Universidade Estácio de Sá

Profª Milena Bellei Cherene – mcherene@oi.com.br – (22) 98809 4995

1 e 2ª aula

TOXICOLOGIA

• 1.Contextualização: • A toxicologia se apresenta, cada dia mais, como uma

ciência de caráter multidisciplinar que é responsável por estudar os agentes químicos capazes de, alguma forma, gerar risco de intoxicação sob todos os seus aspectos. Esse risco aumenta com o desenvolvimento da ciência e tecnologia que disponibiliza anualmente um número crescente de substâncias químicas. Torna-se de fundamental importância, portanto, estudá-las em vários aspectos, como a sua natureza, métodos de detecção, efeitos nocivos em seres vivos e ecossistemas, bem como prevenção e tratamento da intoxicação.

Objetivos Gerais: Proporcionar aos alunos conhecimento teórico sobre os mecanismos gerais pelos quais as substâncias químicas interagem com o meio biológico, com detalhamento sobre seus mecanismos de ação e seus efeitos tóxicos. Discutir, ainda, os métodos de identificação, prevenção e tratamento dos principais toxicantes.

TOXICOLOGIA

•Em determinado estágio da evolução da raça humana, o

homem reconheceu que havia consequências danosas ou

benéficas associadas ao uso de determinadas substâncias.

•Ao manipular ou ingerir substâncias de origem animal,

vegetal ou mineral o ser humano foi aprendendo, a duras

penas, que algumas delas produziam doenças ou causavam

a morte ou eram uma forma de alimento indesejável.

A evolução histórica pode ser dividida em várias fases.

FASE INICIAL PRIMITIVA homem _ descobre os tóxicos

existentes na natureza alimentos nocivos e animais

venenosos. Aprende a evitá-los - utilizá-los para sua

defesa e caça.

FASE SEGUINTE o veneno é empregado fins

punitivos e homicidas na idade média.

Cinema

Arte

ERRÔNEO CONCEITO:

Veneno ligado a alguns produtos

Arsênico, ácido sulfúrico, cianeto, etc.

TERCEIRA FASE chamada à toxicologia moderna a

intoxicação sob diferentes prismas.

Em 1965 estavam recenseadas no Chemical Abstract 212 000substâncias químicas; em 1996, este número elevava-se a 16 milhõese, em 1998, a 18 milhões, ou seja:- dois novos compostos químicos são criados por minuto-um milhão de compostos químicos são criados por ano

7%- conhecem-se os dados ecotoxicológicos...50%- os dados conhecidos são vagos…43%- os efeitos ecotoxicológicos são completamente desconhecidos...

Desastre do Elixir Sulfanilamida - 1937

Mais que 100 pessoas, em sua

maioria crianças, morreram

quando o Elixir Sulfanilamida

foi distribuído sem ser testado

e continha Dietilenoglicol

como veículo.

– 0,5 a 5/Kg – causa depressão

nervosa, lesões nos rins

fígado,irritação no trato

gastrointestinal .

Imaturidade e incapacidade do fígado do bebê para metabolizar este antibiótico.

Síndrome do bebê cinzento

Impregnação  bilirrubínica de regiões do cérebro na vigência de altas concentrações sanguíneas de bilirrubina não conjugada. 

Kernicterus-'núcleo ictérico'Sulfonamidas

Década de 50

Talidomida

1960

Vioxx - lançado, em 1999Tratar a dor de artrite -

antiinflamatórios, os inibidores da

enzima COX-2.

Vioxx passou também a ser receitado para o alívio dos mais variados tipos de dor – de cólicas menstruais a desconforto muscular, de dor de dente a enxaqueca.

Além do Vioxx, existem outros três medicamentos da família dos inibidores da COX-2. São eles: Celebra, Bextra e Arcoxia. A condenação do Vioxx não é uma sentença contra seus concorrentes, fabricados a partir de moléculas diferentes.

Paracetamol

CONCEITOS BÁSICOS

Toxicologia

É a ciência que estuda os efeitos das

toxinas e venenos vegetais, animais e

minerais, bem como o tratamento de

intoxicações.

"Toxicologia é a ciência que define os limites de

segurança dos agentes químicos, entendendo-

se como segurança a probabilidade de uma

substância não produzir danos em condições

específicas". (Casarett)

A toxicologia se apóia, então, em três elementos

básicos:

1) O agente químico (AQ) capaz de produzir

um efeito;

2) O sistema biológico (SB) com o qual o AQ

irá interagir para produzir o efeito;

3) O efeito resultante que deverá ser

adverso para o SB.

Toxicologista

a) Avalia o risco no uso de

substâncias químicas.

b) Estabelece os limites de segurança para

o uso das mesmas.

c) Realiza análises toxicológicas que

permitam a monitorizarão e o controle dos

limites de segurança estabelecidos

OBJETIVOS DA TOXICOLOGIA:

PREVENIR

DIAGNOSTICAR

TRATAR

Áreas de atuação

Ciência pluridisciplinar

Principais ramos da Toxicologia:

Forense

Ambiental

Ocupacional

Alimentar

Medicamentos

Social

Representa o ramo mais tradicional, que se relaciona com os aspectos médico-legais dos efeitos nocivos que os agentes químicos podem provocar no ser humano, tributária, portanto, da Medicina Legal.

A detecção e quantificação dos tóxicos nos tecidos corporais é fundamental, pelo que o trabalho de laboratório assume especial relevância.

Toxicologia Forense

Toxicologia Ambiental - aplicada ao estudo dos

efeitos nocivos produzidos pelos contaminantes

ambientais nos seres vivos, visando ao controle da

poluição do ar, da água e do solo.

Toxicologia Ocupacional - aplicada ao estudo dos mecanismos de ação e efeitos nocivos produzidos pelos contaminantes, presentes nos ambientes de trabalho, sobre a saúde dos trabalhadores, visando ao controle ambiental desses contaminantes, à vigilância da saúde dos trabalhadores, através de controle biológico de exposição durante e após as exposições, além de avaliação de tratamentos feitos em trabalhadores doentes.

Toxicologia de Alimentos - aplicada ao estudo dos efeitos nocivos produzidos pelos contaminantes presentes nos alimentos.

Toxicologia de Medicamentos – aplicada ao estudo dos efeitos nocivos decorrentes do uso de substâncias químicas como medicamentos.

Toxicologia Social - aplicada ao estudo dos efeitos nocivos dos agentes químicos usados pelo homem individualmente ou em sociedade, capazes de induzir a toxicomania.

A toxicomania - é um estado de intoxicação nocivo ao indivíduo e à sociedade, devido aos problemas de ordem ética, moral e legal acarretados pelo consumo repetido de uma droga.

Todas estas áreas poderão ser estudadas sob três aspectos distintos:

CLÍNICO

ANALÍTICO

EXPERIMENTAL

CLÍNICO: atendimento ao paciente exposto ao

toxicante ou intoxicado---- diagnosticar e aplicar-

lhe uma terapêutica específica----através de

análises laboratoriais, clínicas e toxicológicas.

Ex: teste do toxicante: de cor, solubilidade, ponto de fusão, cristalização.

Teste biológicos: sangue, urina, conteúdo estomacal

ANALÍTICO: detecção do agente químico ou algum

parâmetro relacionado com a exposição ao toxicante

através de técnicas de instrumentação em fluidos

biológicos.(inclui a toxicologia FORENSE - antidoping),

tais como:

CG-MS, HPLC , UV, IV, RMN

EXPERIMENTAL: estudos para o mescanismo de

ação dos agentes tóxicos sobre o sistema biológico

e para avaliação dos efeitos decorrentes dessa

ação uso de animais.

Agente Tóxico (AT), Xenobiótico, Toxicante

Qualquer substância que interagindo com o organismo seja capaz de produzir em um órgão ou conjunto de órgãos, lesões estruturais e/ou funcionais, podendo provocar até mesmo a morte.

“Todas as substâncias são tóxicas. Não há uma que não seja veneno. A dose correta é que diferencia um veneno de um remédio”.

(PARACELSUS-1493-1541). “

Classificação dos Agentes TóxicosOs AT podem ser classificados de diversas

maneiras dependendo dos critérios utilizados: Quanto à natureza: Naturais (mineral, vegetal, animal)

Sintéticos

Quanto ao órgão ou sistema onde atuam nefrotóxiconeurotóxicoshepatotóxicosgenotóxicos entre outros

Quanto às características físicas:

GASES são fluídos, sem forma, que

permanecem no estado gasoso em

condições normais de pressão e

temperatura.

Ex.: CO, NO e NO2, O3 etc.

ÞVAPORES: são as formas gasosas de

substâncias normalmente sólidas ou

líquidas nas condições ambientais.

Ex: vapores resultantes da volatilização de solventes orgânicos como benzeno, tolueno, xileno etc.

ÞPARTÍCULAS OU AERODISPERSOIDES:

partículas de tamanho microscópico, em

estado sólido ou líquido.

Ex: poeiras e fumos; neblinas e névoas.

Toxicidade parâmetros utilizados:A DL50 (dose necessária para matar 50% da população estudada)

Classificação segundo HODGES & HAGGARD Classe

Categoria de Toxicidade Provável DL oral/ humanos

1- Praticamente não-tóxica > 16 g/Kg

2 - Ligeiramente tóxica 5-15 g/Kg

3 - Moderadamente tóxica 0,5-5 g/Kg

4 - Muito tóxica 50-500 mg/Kg

5 - Extremamente tóxica 5-50 mg/Kg

6 - Super tóxica < 5 mg/Kg

- Fatores que influem na Toxicidade

FATORES LIGADOS AO AGENTE QUÍMICO

Propriedade físico-química (solubilidade, grau de

ionização, coeficiente de partição óleo/água, pKa,

tamanho molecular, estado físico, etc.)

- Fatores que influem na Toxicidade

FATORES LIGADOS AO AGENTE

QUÍMICO

Impurezas e contaminantes

Fatores envolvidos na formulação (veículo,

adjuvantes)

- Fatores que influem na Toxicidade

FATORES RELACIONADOS COM O ORGANISMO

Espécie, linhagem, fatores genéticos.

Experimentação com animais

Padrões para as exposições aos agentes químicos

FATORES IMUNOLÓGICOS

estado nutricional, dieta,

sexo, estado hormonal, idade, peso corpóreo,

estado emocional,

estado patológico.

FATORES RELACIONADOS COM A

EXPOSIÇÃO

via de introdução;

dose ou concentração.

FATORES RELACIONADOS COM O

AMBIENTE

temperatura, pressão;

radiações;

outros (luz, umidade, etc.).

Classificação dos Efeitos Tóxicos

EFEITOS INDESEJÁVEIS:

O espectro de efeitos indesejáveis é amplo.

EX: na terapêutica, cada droga produz um número de

efeitos, mas apenas um está relacionado com o papel

terapêutico procurado. Todos os outros efeitos são

indesejáveis.

EFEITOS ADVERSOS OU NOCIVOS:

Aqueles que:

Ocorrem com uma exposição continuada;

São reversíveis logo cessada;

Realçam a suscetibilidade do organismo aos

fatores nocivos de outras influências

ambientais .

1. Local ou sistêmico (órgão alvo após absorção, distribuição,

bio-ativação)

2. Imediato (logo após exposição), crônico ou retardado

(ex.: carcinogênico)

3. Reversível (desaparece apos cessar exposição) ou

irreversível

4. Alérgico (hipersensibilidade mediante sensibilização

anterior)

5.Idiossincrásico (reatividade anormal e geneticamente

determinada)

Tipos de Efeito Tóxico:

1- Efeitos Locais ou Sistêmicos

EFEITO LOCAL: refere-se àquele que ocorre no

local do primeiro contato entre o AT e o organismo.

Exige uma absorção e distribuição da substância, de

modo a atingir o sítio de ação O RECEPTOR BIOLÓGICO.

Algumas vezes uma lesão local intensa pode

levar ao aparecimento de um efeito sistêmico.

Ex.: queimaduras intensas com ácidos podem levar a

uma lesão renal, devido à perda excessiva de líquidos.

2-Efeito Imediato, Crônico e retardado

IMEDIATOS OU AGUDOS: aqueles que

aparecem imediatamente após uma

exposição aguda exposição única

ocorre, no máximo, em 24 horas.

2-Efeito Imediato, Crônico e retardado

EFEITOS CRÔNICOS: aqueles resultantes

de uma exposição crônica exposição a

pequenas doses durante vários meses

ou anos.

EFEITOS RETARDADOS: aqueles que só

ocorrem após um período de latência,

mesmo quando já não mais existe a

exposição.

2-Efeito Imediato, Crônico e retardado

3-Efeitos Reversíveis e Irreversíveis

ReversíveisA manifestação de um ou outro efeito vai

depender, da capacidade do tecido lesado em se recuperar.

Ex: Lesões hepáticas são

geralmente reversíveis, já que

este tecido tem grande capacidade

de regeneração.

Irreversíveis

Lesões no sistema nervoso central

(SNC) tendem a ser irreversíveis, uma vez

que as células nervosas são pouco renovadas.

4-Reações Alérgicas ou Alergia Química

São reações adversas que ocorrem

após uma prévia sensibilização do organismo a um agente tóxico.

•Primeira exposição o organismo, após incorporar a

substância, produz anticorpos.

•Após atingirem uma certa concentração no organismo,

ficam disponíveis para provocarem reações alérgicas

no indivíduo, sempre que houver nova exposição

àquele agente tóxico.

5-Reações Idiossincráticas ou Idiossincrasias Químicas

As reações idiossincráticas correspondem às respostas

quantitativamente anormais a certos agentes tóxicos,

provocados por alterações genéticas.

O indivíduo pode ter uma resposta adversa com doses

baixas (não-tóxicas) ou então ter uma resposta

extremamente intensa com doses mais elevadas.

Exemplo: sensibilidade anormal aos nitritos e outros agentes metemoglobinizantes, devido a deficiência, de origem genética, na NADH-metemoglobina redutase.

Efeitos Resultantes da Interação de Agentes

Químicos

Exposição múltipla

Em meio laboral, a exposição a várias substâncias químicas é a regra, podendo estas interagir entre si, com resultantes diferentes das expectáveis, se consideradas isoladamente. Poderá esquematizar-se o conjunto de respostas orgânicas avaliadas pela manifestação ou modificação dos efeitos:

Aditivo

Sinergismo

Potenciação

Antagonismo/Antidotismo

COMO CONSEQUÊNCIA DESTAS INTERAÇÕES PODEM RESULTAR

DIFERENTES TIPOS DE EFEITOS:

Adição Produzido quando o efeito final dos dois

agentes é igual à soma dos efeitos individuais, que aparecem quando eles são administrados separadamente (1 + 1 = 2).

Ex.: inseticidas organofosforados.Ação asfixiante da anilina e dos nitritos sobre a oxi-hemoglobina formando a metemoglobina.

Sinérgico ou Sinergismo

Fenômeno observado quando o efeito de dois agentes

tóxicos é maior que a soma dos efeitos individuais. (1 + 1 =

10).

Ex.: a hepatotoxicidade resultante da interação entre tetracloreto de carbono e álcool é muito maior do que aquela produzida pela soma das duas ações em separado, uma vez que o etanol inibe a biotransformação do solvente clorado.

- É o fenômeno observado quando um agente tóxico que mesmo não sendo capaz de atuar sobre determinado órgão, intensifica a ação de um outro agente tóxico sobre este órgão.

Ex.: o amianto e os anticoncepcionais tem seu processo carcinogênico acelerado quando o indivíduo é tabagista.

Potenciação

Antagônico ou Antagonismo

Quando dois agentes químicos interferem um com a ação

do outro, diminuindo o efeito final.

Existem vários tipos de antagonismo:

a) ANTAGONISMO QUÍMICO ou NEUTRALIZAÇÃO:

Ocorre quando o antagonista reage quimicamente com o agonista, inativando-o tratamento das intoxicações.

Ex.: agentes quelantes como o EDTA, diminuindo suas ações tóxicas.

b) ANTAGONISMO FUNCIONAL:

Quando dois agentes tóxicos têm seus efeitos atenuados ou

anulados, devido a interações contrárias entre cada um deles

e o indivíduo intoxicado.

Ex.: barbitúricos que diminuem a pressão sanguínea, interagindo com a norepinefrina, que produz hipertensão.

c) ANTAGONISMO NÃO-COMPETITIVO,

METABÓLICO OU FARMACOCINÉTICO:

Quando um fármaco altera a cinética do outro

no organismo, de modo que menos AT(agente

tóxico) alcance o sítio de ação ou permaneça

menos tempo agindo.

Ex.: bicarbonato de sódio que aumenta a secreção

urinária dos barbitúricos; fenobarbital que aumenta a

biotransformação do inseticida paraoxon, diminuindo

sua ação tóxica.

d) ANTAGONISMO COMPETITIVO, NÃO-

METABÓLICO OU FARMACODINÂMICO:

Quando os dois fármacos atuam sobre o

mesmo receptor biológico, um

antagonizando o efeito do outro. São os

chamados bloqueadores e este conceito é

usado, com vantagens, no tratamento clínico

das intoxicações.

Ex.: Naloxone, no tratamento da intoxicação

com opiáceos.

1. O que se entende por toxicologia e quais são os seus objetivos?

2. Quais as áreas de atuação da toxicologia? Comente sobre cada

uma delas.

3. As áreas da toxicologia pode ser estudas sob alguns aspectos

distintos, classifique-os e comente sobre cada um deles.

4. Quais as vias de exposição dos xenobióticos?

5. Quando ocorre uma intoxicação é interessante levar a

embalagem para o hospital. Qual a finalidade?

6. Sobre quais aspectos a toxicologia pode ser estudada?

Comente sobre cada um.

7. O que é agente xenobiótico.

LISTA DE EXERCÍCIOS

8.Quais são as fases da intoxicação?

9.Quais os fatores que influenciam na toxicidade, comente sobre

cada um deles?

10.Quais são as fase da intoxicação? Comente sobre cada uma

delas.

11.O que se entende sobre reações Idiossincráticas ou Idiossincrasias Químicas?

12.Como pode advir o efeito crônico? Comente sobre os

mecanismos.

13.Comente sobre os efeitos imediato, retardado.

14.O que você entende por sinergismo? E antagonismo?

15.Quais são os tipos de antagonismos? Comente sobre cada um

deles.

16.Ao entrarmos em contato com o xenobiótico, surgem alguns

efeitos que resultam dessa interação entre o nosso organismo

e o agente tóxico . Quais são esse efeitos, comente sobre cada

um deles.

•História da toxicologia e os conceitos básicos em

toxicologia – abordagem geral.

•Toxicocinética – abordagem geral.

•Distribuição, metabolismo e excreção do agente

tóxico.

•Toxicodinâmica - abordagem geral.

•Procedimentos de emergência em pacientes

intoxicados.

•Toxicologia no desenvolvimentos de novos fármacos.

•Mutagênese , Carcinogênese e teratogênese.

TOXICOLOGIA APLICADA A FARMÁCIA

DESCRIÇÃO DO PLANO DE AULA

TOXICOLOGIA APLICADA A FARMÁCIA

•Toxicologia Social.

•Toxicologia do álcool: Etanol.

•Toxicologia do álcool:Metanol e etilenoglicol.

•Toxicologia ambiental:Principais poluentes do meio

ambiente e intoxicação por cianeto.

•Toxicologia ocupacional: intoxicação por

metahemoglobinizantes e benzeno.

•Toxicologia alimentos e intoxicação por metais.

•Toxicologia alimentos e intoxicação por inseticidas

DESCRIÇÃO DO PLANO DE AULA

Avaliações

•AV1- 8,0•Relatório ou seminário (apresentação escrita e oral – em Power point) - 2,0

•AV2- 10,0•AV3 – 10,0

•Aulas práticas

•Atividades estruturadas

Relatório de aula prática

Introdução – máx. 20 linhas

Objetivo

Resultados e discussão

Referências

NORMAS ABNT

Seminário

Introdução – máx. 20 linhas

Referencial teórico – máx. 2 folhas

Objetivo – 2 a 3 linhas

Resultados e discussão – máx. 1 folha

Referências

NORMAS ABNT

Horário da aulaFAVOR CHEGAR NO HORÁRIO ESTABELECIDO

Aula prática laboratório

Uso obrigatório:

•Jaleco manga comprida

•Sapato ou tênis – fechados

•Meninas cabelos presos

NÃO SERÁ PERMITIDO A ENTRADA DO ALUNO QUE NÃO ESTIVER PARAMENTADO

•Oga, Seizi. Camargo, M.M.A., Batistuzzo, J.A.O. Fundamentos de Toxicologia. Ed. Atheneu SP. 3a edição -2008.

•Larini, Lourival. Toxicologia. Ed. Manole. 3a edição – 1997.

•Filho, Adebal de Andrade. Toxicologia na Prática Clínica.Ed. Folium Comunicações.1a ed. – 2001.

Referências