry nadledvin(21-OHhydroxyláza)

Orgánově specifická Orgánově specifická autoimunitní onemocnění II.autoimunitní onemocnění II.

Skupina Onemocnění Autoprotilátkys převážnědiagnostickýmvýznamem

Autoprotilátky diagnostické ipatogenetické

Autoreaktivnílymfocyty T

Atrofická gastritidaa perniciózníanémie

Proti žaludeční H+/K+ ATPáze(součásti protonové pumpy a tzv.vnitřního faktoru zodpovědného zatransport vitaminu B12)

Autoimunitníporuchyreprodukce asyndrompředčasnéhoovariálního selhání

Proti různým antigenům gonád,zejména proti enzymůmúčastnících se steroidogeneze

Autoimunitníendokrino-patie

Autoimunitnípolyglandulárnísyndromy

kombinace různých předchozíchautoprotilátek

Orgánově specifická Orgánově specifická autoimunitní onemocnění III.autoimunitní onemocnění III.

Skupina Onemocnění Autoprotilátky spřevážnědiagnostickýmvýznamem

Autoprotilátkydiagnostické ipatogenetické

Autoreaktivnílymfocyty T

Myasthenia gravis Protiacetylcholinovémureceptoru

Periferní demyelinizačníneuropatie

Proti gangliosidům(GM1)

Autoimunitníneurologickáonemocnění

Roztroušená skleróza Autoprotilátkynepřítomny

Proti bazickémumyelinovémuproteinu

Hemolytická anémie Proti membránovýmerytrocytárnímantigenům

Trombocytopenie Proti trombocytárnímantigenům ( GPIIb/IIIa)

Autoimunitnícytopenie

Neutropenie Proti membránovýmantigenům neutrofilů

Orgánově specifická Orgánově specifická autoimunitní onemocnění IV.autoimunitní onemocnění IV.

Skupina Onemocnění Autoprotilátky spřevážnědiagnostickýmvýznamem

Autoprotilátkydiagnostické ipatogenetické

Autoreaktivnílymfocyty T

Pemphigus Proti bazální vrstvěepidermis (např.desmoglein 1 a 3)

Autoimunitníkožní onemocnění

Psoriáza Autoprotilátkynepřítomny

Proti neznámémuautoantigenu(cytokeratin 17)

Autoimunitní očníonemocnění

Uveitis Autoprotilátkynepřítomny

Proti retinálnímuS autoantigenu

Incidence autoimunitIncidence autoimunit

RA - 1-3%RA - 1-3% Sjogrenův sy Sjogrenův sy

1/20 0001/20 000 Vaskulitidy Vaskulitidy

1/100 0001/100 000

Celkově autoimunitní Celkově autoimunitní chorobychoroby

5-7% populace5-7% populace

Faktory ovlivňující vznik Faktory ovlivňující vznik autoimunitních chorob autoimunitních chorob

VnitřníVnitřní genotyp / HLAgenotyp / HLA geneticky podmíněné geneticky podmíněné

ID (IgA, CID, CVID, ID (IgA, CID, CVID, WA, C1,2,4), geny WA, C1,2,4), geny kódující cytokiny, kódující cytokiny, geny pro apoptózugeny pro apoptózu

hormony hormony

ZevníZevní

spouštěcí faktoryspouštěcí faktory infekceinfekce UVUV lékyléky jiné chemikálie jiné chemikálie

(včetně potravy)(včetně potravy) stresové faktory- stresové faktory-

neuroendokrinní osa neuroendokrinní osa

„Knock-out“ myši jako model genetického podílu na vzniku autoimunitních chorob

lpr/lpr - APO1/Fas

gld/gld - FasL

CTLA-4

IL-2

Rodinný výskyt autoimunitních chorob - příklady z ambulance

Mechanismy účasti infekceMechanismy účasti infekce

uvolnění sekvestrovaných antigenůuvolnění sekvestrovaných antigenů dostupnost skrytých determinant zvýšenou expresí dostupnost skrytých determinant zvýšenou expresí

HLAHLA ektopická exprese HLA pod vlivem zánětlivých ektopická exprese HLA pod vlivem zánětlivých

cytokinůcytokinů molekulární mimikry, analogy/mimotopymolekulární mimikry, analogy/mimotopy redistribuce intracelulárních molekul na povrch redistribuce intracelulárních molekul na povrch

buňkybuňky posun ve spektru produkce cytokinůposun ve spektru produkce cytokinů aktivace okolních lymfocytůaktivace okolních lymfocytů

Mechanismy působení UV Mechanismy působení UV zářenízáření

(Modifikace autoantigenů)(Modifikace autoantigenů)

selhání kontroly autoreaktivních T selhání kontroly autoreaktivních T lymfocytů jinými T lymfocyty CD4+lymfocytů jinými T lymfocyty CD4+

TLI (Vysoké dávky 42,5 Gy a frakcionované 17x2,5) - TLI (Vysoké dávky 42,5 Gy a frakcionované 17x2,5) - indukce orgánově specifických autoimunitních indukce orgánově specifických autoimunitních onemocnění u myší - prevence adoptivním transferem onemocnění u myší - prevence adoptivním transferem

lymfocytů - CD4+lymfocytů - CD4+

Mechanismy účasti léků a Mechanismy účasti léků a chemických látek chemických látek

PeriferníPeriferní - modifikace autoantigenů - modifikace autoantigenů (isoniazid, hydralaziny)(isoniazid, hydralaziny)

hapteny (metyl-dopa)hapteny (metyl-dopa) centrálnícentrální účinek na lymfoidní buňky účinek na lymfoidní buňky

(penicilamin)(penicilamin) Reakce na cizorodý materiál, aktivace Reakce na cizorodý materiál, aktivace

makrofágů, produkce cytokinů (Si)makrofágů, produkce cytokinů (Si)

Složky potravy a autoimunitaSložky potravy a autoimunita

Gluten - celiakieGluten - celiakie kravské mléko - diabetes I.typu?kravské mléko - diabetes I.typu? L-tryptofan, olej - eosinofilní fasciitisL-tryptofan, olej - eosinofilní fasciitis L-canavanin - SLEL-canavanin - SLE aromatické aminy - potravinářské barvivo, aromatické aminy - potravinářské barvivo,

šampóny - SLEšampóny - SLE nasycené tuky - různé (kyslíkové radikály)nasycené tuky - různé (kyslíkové radikály)

Léky a autoimunitní chorobyLéky a autoimunitní choroby

beta-blokátory, hydantoináty, beta-blokátory, hydantoináty, ProkainamidProkainamid (inhibice DNA metyl- (inhibice DNA metyl-

transferázy)transferázy) D- penicilamin, hydralazin, orální D- penicilamin, hydralazin, orální

kontraceptiva, isonizaid kontraceptiva, isonizaid (acetylace)(acetylace)

indukce autoprotilátek (ds- DNA, histony, indukce autoprotilátek (ds- DNA, histony, kardiolipin), vzácněji klinických příznakůkardiolipin), vzácněji klinických příznaků

Chemické sloučeniny a Chemické sloučeniny a autoimunitní chorobyautoimunitní choroby

N-nitroso-sloučeniny (diabetes I.typu)N-nitroso-sloučeniny (diabetes I.typu) hydraziny (aromatické aminy) - SLEhydraziny (aromatické aminy) - SLE SiO2 (silikóza, vaskulitis, SLE, SiO2 (silikóza, vaskulitis, SLE,

sklerodermie, RA, D-PM, sklerodermie, RA, D-PM, glomerulonefritis)glomerulonefritis)

silikonové polymery (sklerodermie, SLE, silikonové polymery (sklerodermie, SLE, RA)RA)

Mozaika autoimunity

Autoimunitní reakceAutoimunitní reakce

Humorální - Humorální - autoprotilátkyautoprotilátky

Mechanismy poškození - Mechanismy poškození - II.typ (cytotoxická II.typ (cytotoxická reakce, funkční -reakce, funkční -stimulace,inhibice), III. stimulace,inhibice), III. typ-imunokomplexy. typ-imunokomplexy.

Přímá účast v Přímá účast v patogenezi/diagnostic-patogenezi/diagnostic-ký markerký marker

Vysoký titr, vysoká Vysoký titr, vysoká afinita, IgGafinita, IgG

Buněčná - autoreaktivní Buněčná - autoreaktivní T lymfocytyT lymfocyty

Mechanismy poškození - Mechanismy poškození - IV. Typ (granulomatózní IV. Typ (granulomatózní zánět, Th1 cytokiny, zánět, Th1 cytokiny, cytotoxická buněčná cytotoxická buněčná reakce)reakce)

Diagnosticky Diagnosticky nepoužitelnénepoužitelné

Od fyziol. T ly se nedají Od fyziol. T ly se nedají odlišitodlišit

Diagnóza autoimunitního Diagnóza autoimunitního onemocněníonemocnění

NO: klinické příznaky, RA, OA (spouštěcí NO: klinické příznaky, RA, OA (spouštěcí faktory), faktory),

Laboratorní vyšetření - imunologické Laboratorní vyšetření - imunologické (diagnóza autoimunity,specifikace podtypu (diagnóza autoimunity,specifikace podtypu autoimunity - prognóza, terapie)autoimunity - prognóza, terapie)

Laboratorní vyšetření biochemické, Laboratorní vyšetření biochemické, hematologické a zobrazovací metody - hematologické a zobrazovací metody - posouzení aktivity choroby, funkční a posouzení aktivity choroby, funkční a morfologické poškození orgánů (aktuálnost morfologické poškození orgánů (aktuálnost terapie)terapie)

Včasná diagnóza může být prevencí ireverzibilního poškození

Léčba autoimunit -idea - obnovení autotolerance

orální indukce tolerance vůči známému autoantigenu (kolagen II, uveální antigen), manipulace Th1/Th2/Th3 (anti/cytokinová terapie, modulace antigenem)korekce definovaných imunodeficitů

Léčba autoimunit - praxe

Systémové - nespecifická imunosuprese (kortikoidy, cytotoxické látky (alkylační látky - cyklofosfamid, analoga purinů - azathioprin, mykofenolát, antimetabolity - metotrexát, antibiotika- cyklosporin A, tacrolimus), ATG, monokl. protilátky

Orgánově specifické - nespecifická imunosuprese

u endokrinopatií - substituční léčba produktu žlázy zničené autoimunitním procesem

Minimalizace známých spouštěcích faktorů