ABSTRAKLaporan kasus terbaru menunjukkan bahwa penambahan dosis tinggi metronidazole mungkin berhubungan dengan peningkatan konsentrasi plasma substrat sitokrom P450 (CYP) 3A. Karena pasien dengan fistulizing crohns disease memiliki keuntungan dengan menggunakan dosis tinggi metronidazole untuk jangka panjang.Tujuan utama studi ini adalah untuk mengevaluasi pengaruh dosis tinggi metronidazole terhadap farmakokinetik budesonide oral, substrat sensitif CYP3A sering diresepkan pada penyakit inflamasi usus akut.12 orang dewasa yang sehat menerima 1,5 g metronidazole per hari selama 1 minggu. Profil metabolik CYP3A tergantung dari dosis oral budesonide (3 mg) dan kortisol endogen dibandingkan intraindividual sebelum dan sesudah pemberian metronidazole.

Tidak ada pengaruh yang signifikan dari dosis tinggi metronidazole pada area dibawah kurva AUC budesonide (90% confidence interval, 79-115%) atau pada rasio AUC 6-hidroksibudesonide dan 16-hidroksiprednisolon/budesonide.Secara paralel, metronidazole tidak secara signifikan mengubah pembentukan 6-hidroksikortisol. Begitu pula sebaliknya, budesonide tidak mempengaruhi AUC metronidazole (90% confidence interval, 91%-100%).Para penulis menyimpulkan bahwa dengan asupan imidazole lain seperti ketokonazole diiringi pemberian metronidazole tidak dapat menyebabkan masalah yang serius karena konsentrasi sistemik tinggi dari budesonide glukokortikoid.

CICI

Dalam dokumen pedoman baru pada studi interaksi obat oleh US Food and Drug administrasi mendefinisikan praktik terbaik, budesonide diberikan sebagai subtrate sensitif CYP3A. Bioavailabilitas mutlak budesonide oral 10% karena luas pertama-pass metabolisme di usus dan hati oleh CYP3A enzim.Metabolit utama dibentuk melalui CYP3A yang 6-hydroxybudesonide dan 16-hydroxyprednisolone.Selain itu, budesonide adalah subtrate dari pompa penghabisan obat usus, P-gp.Budesonide oral disetujui untuk pengobatan ringan sampai moderat eksaserbasi penyakit Crohn.Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki dampak dari 1,5 g metronidazol per hari, diberikan selama 1 minggu, pada CYP3A - profil metabolik tergantung budesonide dan kortisol endogen.CYP3A mengkatalisis transformasi cortisol 6-hydroxycortisol.RICKHY

METODESubyekDua belas bule pria sehat (30,3 5,6 tahun, 74,9 9,8 kg, 23,2 2,6 kg/m2, rata-rata SD) yang terdaftar dalam studi interaksi obat selama bulan Mei 2006.Semua subjek yang bukan perokok.Asupan obat apapun dalam 2 minggu sebelum atau selama melakukan percobaan partisipasi menghalangi.Kriteria eksklusi Selanjutnya adalah pemberian setiap glukokortikoid dalam waktu 6 minggu sebelum hari studi pertama, gunakan obat-obatan selama 4 minggu sebelum hari studi pertama yang mungkin mempengaruhi aktivitas CYP3A, dan asupan jeruk dalam waktu 1 minggu sebelum hari studi pertama atau selama pengadilan.

AZIZ

YORDAN

Kurniasih2010730059

EtikaPenelitian ini telah disetujui oleh komite etika dari University Hospital Tubingan. Penelitian ini sesuai dengan pedoman etis dari Deklarasi Helsinki dan Konferensi Internasional tentang Harmonisasi pedoman untuk praktek klinis yang baik

HasilTidak ada reaksi obat yang merugikan yang serius. Konsentrasi melalui metronidazol dalam plasma tidak berbeda secara signifikan antara studi hari ke 6 sampai 8 (ANOVA), yang berarti bahwa steady state dicapai studi hari ke 8

Pengaruh Metronidazole pada budesonide dan Kortisol

Parameter farmakokinetik budesonide dan kedua metabolit CYP3A-dependent diberikan pada Tabel 1 untuk perbandingan dasar (studi hari 1) dengan efek dosis tinggi metronidazole (studi hari 9). Wilcoxon tes tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara hari 1 dan hari 9 di salah satu parameter yang ditampilkan (misalnya, AUC budesonide: 4,88 +2,04 HMG / mL vs 4,77 +2,11 HMG / mL )

1,5 g metronidazol per hari selama 1 minggu tidak mempengaruhi metabolisme budesonide melalui CYP3ACYP3A tergantung kortisol biotransformasi tidak berubah signifikan dengan asupan dosis tinggi metronidazole selama 1 minggu

Efek budesonide pada metronidazolParameter farmakokinetik metronidazole selama percobaan diberikan dalam Tabel II untuk perbandingan dasar (studi hari 8) dengan efek dosis tunggal budisone (studi hari 9).berarti plasma kurva konsentrasi-waktu metronidazole ditunjukkan pada Gambar 6. yang menunjukan tidak ada perbedaan yang signifikan pada penelitian hari ke-8 dan hari ke (studi di puncak konsentrasi, c max, t max, dan PTF) . AUC dan konsentrasi C min metronidazol secara signifikan lebih rendah pada penelitian hari ke 9 dari pada studi hari 8 (P

Jayyidah Afifah2010730055

DiskusiPenelitian menunjukkan bahwa dosis tinggi metronidazole tidak mempengaruhi farmakokinetik budesonide oral.Telah diamati tidak ada peningkatan budesonide di dalam plasma (titik estimasi 0.95) pada kombinasi dengan metronidazole. Asupan harian 1,5 g metronidazole selama lebih dari 1 minggu tidak signifikan mempengaruhi biotransformasi budesonide oral melalui CYP3A seperti yang di tunjukkan oleh analisis ekstensif metabolit kinetik dalam plasma. Rasio AUC dalam 6-hydroxybudesonide/ budesonide dan 6-hydroxyprednisolone/budesonide telah divalidasi sebelumnya sebagai marker dari aktivitas CYP3A menggunakan inducer prototipe rifampisin. Dan tidak ditemukan pengaruh yang signifikan dengan dosis tinggi metronidazole pada pembentukan 6B-hydroxycortisol, yang merupakan tes validasi untuk indikasi evaluasi dan penghambatan enzim CYP3A.

Uji klinis sebelumnya pada 10 sukarelawan sehat meneliti sifat CYP3A mengubah dosis rendah metronidazole (400 mg dua kali sehari selama 3 hari) ditemukan tidak berpengaruh (ratio AUC 0.93 midazolam plasma). Sebagai studi yang di evaluasi hanya efek dosis rendah dari metronidazole selama pengobatan yang singkat, hasil yang tidak mengecualikan terdapat kemungkinan pengaruh yang signifikan dari metronidazole pada aktifitas CYP3A pada dosis yang lebih tinggi atau jangka waktu pengobatan yang lebih. Karena pengujian untuk interaksi obat yang mungkin harus memaksimalkan kemungkinan menemukan interaksi, kami menggunakan dosis maksimum metronidazole yang telah disetujui dengan periode pengobatan yang lebih lama 3 hari untuk evaluasi sistemik, namun tidak ada interaksi obat yang ditemukan.

Peningkatan konsentrasi plasma subtrat ganda CYP3A dan P-gp dengan kisaran terapeutik yang sempit (tacrolimus, siklosporin, carbamazepine, quinidine) oleh pemberian bersamaan metronidazole. Sample 2

Ditandai elevasi di konsentrasi tacrolimus dengan penambahan metronidazoleSample 3

Peningkatan berbahaya dalam konsentrasi siklosporin pada pasien, karena bersamaan dengan metronidazole.

Pasien yang telah mengonsumsi metronidazole saqmpai malam sebelum pemberian pertama budesonide menunjukan penyerapan yang tertunda. Kemudian diamati 1 minggu setelah penarikan metronidazole, Ph diubah intraluminal, pengosongan lambung tertunda, atau transit diusus menjelaskan penyerapan tertunda dari persiapan budesonide enterik berlapis dalam kasus yang terisolasi.

Kami memulai uji coba kami dengan mengetahui bahwa tidak ada hubungan sederhana antara potensi inhibitor in vitro dari zat dan besarnya interaksi obat dalam pengaturan klinis. Beberapa inhibitor CYP3A yang tidak menunjukkan tinggi dalam potensi in vitro telah terbukti dapat menyebabkan interaksi obat lebih dari peningkatan 2 kali lipat di AUC. Ini termasuk CYP3A inhibitor menyebabkan mekanisme berbasis ireversibel inaktivasi (misalnya, klaritromisin, diltiazem). Tidak seperti enzim CYP manusia lainnya, CYP3A menawarkan faktor rumit yang tampaknya ada 3 jenis substrat mengikat yang berbeda. Selain itu, besarnya interaksi pada probe CYP3A akan tergantung pada jumlah ekstraksi usus dibandingkan hati dengan obat-obatan yang memiliki ekstraksi usus besar dengan interaksi yang lebih besar. Dengan demikian, bioavailabilitas yang sangat rendah dari budesonide oral pada lini pertama mungkin telah meningkat beberapa kali lipat dalam menghadapi inhibisi CYP3A oleh dosis tinggi metronidazole. Setidaknya dua kali lipat dari paparan sistemik dengan adanya inhibitor disetujui masuk akal untuk pelabelan tindakan.

Mengambil data kami terhadap pembentukan metabolit CTP3A-dependent pada budesonide dan biotransformasi kortisol CTP3A-dependent bersama-sama, kita asumsikan bahwa pasien dengan penyakit Crohn yang menggunakan dosis standar budesonide tidak pada peningkatan risiko gejala Cushingoid atau terkait efek samping steroid lainnya selama asupan dosis tinggi metronidazole. Temuan negatif penting bagi clinicans dan pasien karena antibiotik, metronidazol dan ciprofloxacin, adalah lini pertama dari terapi medis untuk fistulizing penyakit Crohn. Selain itu, metronidazol juga dapat membantu untuk mengendalikan penyakit kolon Crohn atau kekambuhan pasca operasi.

Linda Yulianingsih2010730061Journal no 10

Metronidazole mungkin sebuah modulator atau substrate dari P-gp.Effek metronidazole mengubah aktifitas CYP3-A,P-gp atau keduanya.Metronidazole secara signifikan mempengaruhi aliran obat Maka perlu dilakukan identifikasi lebih labjut untuk mengetahui apakah metronidazole adalah P-gp atau inhibitor.

Berbeda dengan prednison,budesonide tidak menambah eliminasi metronidazole. Pemberian secara bersamaan metronidaloe dengan prednisone meningkatkan eliminasi sebesar 40 %.Konsentrasi terendah metronidazole sekitar 7% yang diberikan bersamaan budesonide.

Metabolisme metronidazole terjadi dihati,bentuk metabolismenya yaitu adanya pengurangan aktifitas antimikrobaDosis tinggi metronidzole tidak mempengaruhi farmakokinetik dari oral budesonide.

we started our trial knowing that there is no simple relationship between in vitro inhibition potency of a substance and magnitude of drug interaction in the clinical setting. Some CYP3A inhibitors that did not demonstrate high in vitro potency had been shown to cause drug interactions of more than a 2-fold increase in AUC. These include CYP3A inhibitors causing mechanism-based irreversible inactivation (eg, clarithromycin, diltiazem). Unlike other human CYP enzymes, CYP3A offers the complicating factor that there appear to be 3 different substrate-binding types. In addition, the magnitude of an interaction on a CYP3A probe will depend on the amount of intestinal versus hepatic extraction with those drugs that have a greater intestinal extraction with larger interactions. thus, very low bioavailability of oral budesonide at baseline might have increased several-fold in the face of CYP3A inhibiton by high-dose metronidazole. At least a doubling of systemic exposure in the presence of an inhibitor was agreed to be reasonable for labeling action.*Taking our data on CTP3A-dependent metabolite formation of budesonide and CYP3A-dependent cortisol biotransformation together, we assume that patient with Crohn's disease who are using the standard dosage of budesonide are not at an increased risk of Cushingoid symptoms or other steroid-related side effects during intake of high-dose metronidazole. This negative finding is important for clinicans and patients because antibiotics, metronidazole and ciprofloxacin, are the first line of medical therapy for fistulizing Crohn's disease. Moreover, metronidazole can also help to control colonic Crohn's disease or postoperative recurrence.*