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LA TUBERCOLOSITerapia e profilassi
I°Parte
Dott. Lorenzo Veronese
Ospedale di Cirie’
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95%
individui immunocompetenti �
un mantello di macrofagi attivati si accumula
intorno al centro caseoso
impedendo l’estensione della malattia
�TB latente o persistente
che può rimanere silente, asintomatica
e non contagiosa anche per tutta la vita del paziente
5%
macrophage-activating response debole
(immunodepressi) �
l’ospite deve usare
la tissue-damaging response
per bloccare la moltiplicazione intracellulare,
il centro caseoso si ingrandisce
e il tessuto polmonare viene distrutto
con disseminazione ematogena, linfatica
e ad altre sedi polmonari dei bacilli
con formazione di cavitazioni �
TB primaria
Tra gli infettati
Le lesioni granulomatose, con il tempo, possono andare incontro ad un processo di fibrosclerosi e calcificazione che porta alla guarigione costituendo il complesso primario di Ghon ovvero l’evidenza radiologica ed istopatologica di noduli calcifici a livello parenchimale periferico e linfonodale ilare o paratracheale.
95%mantiene un controllo immunitario a
lungo termine
5%sviluppa TB secondaria per riattivazione
In una persona sieropositiva per HIV il rischio di riattivazione di TB latente é del 10% o più all’anno, contro un rischio del 5-10% per persone siero-negative.
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In clinica ed in patologia la malattia tubercolare può assumereIn clinica ed in patologia la malattia tubercolare può assumere
varie forme, in funzione della localizzazione delle lesioni, devarie forme, in funzione della localizzazione delle lesioni, della lla
reattivitreattivitàà delldell’’ospite e del momento di osservazioneospite e del momento di osservazione
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Rx torace in cui si osserva un focolaio apicale destro con escavazione, quadro tipico di TB secondaria
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Rx torace: TB polmonare miliare di natura secondaria
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TUBERCOLOSI LINFONODALETUBERCOLOSI LINFONODALE
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RMN con mdc: diffusa e spiccata
impregnazione delle cisterne della base
cranica
RMN coronale T2: Morbo di Pott; spondilite multimetamerica con
formazioni ascessuali
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MORBO DI POTT
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TB INTESTINALE
TB RENALE
TB SPLENICA
TB PERITONEALE
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MENINGITE TUBERCOLARE
AORTITE TUBERCOLARE
EPIDIDIMITE TUBERCOLARE
EPIDIDIMO-ORCHITE TUBERCOLARE
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LA STORIA DELLA TERAPIA ANTITUBERCOLARE
STREPTOMICINA: A. Schatz & S. Waksman, 1944
ACIDO Para-AMINOSALICILICO (PAS): J. Lehman, 1946
ISONIAZIDE: Hoffman-La Roche, Squibb Institute forMedical Research & Bayer, 1952
PIRAZINAMIDE: S. Kushner, 1952
ETAMBUTOLO: Lederle Laboratories, 1961
RIFAMPICINA: Lepetit Research Laboratories, 1965
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FARMACI DI 1°LINEA (approvati dalla FDA):
� ISONIAZIDE (INH): blocca sintesi acidi micolici. Dose: 5-
10 mg/kg/die.
� RIFAMPICINA (RIF): inibisce la RNA-polimerasi DNA
dipendente � blocca sintesi proteica. Dose: 10 mg/kg/die. Importante induzione citocromo CYP34A.
� PIRAZINAMIDE (PZA): blocca sintesi precursori acidi micolici. Dose: 20-25 mg/kg/die.
� ETAMBUTOLO (EMB): inibisce sintesi arabinogalattani. Dose: 15-20 mg/kg/die.
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FARMACI DI 2°LINEA
� ACIDO PARA AMINOSALICILICO
� ETIONAMIDE
� CICLOSERINA
� TIOACETAZONE
� KANAMICINA
� CAPREOMICINA
� VIOMICINA
� OFLOXACINA
� DAPSONE
� RIFABUTINA
� RIFAPENTINA
� TALIDOMIDE
� CLOFAZIMINE
� AMIKACINA
� LINEZOLID ?
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IL FENOMENO “FALL AND RISE”
Start of treatment (INH alone)
Sensitiveorganisms
Resistantorganisms
Sm
ear
culture
+ -
Sm
ear
culture
+ +
Sm
ear
culture
--
10 0
10 2
10 4
10 6
10 8B
acill
i per
mL
of
sputu
m
18 wks93 12 156
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L’INSORGENZA SPONTANEA DI RESISTENZA IN UNA POPOLAZIONE DI M. tuberculosisNAIVE AL TRATTAMENTO
ISONIAZIDE: 3.5 x 10-6
STREPTOMICINA: 3.8 x 10-6
RIFAMPICINA: 3.1 x 10-8
ETAMBUTOLO: 0.5 x 10-4
PIRAZINAMIDE: 1.0 x 10-5
ISONIAZIDE + RIFAMPICINA: 1.0 x 10-14
...è questo il principio fondamentale della “terapia di associazione”…
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L’azione sinergica dei farmaci antitubercolari e’difficilmente quantificabile
La ragione principale per cui vengono utilizzati in associazioneè stabilire una “barriera genetica”
Questo accade principalmente quando la carica batterica èelevata, di conseguenza la probabilità di selezionare una
resistenza spontanea dipende principalmente da 2 fattori :
a) La “frequenza” nella popolazione generale
b) Le “dimensioni” della popolazione
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ALGORITMO DELLA TERAPIA ANTITUBERCOLARE
Sospetto clinico TB attiva
Escavazione all’ Rx
o BK diretto + a 2m
No escavazione e
BK diretto – a 2m
Colturale – a 2m
Colturale + a 2m
No escavazione
Escavazione
INH/RIF/ETB/PZA
INH/RIF
INH/RIF se colturale - a 2m
INH/RIF se colturale + a 2m
INH/RIF
INH/RIF
INH/RIF
0 2 6 9MESI
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MODELLO IPOTETICO DI TERAPIA ANTITB
0 1 2 3 4 5 6
A
B
C
ATTIVITA’ BATTERICIDA
E
STERILIZZAZIONE
A = rapida crescita (caseum) INH>>SM>RIF>EMB
B = lenta crescita (acido) PZA>>RIF>INH
C = crescita sporadica RIF>>INH
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TERAPIA STANDARD (short course chemotherapy)
2 mesi di
INH, RIF, PZA
ed EMB
4 mesi di INH e RIF
Utilizzare più farmaci per un periodo di tempo
sufficientemente lungo per evitare insorgenza di resistenze.
Importante la compliance del paziente.
Directly Observed Therapy.