Komplikationsmanagement der

Leberzirrhose

Hartmut Schmidt

Universitätsklinikum Münster

Klinik für Transplantationsmedizin

15. Kongress der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin

Leipzig, den 03. Dezember 2015

Akutes Leberversagen (5%)

Chronisches Leberversagen 95%

Klinik

Jahre

Leb

erf

un

ktio

n

Akute Dekompensation

ITS

Leber-koma

Leberversagen

Leberzirrhose

Einleitung

• Aszites

• Hepatorenales Syndrom

• Spontan bakterielle Peritonitis

• Gastrointestinale Blutung

• Encephalopathie

• LTx Indikation

• Kachexie

• Nicht inkludiert: Pruritus, HCC, SIRS, Sepsis

Gliederung

• Aszites

• Hepatorenales Syndrom

• Spontan bakterielle Peritonitis

• Gastrointestinale Blutung

• Encephalopathie

• LTx Indikation

• Kachexie

Ätiologie des Aszites• 75-85% Leberzirrhose,

davon 5% zusätzliche Ursache

• 10% Malignome

• 3% Herzversagen

• 1% Pankreatitis

• 2% Tuberkulose

• andere Ursachen

Moore KP et al., Hepatology 2003Runyon BA, Hepatology 2004

Cave! Plötzlich zunehmender Aszites bei Zirrhose Infektionen, HCC, Portalvenenthrombose bedenken

NETTERs Innere Medizin

Sonographie

klarerAszites

Magen-karzinom

Pankreas-karzinom

Abszessunkompli-zierteLeberzyste

Punktion

+

Diagnostische Aszitespunktion

DGVS-Leitlinien 2011 – Aszites

• Blutbild

• klinische Chemie

• Blutkulturflasche

• Zytologie

• ggfs. Amylase, Tuberkulose

SBP >250 Granulozyten/µl

Sensitivität bei SBP 80%

bei V.a. Malignom

Protein, Albumin

Therapie

• Natrium-Restriktion

• Diuretika (Spironolacton, Furosemid, Torasemid)

• Flüssigkeitsrestriktion wenn Na < 125 mmol/l

• Parazentese 5 Liter, Albumin 5-10 g/l

Gliederung

• Aszites

• Hepatorenales Syndrom

• Spontan bakterielle Peritonitis

• Gastrointestinale Blutung

• Encephalopathie

• LTx Indikation

• Kachexie

Hepatorenales Syndrom (HRS)

• Leberzirrhose mit Aszites

• Jegliche Form acute und chronic kidney injury

• Charakterisiert durch funktionelle Reserve, die über Zeit bei Fortschreiten der Lebererkrankung immer geringer wird

• Ausschluß sonstiger renaler Erkrankungen inclusive prärenale Hypovolämie

• Ansprechen auf Terlipressin

Acute kidney injury / HRS

Chronic kidney injury / HRS

Dialysis?

Progression of liver cirrhosis

Re

nal

fu

nct

ion

Accumulated kidney damage

Dialysis

Renal failure in cirrhosisF

un

ction

al reserv

e o

f the k

idn

ey

Epidemiologie des HRS

akute Nierenfunktionstörungbei Leberzirrhose

20%

38%

42%

HRS

postrenales NV

akuteTubulusnekrose

prärenales NV

präzipitierende Faktorendes HRS

Moreau R et al., Hepatology 2003 Gines A et al., Gastroenterology 1993

47%

36%

7%

bakterielleInfekte

GI-Blutung

großvolumigeParazentese

Splanchnische Vasokonstriktion mit Terlipressin ist effektiv

Terlipressin 1-2 mg alle 6-12 Stunden i.v.

Therapiedauer 5-15 Tage

Therapieeffizienz 50-70%

Nebenwirkungen 20-25%

Gleichzeitige Plasmaexpansion mit Albumin steigert die Effizienz

Tag 1 1 g/kg

danach 20-40 g/d

Nach Durchbrechen des HRS

medikamentöse Therapie beenden

TIPS evaluieren

Ginès P et al., New Engl J Med 2004Moreau R et al., Hepatology 2006

Therapie des HRS

Gliederung

• Aszites

• Hepatorenales Syndrom

• Spontan bakterielle Peritonitis

• Gastrointestinale Blutung

• Encephalopathie

• LTx Indikation

• Kachexie

Therapie der spontan bakteriellen Peritonitis

Beginn der Antibiotikatherapie nach diagnostischer Punktion, nicht Kultur abwarten: Cephalosporine 3. Generation, Gyrasehemmer, Penicilline

aktuelle Resistenzstatistik beachten

Plasmaexpansion

bei erhöhten Retentionsparametern, Parazentese, schwererHyponatriämie, Hypalbuminämie

Albumin 20-100 g/d

Therapeutische Aszitespunktion

bei signifikanter Aszitesmenge

Sekundärprophylaxe

z.B. Gyrasehemmer

Gliederung

• Aszites

• Hepatorenales Syndrom

• Spontan bakterielle Peritonitis

• Gastrointestinale Blutung

• Encephalopathie

• LTx Indikation

• Kachexie

• im Verlauf bis zu 90% der Patienten mit Leberzirrhose

• bei Erstdiagnose ca. 50% der Patienten betroffen

• 20-40% der Varizen bluten irgendwann

• Letalität der ersten Blutung ca. 15-20%

• Rezidivblutung bei 2/3 der Patienten innerhalb eines Jahres

• 30% der Todesfälle bei Leberzirrhose durch obere GI-Blutung

Ösophagus-, Fundusvarizen

Strategie bei Ösophagusvarizen

keine –

geringgradig

hochgradig

Z.n. Varizenblutung

(nichtselektive-Blocker)

nichtselektive-Blocker

Kontrolle nach24 - 36 Monaten

Ösophagusvarizen MedikamenteEndoskopie interventionell

Kontrolle nach12 - 24 Monaten

Ligatur

(nichtselektive-Blocker)

LigaturTIPS

de Franchis R, J Hepatol 2000 | 2005 | 2010Cave Nierenfunktion

Therapie der akuten Varizenblutung

Obere Intestinoskopie

zügige Sicherung der Blutungsquelle

(Aspirationsprophylaxe)

Ligatur, Sklerosierung, Obliteration

Medikamentöse Therapie

Terlipressin (1-2 mg i.v. alle 4-6 Std. für 2-5 Tage)

Antibiose (z.B. 5 Tage Fluorochinolon)

Protonenpumpenblocker

Metoclopramid, Erythromycin (100-200 mg i.v.)

Darmentleerung (z.B. Spüllösungen)

Blut- & Volumenersatz

Erythrozytenkonserven (Ziel: Hkt 30%, Hb 8 g/dl), ggfs. FFP

Reservetherapie

Senkstaken-Blakemore-Sonde (Linton)

TIPS, chirurgischer Shunt

TIPS

Transjugulärer intrahepatischerportosystemischer Shunt (TIPS)

• elektiv: rezidivierende Varizenblutungen

• Notfall: endoskopisch nicht beherrschbare Blutung, Früh-TIPS ?

• elektiv: refraktärer Aszites, hepatorenales Syndrom

• schwere chronische Enzephalopathie (III-IV°)

• schlechte Leberfunktion: Bilirubin >3-5 mg/dl, Child-Pugh-Punkte >12

• divers: unkontrollierte Sepsis, SPB, Herzinsuffizienz

Indikation

Kontraindikationen

• keine Zwingende Heparinisierung

• sonographische Kontrollen: 1. Jahr dreimonatlich, danach halbjährlich

Nachsorge

Einleitung

• Aszites

• Hepatorenales Syndrom

• Spontan bakterielle Peritonitis

• Gastrointestinale Blutung

• Encephalopathie

• LTx Indikation

• Kachexie

Stadium Vigilanz Klinischer Befund IntellektuelleFähigkeiten

Asterixis NeuromuskuläreStörungen

Grad I Schlafstörungen,geistesabwesend

Depression, Euphorie, leichte Verwirrung, verwaschene Sprache

Konzentration und Rechnen (besonders Addition) gestört

+/- GestörteFeinmotorik,Fingerzittern,Schriftänderung

Grad II Schläfrig Persönlichkeitsstörung,mittelmäßige Verwirrung

Subtraktion gestört, zeitlich desorientiert, Gedächtnisstörungen

+ VerwascheneSprache,verminderteReflexe, verstärkterMuskeltonus

Grad III Somnolenz,Stupor

Deutliche Verwirrtheit, Wahnvorstellungen, erweckbar bei Somnolenz

zeitlich und örtlichdesorientiert

+ Hyperreflexie,Muskelkrämpfe

Grad IV Koma KeineintellektuellenFähigkeiten mehrvorhanden

- Mydriasis,Streckkrämpfe,Nackensteife

Gradeinteilung der Hepatischen Encephalopathie (HE)

Therapie der HE

(1) Auslösende Faktoren identifizieren und beseitigen (ALV, Zirrhose, Shunts)

(2) Verminderung enteraler Toxinvorläufer

prograde Darmreinigung (Darmspüllösungen) Laktulose, Lacticol Sharma P et al., J Gastroenterol Hepatol 2012

Agrawal A et al., Am J Gastroenterol 2012

hohe Einläufe (Lactulose 300 ml/l Wasser)

(3) Modifikation der Darmflora

nicht-resorbierbare Antibiotika (Rifaximin, Neomycin)Bass NM et al., NEJM 2010

Probiotika (Lactobacilli, Bifidobacteriae) Agrawal A et al., Am J Gastroenterol

2012

(4) Sonstiges

L-Ornithin-L-Aspartat (bei erhöhtem Ammoniak)

Kircheis G et al., Hepatology 1997

verzweigtkettige Aminosäuren

Flumazenil (nur kurze Wirkung)

falls TIPS ggf. Stentokklusion

Einleitung

• Aszites

• Hepatorenales Syndrom

• Spontan bakterielle Peritonitis

• Gastrointestinale Blutung

• Encephalopathie

• LTx Indikation

• Kachexie

9 10-19 20-29 30-39 40

8% 27% 76% 83% 100%

MELD - Score

Model for End-Stage Liver Disease*

3.8*loge(BILI)+11.2*loge(INR)+9.6*loge(KREA)

*Kamath et al. Hepatology 2001

3 months-mortality rate

1http://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_HepatitisC.html

Das Hepatitis-C-Virus (HCV)

28

• Entdeckung publiziert 1989

• Erbsubstanz Ribonukleinsäure RNA,

kurz HCV-RNA

• Hohe genetische Variabilität, Unter-

teilung in die Genotypen 1 – 6

• Befall der Leberzellen

• Mensch einziger natürlicher Wirt

• Weltweite Verbreitung

• Erreger der Hepatitis C

(früher Non-A-Non-B-Hepatitis)

• Bislang keine Impfung verfügbar

Drug targets in the HCV lifecycle – Direct Acting Antivirals

RNA replication

Nucleocapsid

assembly

Core of the

virus releasedRNA uncoating

Translation

&

polyprotein

processingRNA synthesis

Liver cell

Transport and release

miR-122 inhibitor

(LNA)

Protease

inhibitors

NS5A

inhibitors

CD81 Receptors

NS5A

inhibitors

Early

inhibitors

NS5B

polymerase

inhibitorsNew Therapies & Targets

Life Cycle Step

Cyclophilin

inhibitors

T. Asselah

GPT/ALT im Verlauf

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

Week 0 Week 4 Week 8 Week 12 Week 24

Le

ve

l o

fA

LT

in

IU

/ml

SBV-basedtherapies

n=16

n=16

n=14

n=14n=9

n=13

n=13n=10

n=10n=6

Einleitung

• Aszites

• Hepatorenales Syndrom

• Spontan bakterielle Peritonitis

• Gastrointestinale Blutung

• Encephalopathie

• LTx Indikation

• Kachexie

Ursachen der Mangelernährung

bei Leberzirrhose

Multikausal:

• Verringerte Nahrungsaufnahme

• Schnell eintretender Hungerstoffwechsel

• Malabsorption (portalhypert. Gastro-Enteropathie)

• Reduzierte Glycogenspeicher und Insulinresistenz

• Veränderter AS-Metabolismus

• Chron. Entzündungsprozesse

(Normann K. et al, Z Gastroenterol 2010)

Modifizierte Empfehlungen

(Normann K. et al, Z Gastroenterol 2010)

SEQUENTIAL ORGAN FAILURE ASSESSMENT SCORE

FOR CHRONIC LIVER FAILURE (CANONIC SOFA SCORE)

Organ/system 0 1 2 3 4

Liver (Bilirubin,

mg/dL)

<1.2 ≥1.2 - ≤1.9 ≥2 - ≤5.9 ≥6 - <12 ≥12

Kidney

(Creatinine,

(mg/dL)

<1.2 ≥1.2 - ≤ 1.9 ≥2 - <3.5 ≥3.5 - <5 ≥5

or use of renal-replacement therapy

Cerebral

(HE grade)

No

HE

1 2 3 4

Coagulation

(INR)

<1.1 ≥1.1 – <1.25 ≥1.25 - <1.5 ≥1.5 – <2.5 ≥2.5 or

Platelets20x109/L

Circulation

(MAP mm Hg)

≥70 <70 Dopamine ≤5

or

Dobutamine

or

Terlipressin

Dopamine

>5 or E ≤ 0.1

or NE ≤ 0.1

Dopamine >15

or E > 0.1

or NE > 0.1

Lungs

PaO/FiO2:

or

SpO2/FiO2

>400

>512

>300 - ≤400

>357 - ≤512

>200 - ≤300

>214 - ≤357

>100 - ≤200

>8 - ≤214

≤100

≤89

Low risk:CLIF-C ADs ≤45

3-month mortality <2%

Admission of cirrhotic patient withacute decompensation

Assess CLIF-C OF score for diagnosis of ACLF

ACLF present ACLF absent

CLIF-C ACLF score CLIF-C AD score

High risk:CLIF-C ADs ≥60

3-month mortality >30%

Jalan et al. J Hepatol 2015

Gliederung

• Aszites

• Hepatorenales Syndrom

• Spontan bakterielle Peritonitis

• Gastrointestinale Blutung

• Encephalopathie

• LTx Indikation

• Kachexie

Komplikationsmanagement der

Leberzirrhose

Hartmut Schmidt

Universitätsklinikum Münster

Klinik für Transplantationsmedizin

15. Kongress der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin

Leipzig, den 03. Dezember 2015

Cave

• Kontraindikationen TIPS:

– Biventrikuläre Herzinsuffizienz

– Cystenleber

– Unkontrollierte SIRS/Sepsis

– Biliäre Obstruktion

– Pulmonaler Hypertonus > 45 mmHg

• Relativ:

– Zentral liegende Tumorläsionen

– Obstruktion aller Lebervenen

– Komplette Pfortaderthrombose

– INR > 5

– Thrombos < 20.000

– Pulmonaler Hypertonus > 25 mmHg

Hepatische Encephalopathie

• Differenzierung in Grad und Ursache (ALV, Shunts, Zirrhose,

Auslöser)

• Lactulose falls keine Diarrhoe, ggf. zusätzlich Rifaximin

• Grad IV Schutzintubation

• Keine prophylaktische Therapie für assoziierte Krampfanfälle

• Falls Krampfanfall Phenytoin, ggf. kurzwirksame Benzodiazepine

• Intrakranielle Druckmessung, falls erhöht, Mannitol (0,5-1,0 g/kg)

• Hypothermie, Hypernatriämie

• Keine Steroide

• Antibiotika erst wenn relevanter Keimnachweis oder SBP oder GI-

Blutung

• Nahrungsrestriktion (35-45 kcal/kg KG)

• Verzweigtkettige AS, iv L-Ornithin L-Aspartat, Probiotika, Neomycin,

Metronidazol, cave Hypoglykämie

• Falls TIPS ggf. TIPS-Oklusion

Ansatzpunkte direkt antiviral wirkender

Substanzen (DAA) in der HCV-Therapie

NS3/4a-Protease-inhibitoren

„previr”

z. B. Telaprevir (TVR),

Boceprevir (BOC),Asunaprevir (ASV),ABT-450,Faldaprevir,Danoprevir (DNV),Simeprevir.

NS5A-Replikations-

komplex-Inhibitoren

„asvir”z. B. Ombitasvir,

Daclatasvir,

Ledipasvir.

NS5B-Polymerase-

inhibitoren

„buvir”

NUC (NI):

z. B. Sofosbuvir, VX-

135.

Non-NUC (NNI):

z.B. Dasabuvir,

Setrobuvir.