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Universitätsklinikum Erlangen R. Strauß

Komplikationsmanagement neuer Antikoagulantien

Richard Strauß, Erlangen


Gerinnung – Neue Antikoagulantien

Angriffspunkte neuer Antikoagulantien


Welches neue Antikoagulanz greift am Faktor II (Thrombin) an?

A Apixaban ELIQUISR B Dabigatran PRADAXAR

C Rivaroxaban XARELTOR

D alle 3


Gerinnung – Neue Antikoagulantien

Angriffspunkte neuer Antikoagulantien

Rivaroxaban Apixaban

Dabigatran


„Neue“ orale Antikogaulantien Eriksson BI 2011 Annu. Rev. Med 62: 41–57

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Angriffspunkt Thrombin F Xa F Xa F Xa Orale Verfügbarkeit 6,5% 80% ~ 66% 50% Applikation 2x /d 1x /d 2x /d 1x /d Prodrug ja nein nein- nein Cmax 1,25-3 h 2-4 h 3-3,5 h 1-3 h T1/2 12-14 h 5-9 h 8-15 h 9-11 h Elimination 80% renal 30% renal 25% renal 30% renal

hepatisch hepatisch 70% intestinal 50% intestinal

Plasma-EW-Bdg 35% 95% 87% ? Interaktionen P-Glykoprotein CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4


„Neue“ orale Antikoagulantien Wichtigste Komplikation: Blutungen


„Große“ und intrakranielle Blutungen unter neuen oralen Antikoagulantien (NOAC) Palareti G 2011 Hämostaseologie 31:237–242

Rate „größerer“ Blutungen zwischen 0,23 und 3,6%


Blutungsrisiko Beispiel: Dabigatran bei VHF (RE-LY-Studie) Eikelboom JW 2011 Circulation 123(21):2363-72


Blutungsrisiko Beispiel: Dabigatran bei VHF (RE-LY-Studie) Eikelboom JW 2011 Circulation 123(21):2363-72

Alter>75

KreaCl<50


„Neue“ orale Antikogaulantien – Blutungen Vgl. Enoxaparin Eriksson BI 2011 Annu. Rev. Med 62: 41–57

Bei VT/LE


Gerinnungstests unter Dabigatran und Rivaroxaban [Österr. Gesft für Laboratoriumsmedizin und Klinische Chemie] http://www.oeglmkc.at/oak/index2.html

Mögliche Interferenz von Dabigatran und Rivaroxaban mit Gerinnungsbefunden



Effekt am stärksten 1-3h nach Gabe => Für therapeutische Zwecke (Compliance etc) 1-3h nach Gabe

(„Spitzen-Spiegel“) abnehmen => Für Gerinnungsdiagnostik vor der nächsten Gabe („Tal-

Spiegel“)



Effekt am stärksten 1-3h nach Gabe => Für therapeutische Zwecke (Compliance etc) 1-3h nach Gabe

(„Spitzen-Spiegel“) abnehmen => Für Gerinnungsdiagnostik vor der nächsten Gabe („Tal-

Spiegel“)

Gerinnungstests / Monitoring •  Nutzen unklar

§ Orientierend bei V.a. Überdosierung: §  Dabigatran TZ, aPTT §  Rivaroxaban Prothrombinzeit (PT in sec) mit Neoplastin §  Apixaban Anti-FXa-Aktivität im RotachromR-Assay,

(PT in sec) •  Übliche Gerinnungstests (aPTT, Q) werden beeinflusst, zur Steuerung aber ungeeignet


PPSB Wirkung bei Dabigatran, Rivaroxaban Randomisierte, doppelt-blinde, placebo-kontrollierte Cross-over-Studie mit 12 gesunden Freiwilligen

Rivaroxaban … verlängerte Prothrombinzeit (PT) und … verminderte endogenes Thrombinpotential (ETP) signifikant

PPSB (PCC) (50 IU/kg)… hob diese Effekte schnell und vollständig auf


PPSB Wirkung bei Dabigatran, Rivaroxaban

Randomisierte, doppelt-blinde, placebo-kontrollierte Cross-over-Studie mit 12 gesunden Freiwilligen

Dabigatran … verlängerte aktivierte Thromboplastinzeit (aPTT), Thrombinzeit (TT) und Ecarin-Gerinnungszeit (ECT) signifikant

PPSB (PCC) (50 IU/kg)… hob diese Effekte nicht auf


Empfehlung der NZ-Arzneimittel-Behörde Dabigatran-assoziierte Blutung http://www.pharmac.govt.nz

1.  Lokale Blutungskontrolle, hämodynamische Stabilisierung 2.  Bei lebensbedrohlicher Blutung: Aufhebung der Antikoagulation

n  Wann letzte Einnahme? n  Kontrolle aPTT, TZ, Fibrinogen n  BB, Nierenfunktion, Elektrolyte incl. Calcium

n  Cave: keine Antidot verfügbar (Vit. K, Plasma-Infusion hebt Wirkung nicht auf)



Leicht •  Lokale Blutstillung •  Tranexamsäure 15 mg/kg

oral/lokal, ggf. Wdh •  Dabigatran-Pause

Dabigatran - STOPP

*Mgl. Nutzen von PPSB & rh-F-VIIa beruht auf präklinischen Daten

*Hb-Abfall >2g/dl, Transfusion >2 Eks, kritische Lokalisation (zB Auge, retroperitoneal, intraspinal)





Mittel-schwer* •  Lokale Blutstillung •  Flüssigkeit => Nierenfkt •  Bluttransfusion

•  Thrombozyten falls <70.000µl

•  Tranexamsäure iv (15-30 mg/kg) +/- kont. Infusion 1mg/kg/h

•  Kohle po falls Dabigatran Einnahme <2h

•  Ggf PPSB 25-50 IU/kg#

Dabigatran - STOPP

#Mgl. Nutzen von PPSB & rh-F-VIIa beruht auf präklinischen Daten






Mittel-schwer* •  Lokale Blutstillung •  Flüssigkeit => Nierenfkt •  Bluttransfusion

•  Thrombozyten falls <70.000µl

•  Tranexamsäure iv (15-30 mg/kg) +/- kont. Infusion 1mg/kg/h

•  Kohle po falls Dabigatran Einnahme <2h

•  Ggf PPSB 25-50 IU/kg#

•  Lebensbedrohlich** •  Übliche Maßnahmen plus •  Rh-F-VIIa (NovosevenR)

100µg/kg als Bolus) ggf Wdh

•  Hämodialyse v.a. bei Niereninsuffizienz

Dabigatran - STOPP

#Mgl. Nutzen von PPSB & rh-F-VIIa beruht auf präklinischen Daten

** Intrakraniell, Hb-Abfall >5g/dl, Transfusion >4 Eks, Katecholamin-Bedarf, Chirurgische Intervention nötig



Fachinfo PRADAXAR XARELTOR ELIQUISR

…


Rivaroxaban: PPSB / rh-F-VIIa verbessern Gerinnungswerte Godier A 2011 Anesthesiology. Oct 28. [Epub ahead of print]

Hasen-Model •  Hohe Rivaroxaban-Dosis (8-10x über

humaner Dosis) bei hoch-normaler Dosis von PPSB bzw rh-F-VIIa

•  Kein signifikanter Effekt auf Blutung (Unterdosierung?)


Rivaroxaban: PPSB / rh-F-VIIa verbessern Gerinnungswerte Godier A 2011 Anesthesiology. Oct 28. [Epub ahead of print]

Hasen-Model •  Hohe Rivaroxaban-Dosis (8-10x über

humaner Dosis) bei hoch-normaler Dosis von PPSB bzw rh-F-VIIa

•  Kein signifikanter Effekt auf Blutung (Unterdosierung?)

•  Signifikante Verbesserung aPTT, PT


Der Einsatz einer Hämodialyse kann bei Überdosierung/Blutung sinnvoll sein bei….

A Phenprocoumon B Dabigatran C Rivaroxaban D allen 3 E keinem


Schlussfolgerung Komplikationsmanagement neuer Antikoagulantien

Hauptkomplikation: Blutungen



Therapie bei Blutungen •  schwache Datenlage •  Kein Antidiot verfügbar •  Dabigatran dialysabel

Therapie bei Blutungen •  Möglicherweise hilfreich:

§  rh-VIIa, PPSB (v.a. bei FXa-Inhibitoren)

§  Aktivkohle (<2-3h)




Therapie bei Blutungen •  schwache Datenlage •  Kein Antidiot verfügbar •  Dabigatran dialysabel

Therapie bei Blutungen •  Möglicherweise hilfreich:

§  rh-VIIa, PPSB (v.a. bei FXa-Inhibitoren)

§  Aktivkohle (<2-3h)

Gerinnungstests / Monitoring •  Nutzen unklar

§ Orientierend bei V.a. Überdosierung: §  Dabigatran TZ, aPTT, ECT §  Rivaroxaban Prothrombinzeit (PT in sec) mit Neoplastin §  Apixaban Anti-FXa-Aktivität im RotachromR-Assay,

(PT in sec) •  Übliche Gerinnungstests (aPTT, Q) werden beeinflusst, zur Steuerung aber ungeeignet


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