manual capacitaciÓnsimultáneamente con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo,...

DIRECCION CAPACITACIÓN | Línea Cardio-Vascular

MANUAL CAPACITACIÓN

CARDITRAN FAMILIA.

APARATO CIRCULATORIO

Reseiia anatomo-fisiol6gica ................................... 124

Corazon ...................................................... 126

Vasos sangurneos ............................................. 128

Sangre ........................................................ 130

Hipertensi6n arterial .......................................... 136

Tratamiento ................................................... 143

Autoevaluaci6n ............................................... 145

ALFA

Para uso Exclusivo personal Lab. ALFA

ALFA

Para uso Exclusivo personal Lab. ALFA

EL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CARDITRAN 150 mg

CARDITRAN 300 mg

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene:

CARDITRAN 150 mg


Irbesartán…………….150 mg

CARDITRAN 300 mg


Irbesartán…………….300 mg

Excipientes c.s.p..........1 comprimido

Excipientes c.s.p........1 comprimido

Para uso EXCLUSIVO representante ALFA

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

- Tratamiento de la hipertensión esencial.

- Tratamiento de la nefropatía en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión como parte de su

tratamiento antihipertensivo (ver 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

La dosis habitual inicial y de mantenimiento recomendada es de 150 mg administrados una vez al día,

con o sin alimentos. El irbesartán a dosis de 150 mg una vez al día, proporciona un control de 24

horas de la presión arterial más adecuado que una dosis de 75 mg. No obstante, se podría considerar

el inicio de la terapia con una dosis de 75 mg, especialmente en pacientes en hemodiálisis y en

ancianos de más de 75 años.

En pacientes no adecuadamente controlados con 150 mg una vez al día, la dosis de irbesartán puede

incrementarse a 300 mg, o añadir otros agentes antihipertensivos. En concreto, la administración

concomitante de un diurético como hidroclorotiazida ha demostrado tener un efecto aditivo con

irbesartán (ver 4.5).

Pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensos

La terapia se debe iniciar con una dosis de 150 mg de irbesartán una vez al día, ajustándola hasta 300

mg una vez al día como dosis de mantenimiento recomendada para el tratamiento de la nefropatía. El

beneficio renal del uso de irbesartán en estos pacientes se demostró en dos ensayos clínicos en los que

irbesartán se administró junto con otros fármacos para conseguir una presión arterial predeterminada

(ver 5.1).

Insuficiencia renal

No es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal. Debe

valorarse la utilización de una dosis inicial más baja (75 mg) en pacientes en hemodiálisis (ver

sección 4.4).

Insuficiencia hepática

No es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a

moderada. No se dispone de experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes ancianos

Aunque en pacientes mayores de 75 años debe considerarse la posibilidad de iniciar la terapia con 75

mg, generalmente no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes ancianos.

Pacientes pediátricos:

No se recomienda el uso de irbesartán en niños y adolescentes ya que no hay datos suficientes sobre seguridad y eficacia (ver secciones 4.8, 5.1 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la formulación (ver 6.1).

Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver 4.6 y 4.4).

Pacientes menores de 18 años


Lactancia (ver 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Depleción de volumen intravascular: en pacientes con depleción de sal y/o volumen por tratamientos

prolongados con diuréticos, dietas restrictivas en sal, diarrea o vómitos, puede producirse hipotensión

sintomática, especialmente tras la administración de la primera dosis. Estas situaciones deben

corregirse antes de la administración de irbesartán.

Hipertensión renovascular: cuando los pacientes que presentan estenosis de la arteria renal bilateral o

estenosis de la arteria renal en riñón único funcionante se tratan con medicamentos que afectan al

sistema renina-angiotensina-aldosterona, existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia

renal. Aunque este aspecto no se ha observado con irbesartán, puede presentarse un efecto similar con

los antagonistas de los receptores de la angiotensina-II.

Insuficiencia renal y trasplante renal: se recomienda realizar controles periódicos de los niveles

séricos de potasio y creatinina cuando irbesartán se utilice en pacientes con insuficiencia renal. No se

dispone de experiencia con la administración de irbesartán en pacientes recientemente sometidos a

trasplante renal.

Pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y nefropatía: en un análisis realizado en un ensayo que

incluyó pacientes con nefropatía avanzada, se observó que el efecto de irbesartán sobre los eventos

renales y cardiovasculares no fue uniforme entre los subgrupos analizados. En particular, fue menos

favorable en mujeres y en sujetos que no eran de raza blanca (ver 5.1).

Hiperkalemia: como con otros fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona,

puede producirse hiperkalemia durante el tratamiento con irbesartán, especialmente en presencia de

insuficiencia renal, proteinuria franca debida a nefropatía diabética y/o insuficiencia cardíaca. En

pacientes de riesgo se recomienda un control estrecho del potasio sérico (ver 4.5).

Litio: no se recomienda la combinación de litio e irbesartán (ver 4.5).

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: como sucede con otros

vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis valvular aórtica o

mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Hiperaldosteronismo primario: los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no

responden al tratamiento con los fármacos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema

renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda la utilización de irbesartán.

Generales: en pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad

del sistema renina-angiotensina-aldosterona (ej: pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave

o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con

inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la

angiotensina-II que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, uremia, oliguria o,

en raras ocasiones con insuficiencia renal aguda.

Como sucede con todos los antihipertensivos, el descenso excesivo de la presión arterial en pacientes

con cardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica puede provocar un infarto de

miocardio o un accidente cerebrovascular.

Como se ha observado con los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, tanto

irbesartán como los otros antagonistas de la angiotensina son aparentemente menos efectivos en la

reducción de la presión arterial en los sujetos de raza negra, debido posiblemente a que en la

población de raza negra existe una mayor prevalencia de estados hiporreninénicos (ver 5.1).

Embarazo: No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la

Angiotensina II (ARA II) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el

tratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar

a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso

durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el

tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).


Pacientes pediátricos: aunque irbesartán se ha estudiado en poblaciones pediátricas de edades

comprendidas entre 6 y 16 años, hay que esperar a disponer de más datos para avalar la extensión de

su uso en niños (ver secciones 4.8, 5.1 y 5.2)

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de

insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o

problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Por contener aceite de ricino hidrogenado puede provocar molestias de estómago y diarrea.

Este medicamento no contiene gluten.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diuréticos y otros agentes antihipertensivos: otros agentes antihipertensivos pueden potenciar los

efectos hipotensores de irbesartán; sin embargo no se han observado interacciones al administrar

irbesartán con otros medicamentos antihipertensivos, tales como betabloqueantes, bloqueantes de los

canales del calcio de acción prolongada y diuréticos tiazídicos. El tratamiento previo con dosis

elevadas de diuréticos puede causar depleción de volumen y riesgo de hipotensión al iniciar el

tratamiento con irbesartán (ver 4.4).

Suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio: dado que los medicamentos que actúan

sobre el sistema renina-angiotensina pueden producir hiperkalemia, el uso concomitante de diuréticos

ahorradores de potasio, de suplementos de potasio, de sustitutos de la sal que contengan potasio o de

otros medicamentos susceptibles de incrementar los niveles séricos de potasio (ej: heparina) no se

recomienda (ver 4.4).

Litio: durante la administración concomitante de litio e inhibidores del enzima conversor de la

angiotensina, se han descrito incrementos reversibles en las concentraciones séricas de litio y efectos

tóxicos. Muy raramente se han descrito efectos similares con irbesartán. Por lo tanto, esta

combinación no está recomendada(ver 4.4). Si la combinación fuera necesaria, se recomienda realizar

un control riguroso de los niveles séricos de litio.

Antiinflamatorios no esteroideos: cuando se administran antagonistas de angiotensina II

simultáneamente con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, inhibidores COX-

2, ácido acetil salicilico (> 3 g/dia) y AINEs no selectivos), podría ocurrir la atenuación del efecto

antihipertensivo.

Como con los inhibidores de la ECA, la administración concomitante de los antagonistas de la

angiotensina II y AINEs podría provocar un incremento del riesgo de empeoramiento de la función

renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento de potasio sérico especialmente

en pacientes con una pobre función renal previa. La combinación debe ser administrada con

precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y debe

considerarse la monitorización de la función renal después del comienzo de la terapia concomitante y

periódicamente después.

Información adicional sobre las interacciones con irbesartán: en estudios clínicos, la hidroclorotiazida

no modifica la farmacocinética de irbesartán. Irbesartán se metaboliza principalmente por el CYP2C9

y en menor medida por glucuronización. No se observaron interacciones farmacocinéticas o

farmacodinámicas significativas cuando se administró irbesartán junto con warfarina, un

medicamento metabolizado por CYP2C9. No se han evaluado los efectos de los inductores del

CYP2C9 como rifampicina en la farmacocinética de irbesartán. La farmacocinética de digoxina no se

modificó por la coadministración de irbesartán.

4.6 Embarazo y lactancia


Embarazo: No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (ver

sección 4.4). Está contraindicado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre del

embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la

ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede

excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el

riesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARAII)

durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se

considere esencial continuar el tratamiento con ARA II, las pacientes que estén planeando quedarse

embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de

seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá

interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento

alternativo.

Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fototoxicidad

humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y

toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). (ver sección 5.3). Si se produce una

exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de

ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados

por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia: irbesartán está contraindicado (ver sección 4.3) durante el periodo de lactancia. Se

desconoce si irbesartán se excreta en la leche humana. Irbesartán se excreta en la leche de ratas

lactantes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de irbesartán sobre la capacidad para conducir y utilizar

máquinas. Basándose en sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que irbesartán altere esta

capacidad.

Al conducir o utilizar maquinaria, debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento pueden aparecer

mareo o fatiga.

4.8 Reacciones adversas

En ensayos clínicos controlados frente a placebo realizados en pacientes hipertensos, la frecuencia

global de efectos adversos no fue diferente entre el grupo irbesartán (56,2%) y los grupos placebo

(56,5%). La discontinuación debida a efectos adversos clínicos o de laboratorio fue menos frecuente

en el grupo tratado con irbesartán (3,3%) que en el grupo placebo (4,5%). La incidencia de efectos

adversos no se relacionó con la dosis (en el rango de dosis recomendado), el sexo, edad, raza o la

duración del tratamiento.

En los pacientes diabéticos hipertensos con microalbuminuria y función renal normal, se observó

hipotensión ortostática y mareo ortostático en el 0,5% (poco frecuentes) de los pacientes siendo

superior al grupo placebo.

La siguiente tabla presenta las reacciones adversas que se notificaron en los ensayos controlados

frente a placebo en los que 1.965 pacientes recibieron irbesartán. Los términos marcados con un

asterisco (*) se refieren a las reacciones adversas que fueron adicionalmente notificadas en >2% de


los pacientes diabéticos hipertensos con insuficiencia renal crónica y proteinuria franca, y que fueron

superiores al grupo placebo.

Las reacciones adversas mencionadas a continuación se encuentran agrupadas, según su frecuencia,

en: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raras

(≥ 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se presentan en orden

decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Exploraciones complementarias:

Muy frecuentes: se observó hiperkalemia* más frecuentemente en los pacientes diabéticos

tratados con irbesartán que en el grupo placebo. En pacientes diabéticos

hipertensos con microalbuminuria y función renal normal, se observó

hiperkalemia (≥ 5,5 mEq/l) en el 29,4% de los pacientes tratados con 300

mg de irbesartán y en el 22% de los pacientes del grupo placebo. En

pacientes diabéticos hipertensos con proteinuria franca e insuficiencia

renal crónica, se observó hiperkalemia (≥ 5,5 mEq/l) en el 46,3% de los

pacientes tratados con irbesartán y en el 26,3% de los pacientes del grupo

placebo.

Frecuentes: en los pacientes tratados con irbesartán se observaron incrementos

significativos (1,7%) de creatina-cinasa plasmática. Ninguno de estos

incrementos fue asociado con alteraciones musculoesqueléticas clínicas.

Se ha observado un descenso de los niveles de hemoglobina*, que no fue

clínicamente significativo, en el 1,7% (frecuentes) de los pacientes

hipertensos con nefropatía diabética avanzada tratados con irbesartán.

Trastornos cardíacos:

Poco frecuentes: taquicardia

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: mareo, mareo ortostático*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Poco frecuentes: tos

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: náuseas/vómitos

Poco frecuentes: diarrea, dispepsia/pirosis

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Frecuentes: dolor musculoesquelético*

Trastornos vasculares:

Frecuentes: hipotensión ortostática*

Poco frecuentes: rubor

Trastornos generales y alteraciones en el punto de administración:

Frecuentes: fatiga

Poco frecuentes: dolor torácico.

Trastornos del sistema reproductor y de la mama:

Poco frecuentes: disfunción sexual

Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas durante la experiencia post-

comercialización; no se conoce su frecuencia ya que se derivan de notificaciones espontáneas:

Trastornos del sistema nervioso:

Cefalea

Trastornos del oído y del laberinto:

Tinnitus

Trastornos gastrointestinales:


Disgeusia

Trastornos renales y urinarios:

Insuficiencia renal incluyendo casos de fallo renal en pacientes de riesgo (ver sección 4.4)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Vasculitis leucocitoclástica


Artralgia, mialgia (en algunos casos se han asociado con niveles plasmáticos elevados de

creatinacinasa), calambres musculares

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Hiperkalemia

Trastornos del sistema inmunológico:

Reacciones de hipersensibilidad como angioedema, rash y urticaria

Trastornos hepatobiliares:

Hepatitis, anomalías en la función hepática

Pacientes pediátricos: en un ensayo aleatorizado que se llevó a cabo en 318 niños y adolescentes

hipertensos de edades comprendidas entre 6 y 16 años, aparecieron las siguientes reacciones

adversas durante la fase doble ciego de 3 semanas de duración: dolor de cabeza (7,9%) ,

hipotensión (2,2%), mareo (1,9%), tos (0,9%). Durante la fase abierta del ensayo, de 26 semanas

de duración, las anormalidades de laboratorio observadas con mayor frecuencia fueron

incremento de los niveles de creatinina (6,5%) y valores elevados de creatina-cinasa (CK) en un

2% de los niños tratados.

4.9 Sobredosis

La experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mg/día durante 8 semanas no reveló

toxicidad. Los signos más probables de sobredosis son hipotensión y taquicardia; también tras una

sobredosis podría presentarse bradicardia. No se dispone de información específica para el

tratamiento de la sobredosis con irbesartán. El paciente debe ser estrechamente vigilado y el

tratamiento debe ser sintomático y de soporte. Las medidas sugeridas incluyen inducción de la emesis

y/o lavado gástrico. El carbón vegetal activado puede ser útil para el tratamiento de la sobredosis.

Irbesartán no se elimina por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de la angiotensina-II, código ATC: C09C A04.

Irbesartán es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina-II (tipo AT1), activo por

vía oral.

Mecanismo de acción: parece bloquear todas las acciones de la angiotensina-II mediadas por el

receptor AT1, con independencia del origen o la vía de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismo

selectivo de los receptores de la angiotensina-II (AT1) produce incrementos de los niveles

plasmáticos de renina y de angiotensina-II y disminución en la concentración plasmática de

aldosterona. Los niveles séricos de potasio no se modifican significativamente a las dosis

recomendadas de irbesartán en monoterapia. Irbesartán no inhibe la ECA (quininasa-II), un enzima

que genera angiotensina-II y que también degrada la bradiquinina a metabolitos inactivos. Irbesartán

no requiere activación metabólica para ser activo.

Eficacia clínica:


Hipertensión

Irbesartán reduce la presión arterial con un cambio mínimo de la frecuencia cardíaca. La disminución

de la presión arterial es dosis-dependiente para dosis únicas diarias, con tendencia a alcanzar una

meseta a dosis por encima de 300 mg. Dosis únicas diarias de 150-300 mg disminuyen la presión

arterial en bipedestación o sedestación en el valle (es decir, 24 horas tras la dosificación) en un

promedio de 8-13/5-8 mm Hg (sistólica /diastólica) superior al observado con placebo. La reducción

máxima de la presión arterial se alcanza transcurridas 3-6 horas tras la administración y el efecto

reductor de la presión arterial se mantiene durante al menos 24 horas. A las 24 horas, la reducción de

la presión arterial fue del 60-70% del correspondiente pico diastólico y sistólico obtenido a las dosis

recomendadas. Con una dosis única diaria de 150 mg se obtiene el mismo valle y la misma respuesta

media durante 24 horas que con esta dosis total dividida en dos tomas.

El efecto reductor de la presión arterial con irbesartán es evidente en 1-2 semanas, alcanzándose el

efecto máximo transcurridas 4-6 semanas desde el inicio del tratamiento. El efecto antihipertensivo se

mantiene durante el tratamiento a largo plazo. Tras la interrupción de la terapia, la presión arterial

retorna gradualmente a sus valores basales. No se ha observado hipertensión de rebote.

El efecto reductor sobre la presión arterial de irbesartán y los diuréticos tipo tiazida es aditivo. En

pacientes que no se controlan adecuadamente con irbesartán en monoterapia, la combinación con una

dosis baja de hidroclorotiazida (12,5 mg) una vez al día produce una mayor reducción de la presión

arterial en el valle de 7-10/3-6 mm Hg (sistólica/diastólica).

La eficacia de irbesartán no se modifica por la edad o el sexo. Como sucede con otros medicamentos

antihipertensivos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, los pacientes hipertensos de raza

negra tienen una respuesta a la monoterapia con irbesartán notablemente inferior. Cuando irbesartán

se administra concomitantemente con una dosis baja de hidroclorotiazida (ej: 12,5 mg al día), la

respuesta antihipertensiva de los pacientes de raza negra se aproxima a los de raza blanca.

No se han observado efectos clínicamente significativos por el ácido úrico sérico o la secreción

urinaria de ácido úrico.

La reducción de la presión arterial con ajustes de dosis de irbesartan de 0,5 mg/kg (baja), 1,5 mg/kg

(media) y 4,5 mg/kg (alta) fue evaluada en 318 niños y adolescentes hipertensos o en riesgo

(diabetes, historia familiar de hipertensión) de edades comprendidas entre 6 y 16 años durante un

periodo de 3 semanas. Al cabo de las 3 semanas, la reducción en la variable principal de eficacia, la

presión arterial sistólica, sentado, en valle (PASSe), en comparación con los valores basales fue de

11,7 mmHg (dosis baja), de 9,3 mmHg (dosis media) y 3,2 mmHg (dosis alta). No hubo diferencias

significativas aparentes entre las distintas dosis. El cambio principal ajustado para la presión arterial

diastólica, sentado, en valle (PADSe) fue el siguiente: 3,8 mmHg (dosis baja), 3,2 mmHg (dosis

media) y 5,6 mmHg (dosis alta). Tras el consiguiente período de 2 semanas en el que los pacientes

fueron re–aleatorizados, bien al fármaco o al placebo, la PASSe aumentó en 2,4 mmHg y la PADSe

en 2,0 mmHg en pacientes que tomaban placebo, mientras que en los que tomaban irbesartan, la

variación fue de +0,1mmHg y -0,3 mmHg, respectivamente (ver sección 4.2).

Hipertensión y diabetes tipo 2 con nefropatía

El estudio IDNT (Irbesartán Diabetic Nephropathy Trial) demostró que irbesartán reduce la

progresión de la nefropatía en los pacientes con insuficiencia renal crónica y proteinuria franca. El

IDNT es un ensayo de morbi-mortalidad, doble ciego y controlado, en el que se compararon

irbesartán, amlodipino y placebo. Se evaluaron los efectos a largo plazo (media de 2,6 años) de

irbesartán sobre la progresión de la nefropatía y todas las causas de mortalidad en 1715 pacientes

hipertensos con diabetes tipo 2, proteinuria ≥ 900 mg/día y creatinina sérica comprendida entre 1,0-

3,0 mg/dl. A los pacientes se les ajustó la dosis desde 75 mg hasta la dosis de mantenimiento de 300

mg de irbesartán, desde 2,5 mg hasta 10 mg de amlodipino o placebo, según su tolerabilidad. En

todos los grupos de tratamiento, los pacientes recibieron entre 2 y 4 fármacos antihipertensivos (p.e.

diuréticos, betabloqueantes, alfabloqueantes) para conseguir el objetivo de presión arterial


predefinido ≤ 135/85 mm Hg o una reducción de 10 mm Hg en la presión arterial sistólica, en el caso

de que la basal fuera > 160 mm Hg. El porcentaje de pacientes que alcanzó este objetivo fue de un

60% en el grupo placebo frente a un 76% y 78% en los grupos tratados con irbesartán y amlodipino,

respectivamente. Irbesartán redujo significativamente el riesgo relativo en la variable principal

combinada que incluye duplicación de los niveles de creatinina sérica, enfermedad renal terminal

(ERT) o mortalidad por cualquier causa. Aproximadamente un 33% de los pacientes tratados con

irbesartán presentó alguno de los eventos de la variable principal combinada frente a un 39% y 41%

en el grupo placebo y en el tratado con amlodipino, respectivamente, [20% de reducción relativa del

riesgo frente a placebo (p = 0,024) y 23% de reducción relativa del riesgo comparado con amlodipino

(p = 0,006)]. Cuando se analizaron los componentes individuales de la variable principal combinada,

no se observó efecto alguno sobre la mortalidad por cualquier causa, mientras que se encontró una

tendencia positiva en la reducción del ERT y una reducción significativa en la duplicación de los

niveles de creatinina sérica.

Para valorar el efecto del tratamiento se analizaron subgrupos de población por sexo, raza, edad,

duración de la diabetes, presión arterial basal, niveles de creatinina sérica y porcentaje de excreción

de albúmina. Aunque los intervalos de confianza no lo excluyan, no hubo evidencia de beneficio

renal ni en el subgrupo de mujeres ni en el de pacientes de raza negra, los cuales representaban un

32% y un 26% del total de la población en estudio, respectivamente. En la población total, no se

observaron diferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento para la variable secundaria

de eventos cardiovasculares fatales y no fatales. Sin embargo, se observó un incremento de la

incidencia de infarto de miocardio no fatal en mujeres y un descenso de la incidencia de infarto de

miocardio no fatal en varones en el grupo tratado con irbesartán frente al grupo placebo. Asimismo,

se observó un incremento de la incidencia de infarto de miocardio no fatal y de ictus en mujeres

tratadas con irbesartán frente a las tratadas con amlodipino, mientras que la hospitalización debida a

insuficiencia cardíaca en la población total se redujo. No se ha encontrado una explicación adecuada

para estos hallazgos en mujeres.

El ensayo IRMA 2 (Effects of Irbesartán on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2

Diabetes Mellitus) demostró que la dosis de 300 mg de irbesartán retrasa la progresión a proteinuria

franca en pacientes con microalbuminuria. El IRMA 2 es un ensayo de morbilidad, doble ciego,

controlado frente a placebo que incluyó 590 pacientes con diabetes tipo 2, microalbuminuria (30-300

mg/día) y función renal normal (creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl en hombres y < 1,1 mg/dl en mujeres).

El ensayo evaluó los efectos a largo plazo (2 años) de irbesartán sobre la progresión a proteinuria

franca (tasa de excrección de albúmina en orina > 300 mg/día, y un incremento de la tasa de

excrección de albúmina en orina de, al menos, un 30% sobre el nivel basal). El objetivo de presión

arterial predefinido fue ≤ 135/85 mm Hg. Para alcanzarlo, se asociaron otros fármacos

antihipertensivos (excluyendo inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina-II,

calcioantagonistas dihidropiridínicos) si era necesario. Todos los grupos de tratamiento alcanzaron

una presión arterial similar, mientras que un porcentaje menor de sujetos en el grupo tratado con

irbesartán 300 mg (5,2%) respecto al grupo placebo (14,9%) o al grupo de 150 mg de irbesartán

(9,7%) presentó proteinuria franca, demostrando, para la dosis más elevada, una reducción relativa

del riesgo del 70% frente a placebo (p = 0,0004). No se observó un incremento en la tasa de filtración

glomerular (TFG) durante los tres primeros meses de tratamiento. El enlentecimiento en la progresión

a proteinuria franca fue evidente a los tres meses del inicio del tratamiento y continuó durante el

seguimiento de 2 años. La regresión a normoalbuminuria (< 30 mg/día) fue más frecuente en el grupo

de 300 mg de irbesartán (34%) que en el grupo placebo (21%).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral, irbesartán se absorbe bien: los estudios de biodisponibilidad absoluta

demostraron valores de aproximadamente un 60-80%. La ingesta concomitante de alimentos no

modifica significativamente la biodisponibilidad de irbesartán. La fijación a las proteínas plasmáticas


es aproximadamente del 96%, con fijación despreciable a los componentes celulares sanguíneos. El

volumen de distribución es de 53-93 litros. Tras la administración oral o intravenosa de irbesartán

marcado con 14C, el 80-85% de la radioactividad plasmática circulante se atribuye a irbesartán

inalterado. Irbesartán se metaboliza en el hígado por la vía de la conjugación glucurónica y oxidación.

El principal metabolito circulante es el irbesartán glucurónido (aproximadamente el 6%). Los

estudios in vitro indican que irbesartán se oxida principalmente por el enzima del citocromo P450

CYP2C9; el isoenzima CYP3A4 tiene un efecto despreciable.

Irbesartán presenta una farmacocinética lineal y proporcional a la dosis en el rango de dosis de 10 a

600 mg. A dosis superiores a 600 mg (doble de la dosis máxima recomendada), se observó un

incremento proporcional de la absorción oral inferior al esperado; se desconoce por qué mecanismo.

La concentración plasmática máxima se alcanza transcurridas 1,5-2 horas de la administración oral.

El aclaramiento corporal total y renal es de 157-176 y 3-3,5 ml/min, respectivamente. La vida media

de eliminación terminal de irbesartán es de 11-15 horas. La concentración plasmática en estado

estacionario se alcanza a los 3 días de iniciar la pauta de dosificación de dosis única diaria. Después

de la administración de dosis únicas diarias repetidas, se observa una acumulación plasmática

limitada de irbesartán (< 20%). En un estudio se observaron concentraciones plasmáticas de

irbesartán algo más elevadas en mujeres hipertensas. Sin embargo, no se detectaron diferencias en la

vida media y en la acumulación de irbesartán. No es necesario realizar un ajuste de la dosificación en

mujeres. Los valores de AUC y Cmax de irbesartán fueron también algo más elevados en pacientes

ancianos (≥ 65 años) respecto a los pacientes jóvenes (18-40 años). Sin embargo, la vida media de

eliminación no se modificó significativamente. No es necesario realizar un ajuste de la dosificación

en pacientes ancianos.

Irbesartán y sus metabolitos se eliminan por vía biliar y renal. Después de la administración oral o IV

de irbesartán marcado con 14C, aproximadamente el 20% de la radioactividad se recupera en orina, y

el resto en heces. Menos del 2% de la dosis se excreta en orina como irbesartán inalterado.

Insuficiencia renal: los parámetros farmacocinéticos de irbesartán no se modifican significativamente

en pacientes con alteración renal o en pacientes en hemodiálisis. Irbesartán no se elimina por

hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: los parámetros farmacocinéticos de irbesartán no se modifican

significativamente en pacientes con cirrosis de leve a moderada. No se han realizado estudios en

pacientes con insuficiencia hepática grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No hubo evidencia de toxicidad sistémica ni toxicidad en órganos diana a dosis clínicamente

significativas. En estudios preclínicos de seguridad, dosis elevadas de irbesartán (≥ 250 mg/kg/día en

ratas y ≥ 100 mg/kg/día en macacos) causaron una disminución de los parámetros hematológicos

(eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). A dosis muy superiores (≥ 500 mg/kg/día) en la rata y el

macaco, irbesartán indujo cambios degenerativos en el riñón (como nefritis intersticial, distensión

tubular, túbulos basofílicos, concentraciones plasmáticas elevadas de urea y creatinina) considerados

como secundarios a los efectos hipotensores del fármaco que originan una disminución de la

percusión renal. Además, irbesartán induce hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares

(en ratas con ≥ 90 mg/kg/día, en macacos con ≥ 10mg/kg/día). Todos estos hallazgos se consideraron

relacionados con la acción farmacológica de irbesartán. A dosis terapéuticas de irbesartán en

humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna

relevancia.

No hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad.

Los estudios realizados en animales con irbesartán han mostrado efectos tóxicos transitorios (aumento

de la cavitación pélvica renal, uterohidronefrosis o edema subcutáneo) en fetos de rata, que se


resolvieron tras el nacimiento. En conejos, se han descrito abortos o resorción temprana a dosis que

producen toxicidad materna significativa, incluyendo mortalidad. No se han observado efectos

teratogénicos en rata o conejo.


DESCRIPCION

La Amlodipina es un calcio antagonista (bloqueador de los canales lentos del calcio o antagonista de los iones calcio) del grupo de las dihidropiridinas, que impide el paso de los iones calcio a través de la membrana al músculo liso y cardiaco. La acción antihipertensiva del amlodipino es debida a un efecto relajador directo del músculo liso vascular.

Mecanismo de acción: El mecanismo exacto, por el que la Amlodipina alivia la angina, no se ha determinado plenamente, pero este fármaco reduce la carga isquémica total mediante las dos acciones siguientes:

mediante una dilatación de las arteriolas periféricas, reduciendo así la resistencia periférica total (postcarga), frente a la que trabaja el corazón. Como la frecuencia cardiaca permanece estable, este desahogo del corazón reduce el consumo de energía del miocardio, así como sus necesidades de oxígeno.

mediante la dilatación de las grandes arterias coronarias, así como las arteriolas, tanto en las zonas normales, como en las isquémicas. Esta dilatación aumenta el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con espasmo de las arterias coronarias (angina variante o de Prinzmetal), y contrarresta la vasoconstricción coronaria inducida por el tabaco.

En los enfermos hipertensos, la administración de una vez al día logra reducciones clínicamente significativas de la presión arterial, tanto en posición supina como erecta, a lo largo de 24 horas. Igualmente, en pacientes con angina, la administración de Amlodipina, una vez al día, produjo un incremento en el tiempo total de ejercicio, tiempo hasta la aparición de la angina, tiempo hasta que se produce una depresión de 1 mm del segmento ST, y disminuyó el número de ataques y consumo de tabletas sublinguales de nitroglicerina.

En los estudios in vitro se ha demostrado que aproximadamente el 97,5% de la Amlodipina circulante está unida a las proteínas plasmáticas. La Amlodipina no se ha relacionado con ningún efecto metabólico adverso, ni con alteraciones de los lípidos plasmáticos, y es adecuado para su administración a enfermos con asma, diabetes y gota. Estudios hemodinámicos y ensayos clínicos controlados basados en pruebas de esfuerzo, en pacientes con insuficiencia cardiaca de clase II-IV de la NYHA han mostrado que la Amlodipina no produce deterioro clínico, determinado por la medición de la tolerancia al ejercicio, fracción de eyección ventricular izquierda y sintomatología clínica.

Un estudio controlado con placebo (PRAISE) diseñado para evaluar la Amlodipina en pacientes con insuficiencia cardiaca de clases III-IV de la NYHA que recibían digoxina, diuréticos e inhibidores de la ECA ha demostrado que el fármaco no produjo un incremento del riesgo de mortalidad o de morbilidad y mortalidad combinadas en pacientes con insuficiencia cardiaca. De acuerdo con el mismo estudio (PRAISE), se observó con Amlodipina una reducción estadística y clínicamente significativa de la mortalidad y de la morbilidad y mortalidad combinadas, en un subgrupo de pacientes que no presentó síntomas o signos clínicos sugerentes de enfermedad isquémica subyacente.


Propiedades farmacocinéticas: Absorción: después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien, alcanzando concentraciones máximas en la sangre a las 6-12 horas de la administración. La absorción de amlodipino no se modifica con la ingesta de alimentos. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre el 64 y el 80%. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/kg.

Biotransformación/eliminación: la semivida plasmática de eliminación final es de unas 35-50 horas, y permite la administración de una vez al día. Después de la administración continuada se alcanzan concentraciones plasmáticas estables a los 7-8 días. Amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado hasta metabolitos inactivos, eliminándose por la orina hasta el 10% del fármaco inalterado, y el 60% de los metabolitos. En los pacientes con cirrosis la semivida de eliminación es prolongada de modo significativo [1]. La farmacocinética de la Amlodipina no es afectada de forma significativa por la insuficiencia renal. En los ancianos la AUC aumenta en un 40-60% y el aclaramiento plasmático aumenta igualmente de forma significativa.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la hipertensión:

Adultos: Inicialmente 5 mg/día una vez al día con una dosis máxima de 10 mg/día. Los efectos antihipertensivos máximos pueden tardar varias semanas en establecerse plenamente. En los pacientes con insuficiencia hepática la dosis inicial se debe reducir en un 50%.

Ancianos: la dosis inicial debe ser de 2.5 mg una vez al día, ajustándose posteriormente en función de la respuesta obtenida.

Niños: la seguridad y eficacia de la Amlodipina no han sido establecidas.

Tratamiento de la angina estable o de la angina vaso espática:

Adultos: Inicialmente 5 mg a 10 mg día una vez al día. La dosis de mantenimiento suele ser de 10 mg/día. En los sujetos con insuficiencia hepática la dosis inicial debe ser de 2.5 mg.

Ancianos: la dosis inicial debe ser de 2.5 mg una vez al día, ajustándose posteriormente en función de la respuesta obtenida.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca

Adultos: el uso de la Amlodipina en la cardiomiopatía isquémica está siendo investigado. Aunque la Amlodipina no ha mostrado beneficios en la insuficiencia cardíaca isquémica, está demostrado que no empeora la insuficiencia cardiaca compensada (i.e., NYHA Class II and Class III). En el estudio PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation) 1153 pacientes (80% con insuficiencia cardíaca de clase III debido o no a enfermedad isquémica) fueron aleatorizados para recibir Amlodipina en dosis de 5 a 10 mg por vía oral una vez al día o placebo. Al mes del inicio del tratamiento la dosis media de Amlodipina fue 8.8 ± 0.6 mg/días. Después de 14 meses de seguimiento los pacientes tratados con Amlodipina mostraron una reducción significativa de eventos fatales o muy graves, pero sólo en el


subgrupo de cardiomiopatía no isquémica. En la insuficiencia cardíaca de origen isquémico los resultados fueron similares al placebo.

Ancianos: considerar una reducción en la dosis.

Los pacientes con insuficiencia renal no requieren reajustes de dosis. La Amlodipina está fuertemente unida a las proteínas del plasma y no es dializable.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La Amlodipina está estructuralmente emparentada con la Nifedipina (una 1,4-dihidropiridina) y está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a las dihidropiridinas.

La Amlodipina deber ser empleada con precaución en pacientes con severa bradicardia o fallo cardiaco (en particular cuando se asocia a un b-bloqueante) debido a la posibilidad de un shock cardiogénico por sus propiedades inotrópicas negativas y potentes efectos hipotensores. Los pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo que reciban Amlodipina para el tratamiento de la angina deberán ser estrechamente vigilados para comprobar que el fármaco no empeora la insuficiencia cardíaca. Aunque la Amlodipina ha mostrado no empeorar la insuficiencia cardiaca de grado III, se debe evitar en los pacientes con insuficiencia cardiaca NYHA Clase IV.

La Amlodipina es un potente hipotensor y no debe ser administrado a pacientes con presión arterial sistólica < 90 mm Hg.

Insuficiencia hepática: como con todos los antagonistas del calcio, en los pacientes con alteración de la función hepática, la semivida de la Amlodipina está prolongada, ya que la Amlodipina se metaboliza por esta vía, y no se han establecido recomendaciones para su dosificación. En consecuencia, en estos pacientes, las dosis deberán ser ajustadas en función de la respuesta iniciándose el tratamiento con dosis más bajas que en los adultos normales.

La Amlodipina está relativamente contraindicada en pacientes con estenosis aórtica avanzada ya que puede empeorar el gradiente de presión anormal asociado a esta condición.

La Amlodipina está clasificada dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque la Amlodipina ha demostrado ser atóxica para los animales de laboratorio no existen estudios controlados en humanos y por lo tanto este fármaco sólo será administrado si los beneficios superan claramente los riesgos potenciales. Se desconoce si el fármaco se excreta en la leche humana, por lo que se deberá evitar su utilización durante la lactancia

No se ha establecido la eficacia y la seguridad de la Amlodipina en los niños.


INTERACCIONES

La Amlodipina se ha administrado con seguridad junto con: diuréticos tiazídicos, alfabloqueantes, betabloqueantes, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, nitratos de acción prolongada, nitroglicerina, antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos e hipoglucemiantes orales. Estudios en voluntarios sanos han puesto de manifiesto que la administración simultánea de amlodipino y digoxina no modifica las concentraciones séricas ni el aclaramiento renal de digoxina y que la administración simultánea de cimetidina no modifica la farmacocinética de amlodipino.

Una dosis única de sildenafilo en pacientes con hipertensión esencial no modificó la farmacocinética de la Amlodipina.

Datos in vitro procedentes de estudios con plasma humano, indican que amlodipino carece de efectos sobre la unión a las proteínas de los fármacos estudiados (digoxina, fenitoína, warfarina o indometacina).

Estudios preclínicos han puesto de manifiesto que el antagonista del calcio puede reducir la eficacia de la terapia fotodinámica con porfimer.

En voluntarios sanos varones, la administración concomitante de amlodipino no altera significativamente el efecto de la warfarina sobre el tiempo de respuesta a la protrombina.

Los antagonistas del calcio pueden inhibir el metabolismo, dependiente del citocromo P-450, de la ciclosporina, de la teofilina y de la ergotamina. Sin embargo, datos procedentes de estudios clínicos indican que Amlodipina no modifica los principales parámetros farmacocinéticos de la ciclosporina. Dado que no existen estudios in vitro e in vivo sobre la posible interacción de la teofilina y la ergotamina con Amlodipina, se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de estos productos cuando se administre Amlodipina concomitantemente con alguno de ellos.

La rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital (o primidona), fenitoína pueden inducir el metabolismo de los antagonistas del calcio dependientes de la isoenzima CYP3A4, reduciendo su biodisponibilidad. Puede ser necesario aumentar las dosis de Amlodipina en los pacientes tratados con estos fármacos.

El espino blanco (Crataegus laevigata) puede reducir la resistencia vascular y cuando se usa en combinación con fármacos antihipertensivos puede ocasionar reducciones adicionales de la presión arterial. Los sujetos que consuman esta planta medicinal deberán ser vigilados con frecuentes monitorizaciones de su presión arterial.

Monografía del zumo de pomelo

La ingestión de pomelo (o de zumo de pomelo) ha mostrado aumentar la absorción de la felodipina (un fármaco parecido a la Amlodipina) y aumentar los efectos secundarios en los pacientes hipertensos. En voluntarios normales, la administración de zumo de pomelo aumentó la AUC y las concentraciones plasmáticas máximas de la Amlodipina, pero no se observaron efectos sobre la presión arterial. Hasta que no se disponga de más información, se recomienda NO consumir el zumo de pomelo al mismo tiempo que un antagonista del calcio de la familia de las dihidropiridinas.


REACCIONES ADVERSAS

La Amlodipina es, por regla general, bien tolerada en dosis de hasta 10 mg/día. Se han observado reacciones adversas ligeras o moderadas casi siempre relacionadas con los efectos vasodilatadores periféricos del fármaco. Las jaquecas y el edema son los dos efectos secundarios más frecuentes. También pueden aparecer debilidad, mareos, sofocos y palpitaciones y suelen estar relacionados con la dosis.

En la experiencia postmarketing con Amlodipina se han comunicado ictericia y elevación de las transaminasas consistentes con colestasis o hepatitis en algunos pacientes. También se han comunicado casos raros de pancreatitis.

Otros efectos secundarios poco frecuentes son angioedema, reacciones alérgicas y eritema multiforme. Se han comunicado varios casos de intenso prurito asociado a la Amlodipina que desapareció al discontinuar el tratamiento.

En algún caso se ha comunicado ginecomastia, aunque su relación con la Amlodipina no ha sido establecida con toda seguridad. También se han observado raramente hiperplasia gingival, leucopenia y trombocitopenia y se han comunicado los siguientes efectos adversos cuya relación con la Amlodipina es dudosa: vasculitis, bradicardia sinusal, angina, isquemia periférica, neuropatía periférica, síncope, hipotensión ortostática, parestesias, temblores, vértigo, visión borrosa, anorexia, constipación, diarrea, disfagia, y flatulencia.


DESCRIPCION

La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico utilizado para el tratamiento del edema y de la hipertensión. En la hipertensión los diuréticos tiazídicos se utilizan a menudo como tratamiento inicial bien sólos, bien asociados a muchos otros antihipertensivos. La hidroclorotiazida se utiliza asociada a beta-bloqueantes, antagonistas del calcio, inhibidores de la enzima de conversión, antagonistas de la ECA, etc. La hidroclorotiazida también ha sido utilizada en el tratamiento de la diabetes insípida y de la hipercalciuria, así como en el edema asociado al síndrome premenstrual.

Mecanismo of acción: los diuréticos tiazídicos aumentan la excreción de sodio, cloruros y agua, inhibiendo el transporte iónico del sodio a través del epitelio tubular renal. El mecanismo principal responsable de la diuresis es la inhibición de la reabsorción del cloro en la porción distal del túbulo. No se sabe con exactitud como el transporte del cloro es inhibido. Las tiazidas aumentan igualmente la excreción de potasio y de bicarbonato y reducen la eliminación de calcio y de ácido úrico. La hipopotasemia e hipocloremia inducidas por las tiazidas pueden ocasionar una ligera alcalosis metabólica, aunque la eficacia diurética no es afectada por el equilibrio ácido-base del paciente. La hidroclorotiazida no es un antagonista de la aldosterona y sus efectos son independientes de una inhibición de la anhidrasa carbónica. Se desconoce el mecanismo antihipertensivo de la hidroclorotiazida. Usualmente, este fármaco no afecta la presión arterial cuando esta es normal. La presión sanguínea podría ser, en principio, reducida debido a una reducción del volumen plasmático y de los fluídos extracelulares, lo que, a su vez, ocasionaría una reducción del gasto cardíaco. Cuando el gasto cardíaco retorna a la normalidad, y los volúmenes de plasma y fluídos extracelulares son ligeramente menores, las resistencias periféricas se encuentran reducidas y en consecuencia, la presión arterial también. Los diuréticos tiazídicos también disminuyen la filtración glomerular, perdiendo parte de su eficacia en los enfermos con disfunción renal.

Los cambios en el volumen plasmático inducen una elevación de la actividad de la renina en el plasma, aumentando la secreción de aldosterona, lo que contribuye a la pérdida de potasio que produce el tratamiento diurético con tiazidas. En general, los diuréticos empeoran la tolerancia a la glucosa y ejercen efectos negativos sobre el perfil lipídico.

Farmacocinética: la hidroclorotiazida se administra por vía oral. El comienzo de la acción diurética se observa a las dos horas, siendo los efectos máximos a las 4 horas, manteniéndose después 6-8 horas más. La absorción intestinal de la hidroclorotiazida depende de la formulación y de la dosis, pero por regla general suele ser del 50-60%. El fármaco cruza la barrera placentaria pero no la barrera hematoencefálica. La hidroclorotiazida no se metaboliza siendo eliminada como tal en la orina. La semi-vida de eliminación es de 2.5 horas en los pacientes con la función renal normal, pero puede aumentar hasta 12-20 horas en pacientes con insuficiencia renal grave (Aclaramiento de creatinina < 10 mol/min).

Toxicidad: en los estudios de toxicidad crónica de dos años de duración en la rata y el ratón en se observaron indicios de carcinogesis con las dosis de 600 mh/kg/día en los ratones y de 100 m/kg/día en las ratas. Sin embargo, en los ratones macho se detectó un cierto potencial cancerígeno hepático.

La hidroclorotiazida no fue genotóxica en ninguno de los tests estándar que se utilizan para comprobar los posibles efectos mutagénicos, con la excepción de la prueba de intercambio de cromátides hermanas


(Sister Chromatid Exchange) in vitro y sobre las células de linfoma de ratón en las que indujo mutaciones a concentraciones muy elevadas.

La hidroclorotiazida no ocasionó efectos adversos en los estudios sobre la fertilidad y sobre el desarrollo peri y post-natal.


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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CARDITRAN H

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 150 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida, 300 MG de

ibersartan y 12.5mg de hidroclorotiazida y 300mg de ibersartar/300mg de hidroclorotiazida.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial. Esta combinación a dosis fija está indicada en pacientes adultos cuya presión arterial no se controla adecuadamente con irbesartan o hidroclorotiazida en monoterapia (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Posología

CARDITRAN H puede administrarse una vez al día, con o sin alimentos. Puede ser recomendable el ajuste de dosis mediante el empleo de los componentes individuales (irbesartan e hidroclorotiazida).

Se puede considerar el cambio directo de la monoterapia a las combinaciones fijas, cuando desde el punto de vista clínico se considere apropiado:

No se recomienda administrar dosis superiores a 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida una vez al día. Cuando sea necesario, CADITRAN H puede administrarse junto con otro medicamento antihipertensivo (ver secciones 4.3, 4.4, 4.5 y 5.1).

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal: en pacientes con deterioro grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) no se recomienda utilizar CARDITRAN H debido al componente hidroclorotiazida. En esta población de pacientes es preferible administrar diuréticos del asa en lugar de diuréticos tiazídicos. No


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Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1o a otros fármacos derivados de la sulfonamida (la hidroclorotiazida es un fármaco derivado de lasulfonamida)

Segundo y tercer trimestres de embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6) Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) Hipopotasemia refractaria, hipercalcemia Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis El uso concomitante de CARDITRAN H con medicamentos con aliskiren está contraindicado en

pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión - Pacientes con depleción de volumen: en raras ocasiones se ha relacionado CARDITRAN con hipotensión sintomática en pacientes hipertensos sin otros factores de riesgo para la hipotensión. Puede observarse hipotensión sintomática en pacientes con depleción de sal y/o volumen por tratamientos prolongados con diuréticos, dietas restrictivas en sal, diarrea o vómitos. Estas situaciones deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con CARDITRAN H.

Estenosis de la arteria renal - Hipertensión renovascular: existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal, cuando los pacientes que presentan estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria renal en riñón único funcionante se tratan con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la angiotensina-II. Aunque esto no se ha descrito con CARDITRAN, puede preverse un efecto similar.

Insuficiencia renal y trasplante renal: cuando se utiliza CARDITRAN Hen pacientes con insuficiencia renal, se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico. No existe experiencia con la administración de CARDITRAN H en pacientes recientemente sometidos a trasplante renal. CARDITRAN H no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.3). En pacientes con deterioro de la función renal puede producirse uremia asociada a la utilización de diuréticos tiazídicos. No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento de creatinina sea ≥ 30 ml/min. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min pero < 60 ml/min) esta combinación a dosis fija se deberá administrar con precaución.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA):

es preciso realizar un ajuste de dosis en aquellos pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento de creatinina sea ≥ 30 ml/min (ver secciones 4.3 y 4.4).

Insuficiencia hepática: CARDITRAN H no está indicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. No es necesario realizar un ajuste de dosis de CARDITRAN H en pacientes con alteración de la función hepática de leve a moderada (ver sección 4.3).

Pacientes de edad avanzada: no es necesario realizar un ajuste de dosis de CARDITRAN H en pacientes de

edad avanzada.

Población pediátrica: CARDITRAN no está recomendado para uso en niños y adolescentes ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia. No hay datos disponibles.

Forma de administración

Por vía oral.

4.3 Contraindicaciones


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Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren . Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización estrecha y frecuente

de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

Insuficiencia hepática: las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con deterioro de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que ligeras alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico podrían precipitar un coma hepático. No existe experiencia clínica con CoAprovel en pacientes con insuficiencia hepática.

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: como sucede con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Aldosteronismo primario: los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda el uso de CARDITRAN H.

Efectos metabólicos y endocrinos: el tratamiento con tiazidas puede modificar la tolerancia a la glucosa. En pacientes diabéticos pueden ser necesarios ajustes de la dosificación de insulina o de agentes hipoglucemiantes. Durante la terapia con tiazidas puede manifestarse una diabetes mellitus latente. Se ha asociado el tratamiento con diuréticos tiazídicos con incrementos de los niveles de colesterol y triglicéridos; sin embargo, a la dosis de 12,5 mg de hidroclorotiazida contenida en CARDITRAN, estos efectos no se han observado o han sido mínimos. En algunos pacientes en tratamiento con tiazidas puede producirse hiperuricemia o precipitarse un ataque de gota.

Desequilibrio electrolítico: al igual que sucede con cualquier paciente en tratamiento con diuréticos, deben realizarse determinaciones periódicas de electrolitos séricos a los intervalos adecuados. Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden producir desequilibrio hídrico o electrolítico (hipopotasemia, hiponatremia, y alcalosis hipoclorémica). Son signos que indican un desequilibrio hidroelectrolítico: sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, adormecimiento, inquietud, dolores musculares o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales como náuseas o vómitos. Aunque los diuréticos tiazídicos pueden producir hipopotasemia, la terapia concomitante con irbesartan puede reducir la hipopotasemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes con aumento de la diuresis, en pacientes que reciben una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes en tratamiento concomitante con corticosteroides o ACTH. Por el contrario, debido al componente de CARDITRAN H irbesartan puede aparecer hiperpotasemia, especialmente en presencia de insuficiencia renal y/o fallo cardiaco, y diabetes mellitus. En pacientes con riesgo se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de potasio. Debe realizarse con precaución la administración concomitante de CARDITRAN H y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio

No hay evidencia de que irbesartan reduzca o prevenga la hiponatremia inducida por diuréticos. En general, el déficit de cloruros es leve y habitualmente no requiere tratamiento. Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y producir una elevación leve y transitoria del calcio sérico en ausencia de desequilibrios conocidos del metabolismo del calcio. Una


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o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con inhibidoresde la enzima de conversión de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la angiotensina-IIque afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, uremia, oliguria o, en raras ocasionescon insuficiencia renal aguda . Como sucede con todos los antihipertensivos, el descenso excesivo de lapresión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica puedeprovocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin antecedentesde alergia o asma bronquial, pero son más probables en pacientes con estos antecedentes. Durante eltratamiento con diuréticos tiazídicos, se han observado casos de exacerbación o activación de lupuseritematoso sistémico.Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad con los diuréticos tiazídicos . Se recomiendainterrumpir el tratamiento si se produce una reacción de fotosensibilidad. Si se considera necesariovolver a administrar el diurético, se recomienda proteger las áreas expuestas al sol o a los rayos UVAartificiales.

Embarazo: No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARA II) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Lactosa: este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Miopía aguda y glaucoma secundario agudo de ángulo cerrado: los medicamentos con sulfonamida o medicamentos derivados de sulfonamida pueden causar una reacción idiosincrásica que resulte en una miopía transitoria o glaucoma agudo de ángulo cerrado. Aunque la hidroclorotiazida es una sulfonamida, hasta ahora sólo se han notificado casos aislados de glaucoma agudo de ángulo cerrado con el uso de hidroclorotiazida. Los síntomas incluyen un inicio agudo de una pérdida de agudeza visual o dolor ocular, y se producen normalmente a las horas o semanas del inicio del tratamiento. El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede conllevar una pérdida de visión permanente. El tratamiento primario consiste en interrumpir la administración del fármaco tan rápido como sea posible. Si no se consigue controlar la presión intraocular se pueden considerar otros tratamientos médicos o quirúrgicos. Entre los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado se pueden incluir antecedentes de alergia a las sulfonamidas o penicilina.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Otros agentes antihipertensivos: el efecto antihipertensivo de CoAprovel puede incrementarse con el uso concomitante de otros agentes antihipertensivos. Irbesartan e hidroclorotiazida (con dosis de hasta 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida) han sido administrados de forma segura con otros agentes antihipertensivos incluyendo calcio-antagonistas y bloqueantes beta-adrenérgicos. Al iniciar la

marcada hipercalcemia puede ser indicativa de hiperparatiroidismo subclínico. Antes de realizar las pruebas de función paratiroidea debe interrumpirse el tratamiento con tiazidas. Las tiazidas han demostrado incrementar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede dar lugar a hipomagnesemia.

Litio: no se recomienda la combinación de litio y CARDITRAN H

Control del dopaje: la cantidad de hidroclorotiazida que contiene este medicamento puede

ocasionar resultados positivos en el control del dopaje.

Generales: en pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (ej: pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave


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terapia con irbesartan con o sin diuréticos tiazídicos, el tratamiento previo con dosis elevadas de diuréticos puede producir depleción de volumen y riesgo de hipotensión, a no ser que previamente se corrija la depleción de volumen .

Productos que contienen aliskiren o inhibidores de la ECA: los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren, se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

Litio: durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, se han detectado incrementos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de la toxicidad. Muy raramente se han descrito efectos similares con irbesartan. Además, las tiazidas reducen el aclaramiento renal de litio, por lo que CARDITRAN H podría incrementar el riesgo de la toxicidad. Por lo tanto, la combinación de litio y CARDITRAN H no está recomendada . Si la combinación fuera necesaria, se recomienda monitorizar los niveles séricos de litio.

Medicamentos que modifican el potasio: el efecto deplecionante de potasio de la hidroclorotiazida es atenuado por el efecto ahorrador de potasio de irbesartan. Sin embargo, este efecto de la hidroclorotiazida sobre el potasio sérico es posible que se potencie con otros medicamentos asociados con la pérdida de potasio y la hipopotasemia (ej: otros diuréticos kaliuréticos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica). Por el contrario, dada la experiencia con la utilización de otros medicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina, la utilización concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos susceptibles de incrementar los niveles séricos de potasio (ej: heparina sódica) pueden producir elevaciones del potasio sérico. Se recomienda la monitorización adecuada del potasio sérico en pacientes de riesgo.

Medicamentos afectados por alteraciones del potasio sérico: cuando se administre CoAprovel con medicamentos que puedan verse afectados por alteraciones del potasio sérico (ej: glucósidos digitálicos, antiarrítmicos), se recomienda la monitorización periódica del potasio sérico.

Antiinflamatorios no esteroideos: cuando se administran antagonistas de angiotensina II simultáneamente con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, inhibidores COX-2, ácido acetil salicilico (> 3 g/dia) y AINEs no selectivos), podría ocurrir la atenuación del efecto antihipertensivo. Como con los inhibidores de la ECA, la administración concomitante de los antagonistas de la angiotensina II y AINEs podría provocar un incremento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento de potasio sérico especialmente en pacientes con una pobre función renal previa. La combinación debe ser administrada con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y debe considerarse la monitorización de la función renal después del comienzo de la terapia concomitante y periodicamente después.

Información adicional sobre las interacciones con irbesartan: en estudios clínicos, la hidroclorotiazida no modifica la farmacocinética de irbesartan. Irbesartan se metaboliza principalmente por el CYP2C9 y en menor medida por glucuronización. No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas significativas cuando se administró irbesartan junto con warfarina, un medicamento metabolizado por CYP2C9. No se han evaluado los efectos de los inductores del CYP2C9 como rifampicina en la farmacocinética de irbesartan. La farmacocinética de digoxina no se modificó por la coadministración de irbesartan.

Información adicional sobre las interacciones con hidroclorotiazida: los siguientes medicamentos pueden interaccionar con los diuréticos tiazídicos cuando se administran conjuntamente:


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Alcohol: pueden potenciar la hipotensión ortostática;

Medicamentos antidiabéticos (fármacos orales e insulina): pueden ser necesarios ajustes de la dosis de los antidiabéticos (ver sección 4.4);

Colestiramina y colestipol: la absorción de hidroclorotiazida puede verse modificada en presencia de resinas de intercambio aniónico, CoAprovel deberá tomarse por lo menos 1 hora antes ó 4 horas después de estos medicamentos;

Corticosteroides, ACTH: puede incrementarse la depleción de electrolitos, especialmente puede producirse hipopotasemia;

Glucósidos digitálicos: la hipopotasemia o la hipomagnesemia inducida por tiazidas favorece la aparición de arritmias cardiacas inducidas por digital (ver sección 4.4).

Antiinflamatorios no esteroideos: en algunos pacientes la administración de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los diuréticos tiazídicos;

Aminas presoras (ej: noradrenalina): se puede disminuir el efecto de las aminas presoras, pero no lo suficiente como para no ser utilizadas;

Relajantes no despolarizantes del músculo esquelético (ej: tubocurarina): la hidroclorotiazida puede potenciar el efecto de los relajantes no despolarizantes del músculo esquelético;

Medicamentos antigotosos: pueden ser necesarios ajustes de la dosis de los medicamentos antigotosos, ya que la hidroclorotiazida puede elevar el nivel del ácido úrico sérico. Puede ser necesario un incremento en la dosificación de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede incrementar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol;

Sales de calcio: los diuréticos tiazídicos pueden incrementar los niveles séricos de calcio debido a la reducción de la excreción. Deben monitorizarse los niveles de calcio sérico y ajustar de forma adecuada la dosificación de calcio, si se prescriben suplementos de calcio o medicamentos facilitadores de la absorción de calcio (ej. tratamiento con vitamina D).

Carbamazepina: el uso concomitante de carbamazepina e hidroclorotiazida se ha asociado con el riesgo de hiponatremia sintomática. Se deben monitorizar los electrolitos durante el uso concomitante. Si es posible, se debe utilizar otra clase de diurético.

Otras interacciones: las tiazidas pueden aumentar el efecto hiperglucémico de los beta-bloqueantes y el diazóxido. Los agentes anticolinérgicos (ej: atropina, beperideno) pueden incrementar la biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazida disminuyendo la motilidad gastrointestinal y la frecuencia del vaciamiento gástrico. Las tiazidas pueden incrementar el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina. Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los medicamentos citotóxicos (ej: ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar su efecto mielosupresor.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo:

Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII):

No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo. Está contraindicado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.


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La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrum pirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo. Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión

Hidroclorotiazida:

Existe limitada experiencia con el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios realizados en animales son insuficientes. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Basándose en el mecanismo de acción farmacológico de la hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre de embarazo puede comprometer la perfusión feto-placentaria y puede causar trastornos en el feto y el neonato tales como ictericia, desequilibrios del balance electrolítico y trombocitopenia. La hidroclorotiazida no se debeutilizar para tratar el edema gestacional, la hipertensión gestacional o la preeclampsia debido al riesgo de disminución del volumen plasmático y de hipoperfusión placentaria, sin un efecto beneficioso durante el curso de la enfermedad. No se debe utilizar para tratar la hipertensión esencial en mujeres embarazadas excepto en raras situaciones donde no pueda utilizarse otro tratamiento.

Debido a que CARDITRAN H contiene hidroclorotiazida, no se recomienda su administración durante el primer trimestre del embarazo. El tratamiento deberá cambiarse a una terapia alternativa adecuada en las pacientes que tengan intención de quedarse embarazadas.

Lactancia:

Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII):

Puesto que no existe información relativa a la utilización de este medicamento durante la lactancia, se recomienda no administrar CARDITRAN H durante este periodo. Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién nacidos o prematuros.

Se desconoce si irbesartan o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en ratas han mostrado que irbesartan o sus metabolitos se excretan en la leche (para mayor información ver sección 5.3).

Hidroclorotiazida:

La hidroclorotiazida se excreta en pequeñas cantidades en la leche humana. Dosis elevadas de tiazidas, al provocar una diuresis intensa, pueden inhibir la producción de leche. No se recomienda el uso de CoAprovel durante el periodo de lactancia. Si se utiliza CARDITRAN H durante la lactancia, se deben mantener las dosis lo más bajas posibles.


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Fertilidad:

Tabla 1: Reacciones adversas en Ensayos clínicos controlados frente a placebo y Notificaciones espontáneas Exploraciones complementarias: Frecuentes: Incrementos del BUN (Nitrógeno ureico

en sangre), creatinina y creatina-cinasa. Poco frecuentes: Descenso de los niveles séricos de sodio y

potasio. Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: Síncope, hipotensión, taquicardia, edema Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: Mareo

Poco frecuentes: Mareo ortostático No conocida: Dolor de cabeza

Trastornos del oido y del laberinto: No conocida: Tinnitus Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

No conocida: Tos

Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Náuseas/ vómitos Poco frecuentes: Diarrea No conocida: Dispepsia, disgeusia

Trastornos renales y urinarios: Frecuentes: Anomalías en la micción No conocida: Insuficiencia renal incluyendo casos

aislados de fallo renal en pacientes de riesgo (ver sección 4.4)


Poco frecuentes Inflamación de las extremidades No conocida: Artralgia, mialgia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

No conocida: Hiperpotasemia

Trastornos vasculares: Poco frecuentes: Rubor

Irbesartan no tiene efecto sobre la fertilidad de ratas tratadas o sobre su descendencia incluso hasta niveles de dosis que inducen las primeras señales de toxicidad parental .

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Atendiendo a sus

propiedades farmacodinámicas, es improbable que CoAprovel altere esta capacidad. Al conducir o utilizar maquinaria, debe tenerse en cuenta que, ocasionalmente, durante el tratamiento de la hipertensión pueden aparecer mareos o fatiga.

4.8 Reacciones adversas

Irbesartan/hidroclorotiazida en combinación: De los 898 pacientes hipertensos que recibieron diferentes dosis de irbesartan/hidroclorotiazida en los ensayos controlados con placebo (intervalo: 37,5 mg/6,25 mg a 300 mg/25 mg), el 29,5% de los pacientes experimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas informadas con más frecuencia fueron mareos (5.6%), fatiga (4.9%), nausea/vómitos (1.8%), y micción anormal (1.4%). Además, en los ensayos también se observaron con mucha frecuencia incrementos en el nitógeno ureico en sangre (BUN) (2,3%), en la creatin kinasa (1,7%) y en la creatinina (1,1%) .

La Tabla 1 enumera las reacciones adversas observadas en las notificaciones espontáneas y en ensayos controlados frente a placebo.

Las reacciones adversas mencionadas a continuación se encuentran agrupadas, según su frecuencia, en: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.


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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Frecuentes: Fatiga

Trastornos del sistema inmunológico:

No conocida: Casos de reacciones de hipersensibilidad como angioedema, erupción cutánea y urticaria

Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: No conocida:

Ictericia Hepatitis, anomalías en la función hepática

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Poco frecuentes: Disfunción sexual, alteraciones de la líbido

Información adicional sobre cada uno de los componentes: además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente para la combinación, se han comunicado previamente otras reacciones adversas para cada uno de los componentes individuales y que pueden ser potenciales reacciones adversas para CARDITRAN H. Las Tablas 2 y 3 detallan las reacciones adversas notificadas para los principios activos individuales de CARDITRAN H.

Tabla 2: Reacciones adversas notificadas con el uso de Irbesartan en monoterapia: Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Poco frecuentes: Dolor torácico

Tabla 3: Reacciones adversas notificadas con la utilización de hidroclorotiazida en monoterapia Exploraciones complementarias: No conocida: Desequilibrio electrolítico (incluyendo

hipopotasemia e hiponatremia, ver sección 4.4), hiperuricemia, glucosuria, hiperglicemia, incremento de los niveles de colesterol y triglicéridos.

Trastornos cardíacos No conocida: Arritmias cardíacas Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

No conocida: Anemia aplásica, depresión de la médula ósea, neutropenia/agranulocitosis, anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia

Trastornos del sistema nervioso: No conocida: Vértigo, parestesia, mareo, agitación Trastornos oculares: No conocida: Visión borrosa transitoria, xantopsia,

miopía aguda y glaucoma secundario agudo de ángulo cerrado

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

No conocida: Insuficiencia respiratoria (incluyendo neumonitis y edema pulmonar)

Trastornos gastrointestinales: No conocida: Pancreatitis, anorexia, diarrea, estreñimiento, irritación gástrica, sialadenitis, pérdida de apetito,

Trastornos renales y urinarios: No conocida: Nefritis intersticial, trastornos de la función renal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

No conocida: Reacciones anafilácticas, necrolisis epidérmica tóxica, angeitis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea), reacciones cutáneas del tipo lupus eritematoso, reactivación del lupus eritematoso cutáneo, reacciones de fotosensibilidad, erupción cutánea, urticaria

Trastornos musculoesquelético y del tejido conjuntivo:

No conocida: Debilidad, espasmos musculares

Trastornos vasculares: No conocida: Hipotensión postural Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

No conocida: Fiebre


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Trastornos hepatobiliares: No conocida: Ictericia (ictericia colestática intrahepática)

Trastornos psiquiátricos: No conocida: Depresión, trastornos del sueño

Los efectos adversos dosis dependientes de hidroclorotiazida (especialmente las alteraciones electrolíticas) pueden incrementarse al aumentar la hidroclorotiazida.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es im portante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el

4.9 Sobredosis

No se dispone de información específica para el tratamiento de la sobredosis por CARDITRAN H. El paciente debe ser monitorizado y debe administrarse el tratamiento sintomático y de soporte. El manejo del paciente depende del tiempo transcurrido desde la ingestión y de la gravedad de los síntomas. Las medidas sugeridas incluyen inducción de la emesis y/o lavado gástrico. El carbón vegetal activado puede ser útil en el tratamiento de la sobredosis. Los valores de electrolitos y creatinina séricos deben monitorizarse con frecuencia. Si aparece hipotensión, el paciente deberá ser colocado en posición supina, con aportes de sal y líquidos administrados rápidamente.

Las manifestaciones más probables por sobredosis con irbesartan son hipotensión y taquicardia; también podría aparecer bradicardia.

La sobredosis por hidroclorotiazida está relacionada con depleción electrolítica (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación a consecuencia de una diuresis excesiva. Los signos y síntomas más comunes de sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipopotasemia puede dar lugar a espasmos musculares y/o acentuar las arritmias cardíacas asociadas con la utilización concomitante de glucósidos digitálicos o de determinados medicamentos antiarrítmicos.

Irbesartan no se elimina por hemodiálisis. No se ha establecido el grado de eliminación de hidroclorotiazida por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina-II, asociaciones.

CARDITRAN H es una asociación de un antagonista del receptor de angiotensina-II, irbesartan, y un diurético tiazídico, hidroclorotiazida. La asociación de estos componentes posee un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor medida que cada uno de ellos por separado.

Irbesartan es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina-II (subtipo AT1), activo por vía oral. Parece bloquear todas las acciones de la angiotensina-II mediadas por el receptor AT1, con independencia del origen o la vía de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina-II (AT1), produce incrementos de los niveles plasmáticos de renina y de angiotensina-II y una disminución en la concentración de aldosterona plasmática. En los pacientes sin riesgo de desequilibrio electrolítico, los niveles séricos de potasio no se modifican significativamente a las dosis recomendadas de irbesartan en monoterapia . Irbesartan no inhibe la ECA (kininasa-II), un enzima que genera angiotensina-II y que también degrada la bradiquinina a metabolitos inactivos. Irbesartan no requiere activación metabólica para ser activo.


Composición:


Ibersartan 300 mg: Besilato de Amlodipino equivalente a Amlodipino 10mg

Ibersartan 150mg; Besilato de Amlodipino 5mg

Excipiente c.s.p…………………………………………………………1 comprimido

Indicaciones:

CARDITRAN A está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial, en pacientes adultos, cuya presión arterial no es adecuadamente controlada con Ibersartan o amlodipino en monoterapia.

Propiedades: Farmacocinética y farmacodinamia: Ibersartan y amlodipino: Las propiedades farmacodinámicas de cada fármaco, Ibersartan y amlodipino, proporcionan una adición de efectos antihipertensivos cuando se administran en combinación contra el efecto observado con ambos componentes por separado. Tanto el bloqueador del receptor de AT1, como el antagonista de los canales de calcio, disminuyen la presión arterial reduciendo la resistencia periférica, pero el bloqueo del flujo de calcio y la reducción de la vasoconstricción por la angiotensina II son mecanismos complementarios. Ibersartan: Mecanismo de acción: El Ibersartan es un antagonista específico de los receptores de la angiotensina II (subtipo AT1). La angiotensina II es un componente importante del sistema renina-angiotensina, participa en la fisiopatología de la hipertensión y en la homeostasis del sodio. Ibersartan no requiere de activación metabólica para su acción. El Ibersartan bloquea los efectos potentes de vasoconstricción y de secreción de aldosterona producidos por la angiotensina II, mediante antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina II (subtipo AT1) localizados en las células del músculo liso vascular y en la corteza suprarrenal. Ibersartan no tiene actividad agonista en el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (más de 8500 veces) para el receptor AT1 que para el receptor AT2 (receptor que no ha demostrado asociación con la homeostasis cardiovascular). El Ibersartan no inhibe a las enzimas que participan en el sistema renina-angiotensina, es decir, la enzima convertidora de angiotensina (ECA), ni afecta a otros receptores de hormonas o canales de iones que intervienen en la regulación cardiovascular de la presión arterial y en la homeostasis del sodio. El bloqueo de los receptores AT1 causado por Ibersartan interrumpe el circuito de retroalimentación dentro del sistema renina-angiotensina, lo que resulta en incrementos de los niveles plasmáticos de renina y angiotensina II. Después de la administración de Ibersartan declinan las concentraciones de aldosterona en plasma, sin embargo, los niveles de potasio en suero no se afectan de manera significativa (incremento medio de < 0.1 mEq/l) con las dosis recomendadas. Ibersartan no tiene efectos notables sobre las concentraciones séricas de triglicéridos, colesterol o concentraciones de glucosa; no tiene tampoco efectos sobre el ácido úrico sérico ni sobre la excreción urinaria del ácido úrico. Propiedades farmacocinéticas: El Ibersartan es un agente activo que se administra por vía oral y


no requiere biotransformación para su acción. Luego de la administración oral, Ibersartan se absorbe rápida y completamente. Las concentraciones pico en plasma se presentan de 1.5 a 2 horas después de su administración oral. La biodisponibilidad absoluta de Ibersartan administrado por la vía oral es de 60-80%. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de Ibersartan. El Ibersartan se une a las proteínas del plasma en un 96% y tiene un enlace no significativo con los componentes celulares de la sangre. El volumen de distribución es de 53-93 l/kg. En el plasma, el Ibersartan sin cambios representa el 80-85% de la radioactividad circulante después, de la administración oral o intravenosa de Ibersartan marcado con C14. Ibersartan se metaboliza en el hígado vía conjugación del glucurónido y oxidación. Su principal metabolito circulante es Ibersartan glucurónido (aproximadamente 6%). Ibersartan experimenta oxidación, principalmente por la isoenzima CYP2C9 citocromo P450; la isoenzima CYP3A4 tiene un efecto insignificante. Ibersartan no es metabolizado por la mayoría de las isoenzimas que intervienen comúnmente en el metabolismo del fármaco, ni las induce o inhibe de manera substancial, (esto es CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 o CYP2E1). Ibersartan no induce ni inhibe a la isoenzima CYP3A4. El Ibersartan y sus metabolitos se excretan tanto por vía biliar como por vía renal. Alrededor del 20% de la radioactividad administrada después de una dosis de Ibersartan C14 por vía oral o intravenosa se recupera en la orina y el resto en las heces. Menos del 2% de la dosis se excreta en la orina como Ibersartan sin cambio. La vida media de eliminación terminal (t ½) de Ibersartan es de 11-15 horas. La eliminación total del organismo de Ibersartan administrado por vía intravenosa es de 157-76 ml/min, de los cuales 3.0 a 3.5 ml/min son por eliminación renal. El Ibersartan exhibe una farmacocinética lineal sobre los límites de la dosis terapéutica. Las concentraciones en estado estable en plasma se alcanzan dentro de los 3 días del inicio del régimen de dosificación 1 vez al día. Se observó acumulación limitada (<20%) en plasma al repetir la dosis diaria. En individuos hipertensos se observaron concentraciones más altas de Ibersartan en plasma (11-44%) en las mujeres que en los hombres; sin embargo, después de múltiples dosis, no se observaron diferencias en cuanto a acumulación o vida media de eliminación entre hombres y mujeres. No se han observado diferencias específicas de género respecto al efecto clínico. En sujetos (hombres y mujeres) normotensos ancianos (65-80 años) con función renal y hepática clínicamente normal, el AUC y las concentraciones pico en plasma (Cmáx) de Ibersartan fueron aproximadamente 20 a 50% mayores que las que se observaron en los sujetos más jóvenes (18 a 40 años). Sin considerar la edad, la vida media de eliminación es semejante. No se han observado diferencias significativas relacionadas con la edad respecto al efecto clínico. En sujetos normotensos negros y blancos, el AUC en plasma y la vida media de eliminación terminal (t ½) de Ibersartan son aproximadamente 20 a 25% mayores en los negros que en los blancos; las concentraciones pico en plasma (Cmáx) de Ibersartan fueron básicamente equivalentes. En pacientes con deterioro renal (sin considerar el grado) y en pacientes en hemodiálisis la farmacocinética de Ibersartan no se alteró significativamente. Ibersartan no es removido mediante hemodiálisis. En los pacientes con insuficiencia hepática debida a cirrosis leve a moderada no se alteró significativamente la farmacocinética de Ibersartan. Propiedades farmacodinámicas: El efecto en la disminución de la presión arterial por Ibersartan se hace aparente después de la primera dosis y está presente de manera importante durante 1-2


semanas; el efecto máximo ocurre en 4-6 semanas. En estudios de seguimiento a largo plazo el efecto de Ibersartan se mantuvo durante más de 1 año. Una sola dosis al día hasta de 900 mg produjo descensos dosis-relacionados de la presión arterial. Las dosis de 150-300 mg 1 vez al día disminuyen la presión arterial en posición supina o sentada, en valle (esto es 24 horas después de tomar la dosis), en un promedio de 8-13/5-8 mmHg (sistólica/diastólica) cifras más altas que aquellas disminuciones observadas con placebo. Los efectos en valle son el 60-70% de las repuestas diastólicas y sistólicas pico correspondientes. Los efectos óptimos sobre la presión arterial durante las 24 horas se obtienen con la administración de la dosis 1 vez al día. La presión arterial disminuye aproximadamente en el mismo grado, tanto en la posición de pie como en la posición supina. Los efectos ortostáticos no son frecuentes, pero igual que con los inhibidores de ECA, se puede esperar que ocurran en pacientes que tienen depleción de sodio y/o depleción de volumen. Los efectos de disminución de la presión arterial de Ibersartan y los efectos de los diuréticos del tipo de las tiazidas se suman. En los pacientes que no se controlan adecuadamente con Ibersartan solo, la adición de una dosis baja de hidroclorotiazida (12.5 mg) al Ibersartan 1 vez al día resulta en una mayor reducción en valle de la presión arterial en comparación con placebo de 7-10/3-6 mmHg (sistólica/diastólica). La efectividad de Ibersartan no es influenciada por la edad ni por el género. Tal como sucede con otros fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina, los pacientes de raza negra tienen una respuesta notablemente menor a la monoterapia con Ibersartan. Cuando se administró Ibersartan concomitantemente con hidroclorotiazida en dosis bajas (12.5 mg diarios), la respuesta antihipertensiva en los pacientes de raza negra es similar a la de los pacientes blancos. Después de la descontinuación de Ibersartan, la presión arterial regresa en forma gradual hacia la línea basal. No se ha observado hipertensión de rebote. Amlodipino: Mecanismo de acción: El amlodipino es un antagonista dihidropiridínico del calcio (antagonista de iones de calcio o bloqueador de los canales lentos) que inhibe la entrada de los iones de calcio y la afluencia transmembrana de estos iones tanto en el músculo liso cardíaco como en el músculo liso vascular. El mecanismo de acción antihipertensiva de amlodipino se debe a un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular. No se ha determinado el mecanismo preciso por el cual amlodipino alivia los síntomas de la angina, sin embargo, amlodipino reduce la carga isquémica total a través de las siguientes 2 acciones: 1) El amlodipino dilata las arteriolas periféricas y de esta manera, reduce la resistencia periférica total (postcarga) contra la cual funciona el corazón. Puesto que el ritmo cardíaco permanece estable, esta descarga del corazón reduce el consumo miocárdico de energía y los requerimientos de oxígeno. 2) El mecanismo de acción de amlodipino probablemente involucra también dilatación de las principales arterias y arteriolas coronarias, tanto en zonas de isquemia como normales. Esta dilatación incrementa el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con espasmo arterial coronario (angina variante o de Prinzmetal). En pacientes con hipertensión, la administración de 1 dosis diaria produce reducciones significativas de la presión arterial, tanto en posición de pie como supina durante un período de 24 horas. Debido a su lento inicio de acción, la hipotensión aguda no es característica de la administración de amlodipino. En pacientes con angina, la administración de amlodipino 1 vez al día, incrementa el tiempo total de ejercicio, el tiempo para la aparición de la angina y el tiempo en el que se presenta una depresión


de 1 mm en el segmento ST. Además, disminuye tanto la frecuencia de los ataques de angina como el consumo de comprimidos de nitroglicerina. El amlodipino no ha sido asociado con ningún efecto metabólico adverso o cambios en los lípidos del plasma y es adecuado para usarse en pacientes con asma, diabetes y gota. Propiedades farmacocinéticas: Después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien, con niveles sanguíneos máximos entre 6 a 12 horas posteriores a la administración de la dosis. Se ha estimado que la biodisponibilidad absoluta es de 64 a 90%. El volumen de distribución es de aproximadamente 21 l/kg. Estudios In vitro han demostrado aproximadamente 97.5% de amlodipino circulante asociado a proteínas plasmáticas. La absorción de amlodipino no se afecta por el consumo de alimentos. La vida media de eliminación terminal plasmática es alrededor de 35 a 50 horas en consistencia con la dosificación 1 vez al día. El amlodipino se metaboliza ampliamente por el hígado con formación de metabolitos inactivos, 10% del compuesto original y 60% como metabolitos excretados en la orina. Uso en ancianos: El tiempo para obtener las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino es similar entre pacientes ancianos y jóvenes. La eliminación de amlodipino tiende a disminuir dando como resultado elevaciones en el ABC y en la vida media de eliminación en pacientes ancianos. Los incrementos en el ABC y en la vía media de eliminación en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ocurrieron conforme a lo esperado en este grupo de edad. Pacientes pediátricos: Se ha realizado un estudio farmacocinético en 74 niños hipertensos de entre 12 meses a 17 años de edad (con 34 pacientes de 6 a 12 años de edad y 28 pacientes de 13 a 17 años de edad) recibiendo dosis de amlodipino entre 1.25 y 20 mg administrados 1 vez al día o 2 veces al día. En los niños de 6 a 12 años de edad y en los adolescentes de 13-17 años, la depuración oral típica (CL/F) fue de 22.5 y 27.4 l/h respectivamente en el género masculino y 16.4 y 21.3 l/h respectivamente en el género femenino. Se observó una gran variabilidad en la exposición entre las personas. Los datos reportados en niños de menos de 6 años son limitados. Pacientes con insuficiencia hepática: ver Advertencias. Combinación Ibersartan/amlodipino: La administración concurrente de Ibersartan y amlodipino, ya sea en un comprimido de combinación de dosis fijas o la combinación de dosis libre, no tiene influencia en la biodisponibilidad de los componentes individuales. Las 3 combinaciones de dosis fija de Ibersartan y amlodipino (150 mg/10 mg, 300 mg/5 mg y 300 mg/10 mg) son bioequivalentes a las combinaciones de dosis libre (150 mg/10 mg, 300 mg/5 mg y 300 mg/10 mg) tanto en términos de velocidad como de grado de absorción. Cuando se administra por separado o concomitantemente en los niveles de dosis de 300 mg y 10 mg, el tiempo hasta las concentraciones pico promedio en plasma de Ibersartan y amlodipino permanece inalterado, es decir 0.75-1 hora y 5 horas respectivamente después de la administración. Del mismo modo, Cmáx y ABC están en el mismo rango dando como resultado una biodisponibilidad relativa de 95% para Ibersartan y 98% para amlodipino cuando se administran en conjunto. Los valores promedio de vida media para Ibersartan y amlodipino, administrados solos o en combinación, son similares: 17.6 horas contra 17.7 para Ibersartan y 58.5 horas contra 52.1 horas para amlodipino. La eliminación de Ibersartan y amlodipino es inalterada cuando los fármacos se administran solos o concomitantemente. La farmacocinética de ambos fármacos parece ser lineal en el rango de dosis administradas en conjunto (es decir,


entre 150 mg y 300 mg para Ibersartan y entre 5 mg y 10 mg para amlodipino). Pacientes pediátricos: No hay información disponible para la combinación de dosis fija. Eficacia clínica/estudios clínicos: La evidencia clínica para la eficacia de las combinaciones de dosis fija de Ibersartan y amlodipino proviene de 2 estudios: el I-ADD y el I-COMBINE. Ambos estudios fueron de diseño multicéntrico, prospectivo, randomizado, abiertos, de grupos paralelos con endpoint ciego. Los estudios se realizaron en pacientes con hipertensión arterial establecida, con presión arterial no controlada [presión sistólica promedio ³ 145 mm Hg] luego de al menos 4 semanas de tratamiento con 150 mg de Ibersartan (I-ADD) o amlodipino (I-COMBINE). Ambos estudios consistieron en 3 períodos de tratamiento, A, B y C. Durante el período A, todos los pacientes recibieron 5 mg de amlodipino ó 150 mg de Ibersartan 1 vez al día, durante 7 ó 10 días. Al final del período A si la presión sistólica PAS era <135 mm Hg, él o ella fueron retirados del estudio respectivo. En el estudio I-ADD los pacientes (n=325) luego del período A fueron randomizados a recibir 150 mg de Ibersartan o la combinación a dosis fija de Ibersartan/amlodipino 150 mg/5 mg 1 vez al día por 5 semanas (período B). En la semana 5 las dosis fueron aumentadas (titulación forzada) a 300 mg de Ibersartan o a la combinación a dosis fija de Ibersartan/amlodipino 300 mg/5 mg 1 vez al día por 5 semanas. En el estudio I-COMBINE los pacientes (n=290) luego del período A fueron randomizados a recibir 5 mg de amlodipino o la combinación a dosis fija de Ibersartan/amlodipino 150 mg/5 mg 1 vez al día por 5 semanas (período B). En la semana 5 las dosis fueron aumentadas (titulación forzada) a 10 mg de amlodipino o a la combinación a dosis fija de Ibersartan/amlodipino 150 mg/10 mg 1 vez al día por 5 semanas (período C). En el estudio I-ADD el objetivo primario fue el cambio en la presión sistólica PAS el hogar, en la semana 10. Enel estudio I-COMBINE el objetivo primario fue el cambio en la presión PAS en el hogar, en lasemana 5. Los endpoints secundarios fueron las medidas de presión diastólica en el hogar y en laconsulta médica como también el porcentaje de pacientes controlados (presión promediosistólica en el hogar < 135 mmHg) y pacientes respondedores (presión promedio sistólica en elhogar < 135 mmHg y presión promedio diastólica en el hogar < 85 mmHg) en la semana 10 enambos estudios. Los resultados de ambos estudios demostraron eficacia significativamentemayor de la combinación a dosis fija por sobre amlodipino o Ibersartan solo (ver tablas 4 y 5). VerTabla Ver Tabla Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se presentaroncambios clínicamente significativos en los parámetros de laboratorio en estudios clínicoscontrolados con Ibersartan en pacientes hipertensos.

Posología: La dosis usual, inicial y de mantenimiento de CARDITRAN Aes de 1 comprimido 1 vez al día. Se puede administrar con o sin los alimentos. CARDITRAN A debe administrarse en pacientes cuya presión arterial no esté controlada en forma adecuada en la monoterapia con Ibersartan o amlodipino o para la continuación del tratamiento para pacientes que reciben Ibersartan y amlodipino como comprimidos separados. La dosis debe individualizarse basándose en la respuesta a la terapia con componentes individuales y la respuesta antihipertensiva requerida. La dosis máxima recomendada de CARDITRAN Aes 300 mg/10 mg al día. Poblaciones especiales: Pacientes pediátricos: La seguridad y la eficacia de CARDITRAN Ano han sido establecidas en esta población. Ancianos y pacientes con deterioro renal: en general no es


necesario reducir la dosificación en los ancianos ni en los pacientes con deterioro de la función renal (independientemente del grado). Pacientes con deterioro de la función hepática: Debido a la presencia de amlodipino, CARDITRAN A debe ser administrado con precaución (ver sección Precauciones).

Efectos Colaterales: Debido a que los estudios clínicos son conducidos bajo condiciones variables amplias, el grado de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no puede ser directamente comparado a estudios clínicos con otros medicamentos y pueden no reflejar los índices observados en la práctica. Ibersartan: La seguridad de Ibersartan ha sido evaluada en estudios clínicos en aproximadamente 5000 sujetos, incluidos 1300 pacientes hipertensos tratados durante 6 meses y más de 400 pacientes tratados durante 1 año o más. Por lo general, los eventos adversos en los pacientes que recibieron Ibersartan fueronleves y transitorios y no tuvieron relación con la dosis. La incidencia de eventos adversos noestuvo relacionada con la edad, el género o la raza. En estudios clínicos controlados con placebo,que incluyeron 1965 pacientes tratados con Ibersartan (duración usual del tratamiento de 1 a 3meses), la descontinuación del tratamiento a causa de algún evento adverso clínico o delaboratorio fue de 3.3% para los pacientes tratados con Ibersartan y de 4.5% para los pacientestratados con placebo (p = 0.029). Los eventos adversos que han sido reportados en estudiosclínicos o post-comercialización con Ibersartan están categorizados más abajo de acuerdo alsistema orgánico y a la frecuencia (ver tabla 1). Se utilizó la siguiente definición de frecuencias deaparición de eventos adversos: Muy común: ( ³ 10%); común: ( ³ 1 y <10%); poco común: ( ³ 0.1 y< 1%); raro: ( ³ 0.01 y < 0.1%); muy raro: (<0.01%), no conocidos: sin datos disponibles sobre suincidencia. Se desconocen las frecuencias de reacciones adversas a partir de la experiencia post-comercialización, debido a que estas reacciones se informan de manera voluntaria para unapoblación de tamaño incierto. Tabla 1: Eventos adversos reportados en estudios clínicos o post-comercialización con Ibersartan: Trastornos del sistema inmune: No conocidos: Reacciones dehipersensibilidad. Trastornos del metabolismo y la nutrición: No conocidos: Hiperkalemia.Trastornos del sistema nervioso: Común(a): Mareo, cefalea. Poco común(b): Mareo ortostático.Trastornos cardíacos: Poco común(b): Taquicardia. Trastornos respiratorios, torácicos ymediastínicos: Poco común(b): Tos. Trastornos gastrointestinales: Común(a): Náusea/vómito.Poco común(b): Diarrea, dispepsia/acidez estomacal.

Trastornos hepatobiliares: No conocidos: Ictericia, pruebas de función hepática elevadas, hepatitis. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: No conocidos: Angioedema, urticaria. Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo: No conocidos: Mialgia. Trastornos renales y urinarios: No conocidos: Alteración en la función renal incluyendo casos aislados de insuficiencia renal en pacientes en riesgo. Trastornos del sistema reproductor y mama: Poco común(b): Disfunción sexual. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Común(a): Fatiga, edema. Poco común(a): Dolor torácico. No conocidos: Astenia.

a) Incluye todos los eventos adversos, probable o posiblemente relacionados, o de relaciónindefinida con la terapia, cualquiera que sea su incidencia en los pacientes tratados con placebo.


b) Incluye todos los eventos adversos, probable o posiblemente relacionados, o de relaciónindefinida con la terapia, ocurriendo con una frecuencia de 0.5% a <1% y en una incidencia similaro ligeramente mayor en los pacientes tratados con Ibersartan en comparación con los pacientestratados con placebo (ninguna de ellas fue significativamente diferente en términos estadísticosentre los 2 grupos de tratamiento). Se desconocen las frecuencias de reacciones adversas a partirde la experiencia post-comercialización, debido a que estas reacciones se informan de maneravoluntaria para una población de tamaño incierto. Para amlodipino: Los eventos adversos quehan sido reportados en estudios clínicos con amlodipino están catalogados abajo de acuerdo alsistema orgánico y a la frecuencia (ver tabla 2). Se utilizó la siguiente definición de frecuencias deaparición de eventos adversos: Muy común: ( ³ 10%); común: ( ³ 1 y <10%); poco común: ( ³ 0.1 y< 1%); raro: ( ³ 0.01 y <0.1%); muy raro: (<0.01%), no conocidos: sin datos disponibles sobre suincidencia. Tabla 2: Eventos adversos reportados en estudios clínicos con amlodipino. Trastornosdel sistema sanguíneo y linfático: Muy raro: Trombocitopenia. Trastornos del sistema inmune:Muy raro: Reacción alérgica. Trastornos del metabolismo y la nutrición: Muy raro: Hiperglicemia.Trastornos psiquiátricos: Poco común: Insomnio, cambios en el estado de ánimo. Trastornos delsistema nervioso: Común: Mareo, cefalea, somnolencia. Poco común: Hipoestesia, parestesia,temblor, distorsión en la percepción del sabor, desmayo. Muy raro: Neuropatía periférica.Trastornos de la vista: Poco común: Alteraciones visuales. Trastornos del oído y laberinto: Pococomún: Tinnitus. Trastornos cardíacos: Muy raro: Palpitaciones. Muy raro: Infarto agudo delmiocardio, arritmia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular. Trastornos vasculares: Común:Enrojecimiento facial. Poco común: Hipotensión. Muy raro: Vasculitis. Trastornos respiratorios,torácicos y mediastínicos: Poco común: Disnea, rinitis. Muy raro: Tos. Trastornosgastrointestinales: Común: Náusea, dolor abdominal. Poco común: Dispepsia, vómito, alteraciónen el tránsito intestinal, boca seca. Muy raro: Pancreatitis, gastritis, hiperplasia gingival.Trastornos hepatobiliares: Muy raro: Hepatitis, ictericia y elevación de las enzimas hepáticas (conpatrón colestásico). Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Poco común: Urticaria, prurito,púrpura, aumento en la sudoración, decoloración de la piel, alopecia. Muy raro: Angioedema,eritema multiforme, urticaria. Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo: Pococomún: Artralgia, calambres musculares, mialgia, lumbalgia. Trastornos renales y urinarios: Pococomún: Poliuria, alteraciones de la micción, nicturia. Trastornos del sistema reproductor y mama:Poco común: Impotencia, ginecomastia. Trastornos generales y condiciones del sitio deadministración: Común: Fatiga, edema. Poco común: Dolor torácico, astenia, malestar general,dolor inespecífico. Investigaciones: Poco común: Aumento de peso, disminución de peso. En losestudios clínicos comparando la dosis fija Ibersartan/amlodipino con Ibersartan o amlodipino enmonoterapia, los tipos y la incidencia de eventos adversos emergentes del tratamientoposiblemente relacionados al tratamiento de estudio fueron similares a los observados en losprimeros informes de estudios clínicos en monoterapia y post-comercialización (ver tabla 3). Seutilizó la siguiente definición de frecuencias de aparición de eventos adversos: Muy común: ( ³10%); común: ( ³ 1 y <10%); poco común: ( ³ 0.1 y < 1%); raro: ( ³ 0.01 y <0.1%); muy raro: (<0.01%),no conocidos: sin datos disponibles sobre su incidencia. Tabla 3: Eventos adversos reportadosconsiderados posiblemente relacionados con la droga en estudio Ibersartan/Amlodipino.


Estudios clínicos ( I-ADD, I-COMBINE e I-COMBO): Ibersartan monoterapia: Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Poco común: Fatiga. Trastornos del oído y laberinto: Común: Vértigo. Trastornos del sistema nervioso: Común: Mareo. Poco común: cefalea. Trastornos gastrointestinales: Común: Dolor abdominal alto, náusea, trastorno de la lengua. Poco común: diarrea. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Poco común: alopecia. Heridas, envenenamiento y complicaciones de procedimiento: Poco común: caída. Amlodipino monoterapia: Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Común: Edema periférico. Poco común: Edema, edema facial. Trastornos del oído y laberinto: Poco común: vértigo. Trastornos gastrointestinales: Común: glosodinia. Trastornos del sistema nervioso: Común: Mareo. Poco común: cefalea. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Común: Tos. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Común: Dermatitis de contacto. Trastornos vasculares: Común: Bochornos. Poco común: Enrojecimiento facial. Ibersartan/amlodipino combinación a dosis fija: Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Común: Edema periférico, edema. Poco común: astenia. Trastornos del oído y laberinto: Poco común: vértigo. Trastornos cardíacos: Común: palpitaciones. Poco común: Bradicardia sinusal. Trastornos del sistema nervioso: Común: Mareo, cefalea, somnolencia. Poco común: parestesia. Trastornos del sistema reproductor y mama: Poco común: Disfunción eréctil. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco común: tos. Trastornos vasculares: Común: Hipotensión ortostática. Poco común: hipotensión. Trastornos gastrointestinales: Común: Edema gingival. Poco común: Náusea, dolor abdominal superior, constipación. Trastornos renales y urinarios: Común: proteinuria. Poco común: Azotemia, hipercreatininemia. Trastornos del metabolismo y la nutrición: Poco común: Hiperkalemia. Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo: Poco común: Rigidez articular, artralgia mialgia.

Contraindicaciones: Debido a la presencia tanto de Ibersartan, como de amlodipino, CARDITRAN A está contraindicado en: Hipersensibilidad tanto a las sustancias activas como a cualquier componente de la formulación. Hipersensibilidad a las dihidropiridinas. Shock cardiogénico, estenosis aórtica clínicamente significativa, angina inestable (excluyendo angina de Prinzmetal). Embarazo y lactancia (ver secciones Advertencias y Embarazo y Lactancia). -No co-administrar CARDITRAN A con medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con diabetes o con insuficiencia renal moderada a severa (índice de filtración glomerular (IFG) <60ml/min/1.73 m2) (ver Precauciones e Interacciones). No co-administrar CARDITRAN A con IECAs(Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) en pacientes con nefropatía diabética.

Advertencias: Hipotensión: Pacientes con depleción de volumen: Ibersartan raramente se ha asociado con hipotensión en los pacientes hipertensos que no tienen otra comorbilidad. Es posible que ocurra hipotensión sintomática, tal como sucede con los inhibidores de la ECA, en los pacientes con depleción de sodio/volumen y en aquellos bajo tratamiento intensivo con diuréticos y/o con restricción de sal o en hemodiálisis. La depleción de volumen y/o sodio debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con CARDITRAN A o considerar el inicio del tratamiento con la dosis más baja posible. Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal: No obstante que no se tiene experiencia con Ibersartan en mujeres embarazadas, se ha reportado que la exposición in


útero a los inhibidores de la ECA administrados a mujeres embarazadas, durante el segundo y tercer trimestres, causa lesiones y muerte del feto. Por lo tanto, al igual que cualquier otro fármaco que actúa directamente sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, CARDITRAN Ano debe administrarse durante el embarazo. Cuando el embarazo se detecta durante el tratamiento, CARDITRAN A debe suspenderse tan pronto como sea posible. Pacientes con insuficiencia cardíaca: En un estudio de largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca clase NYHA III y IV de etiología no isquémica, el uso de amlodipino se asoció con un aumento en los reportes de edema pulmonar a pesar de que no hubo ninguna diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca cuando se comparó con el placebo (ver sección Farmacodinamia). Daño hepático: Como sucede con otros antagonistas de calcio, la vida media de amlodipino se prolonga en pacientes con función hepática alterada y no se han establecido recomendaciones de dosis en ellos. Por lo tanto, debe administrarse CARDITRAN A con precaución en estos pacientes. Crisis hipertensivas: No se han establecido la seguridad y la eficacia de CARDITRAN A en el tratamiento de crisis hipertensivas.

Precauciones: Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona: El bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona por combinación de CARDITRAN A con un IECA (Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) o con aliskiren no es recomendado debido a que existe un riesgo incrementado de hipotensión, hiperkalemia, y cambios en la función renal comparado con la monoterapia. El uso de CARDITRAN A en combinación con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (IFG<60 ml/min/1.73 m2). El uso de CARDITRAN A en combinación con IECAs está contraindicado en pacientes con nefropatía diabética (ver Contraindicaciones). Generales: Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona se pueden esperar cambios en la función renal de los individuos susceptibles. En los pacientes cuya función renal depende de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (ej.: pacientes hipertensos con estenosis de la arteria renal de uno o de ambos riñones o pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva severa), el tratamiento con otros fármacos que afecten este sistema se ha asociado con oliguria y/o azotemia progresiva y (raramente) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. No se puede excluir la posibilidad de que ocurra un efecto similar con el uso de un antagonista de los receptores de angiotensina II, incluyendo Ibersartan. Embarazo y lactancia: Embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. CARDITRAN A está contraindicado durante el embarazo. CARDITRAN Ano debe administrarse en mujeres con riesgo potencial de embarazo a menos que estén usando medidas anticonceptivas efectivas. Si el embarazo se presenta durante el tratamiento con CARDITRAN A éste deberá suspenderse tan pronto como sea posible (ver sección Contraindicaciones y Advertencias). Lactancia: CARDITRAN A está contraindicado en la lactancia (ver sección Contraindicaciones). Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinarias: No se ha estudiado el efecto de CARDITRAN A sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, pero, atendiendo a las propiedades farmacodinámicas de Ibersartan y amlodipino, es improbable que alteren esta capacidad. Al conducir o utilizar maquinaria, debe tenerse en cuenta


que, ocasionalmente, durante el tratamiento de la hipertensión pueden aparecer mareos o fatiga.

Interacciones Medicamentosas: Para la combinación de Ibersartan y amlodipino: Basándose en un estudio farmacocinético donde se administraron Ibersartan y amlodipino solos o en combinación, no existe ninguna interacción farmacocinética entre el Ibersartan yamlodipino. No se han realizado estudios de interacción medicamentosa con CARDITRAN Ayotros fármacos. Ibersartan: Sobre la base de la información in vitro, no es de esperar que ocurraninteracciones con fármacos cuyo metabolismo es dependiente de las isoenzimas del citocromoP450 CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. Ibersartan es metabolizadoprincipalmente por CYP2C9; sin embargo, durante los estudios clínicos de interacciones no seobservaron interacciones significativas cuando se administró Ibersartan en forma concomitantecon warfarina (un medicamento metabolizado por CYP2C9). Ibersartan no afecta lafarmacocinética de la simvastatina (metabolizada por CYP3A4) o digoxina (sustrato transportadorde eflujo de la glicoproteína P). La farmacocinética de Ibersartan no se afecta por laadministración concomitante de nifedipino o de hidroclorotiazida. La combinación deCARDITRAN A con medicamentos que contienen aliskiren está contraindicada en pacientes condiabetes mellitus o insuficiencia renal moderada a severa (IFG<60 ml/min/1.73 m2) y no estárecomendada en otros pacientes. IECAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina):el uso de CARDITRAN A en combinación con IECAs está contraindicado en pacientes connefropatía diabética y no está recomendado en otros pacientes (ver Contraindicaciones yPrecauciones). Sobre la base de la experiencia con el uso de otros medicamentos que afectan elsistema renina-angiotensina, la administración de diuréticos ahorradores de potasio,suplementos de potasio o substitutos de sal que contienen potasio u otros medicamentos quepuedan incrementar la potasemia con Ibersartan, pueden causar incremento del potasio sérico,pudiendo ser severo, por lo que se requiere un estrecho seguimiento del potasio sérico. Enpacientes de edad avanzada, con depleción de volumen (incluidos los que están en terapia condiuréticos), o con función renal comprometida, la coadministración de AINEs, incluidos losinhibidores selectivos de COX-2, con antagonistas de los receptores de la angiotensina II,incluyendo Ibersartan, puede producir un deterioro de la función renal, incluyendo una posibleinsuficiencia renal aguda. Estos efectos suelen ser reversibles. Se debe monitorear la funciónrenal periódicamente en los pacientes que reciben periódicamente tratamiento con Ibersartan yAINEs. El efecto antihipertensivo de los antagonistas del receptor de angiotensina II, incluyendoIbersartan, puede ser atenuado por los AINEs incluyendo los inhibidores selectivos de COX-2.Cuando se administra concomitantemente litio e inhibidores de la enzima convertidora deangiotensina, se han descrito incrementos reversibles en las concentraciones séricas de litio yefectos tóxicos. Muy raramente se han descrito efectos similares con Ibersartan. Por lo tanto,esta combinación no está recomendada. Si la combinación fuera necesaria, se recomiendarealizar un control riguroso de los niveles séricos de litio. Amlodipino: Amlodipino ha sidoadministrado con seguridad concomitantemente con diuréticos tiazídicos, bloqueadores alfa ybeta, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, nitratos de acción prolongada,


trinitrato de glicerilo sublingual, antiinflamatorios no esteroidales, antibióticos e hipoglicemiantes orales. Datos obtenidos de estudios in vitro con plasma humano, demuestran que amlodipino no tiene efecto sobre la unión a las proteínas con los medicamentos estudiados: Digoxina, fenitoína, warfarina o indometacina. Cimetidina: La coadministración de amlodipino con cimetidina no alteró la farmacocinética de amlodipino. Jugo de pomelo: La administración simultánea de 240 ml de jugo de pomelo con una dosis única oral de 10 mg de amlodipino en 20 voluntarios sanos no tuvo efecto significativo en la farmacocinética de amlodipino. Sildenafilo: Cuando amlodipino y sildenafil fueron usados en combinación, cada agente independientemente ejerció su propio efecto reductivo de la presión sanguínea. Atorvastatina: La administración simultánea de múltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mg de atorvastatina resultó sin ningún cambio significativo en el estado estacionario de los parámetros farmacocinéticos de atorvastatina. Digoxina: La administración simultánea de amlodipino con digoxina no modificó las concentraciones séricas de digoxina o su depuración renal en voluntarios sanos. Warfarina: La administración simultánea de amlodipino no modificó significativamente el efecto de warfarina sobre el tiempo de protombina. Ciclosporina: Estudios de farmacocinética con ciclosporina, han demostrado que amlodipino no modifica significativamente la farmacocinética de ésta. Litio: Se ha reportado incremento en las concentraciones séricas de litio y toxicidad por litio, con el uso concomitante de Ibersartan y litio. Se deben monitorear los niveles plasmáticos de litio en pacientes que reciben Ibersartan y litio.

Sobredosificación: Signos y síntomas: La experiencia con adultos expuestos a dosis hasta de 900 mg/día de Ibersartan por 8 semanas no reveló toxicidad. No se dispone de información específica acerca del tratamiento de la sobredosificación con Ibersartan. La información disponible de la sobredosis de amlodipino sugiere que pudiera resultar en una vasodilatación periférica excesiva y posiblemente taquicardia refleja. La marcada y probablemente prolongada hipotensión sistémica y el shock con resultado fatal han sido reportados. Tratamiento: Se debe hacer un monitoreo estrecho del paciente y el tratamiento debe ser sintomático y de soporte. Las medidas sugeridas incluyen lavado gástrico. La administración de carbón activado a individuos sanos inmediatamente o hasta 2 horas después de la ingestión de amlodipino 10 mg ha demostrado una disminución significativa de la absorción de amlodipino. Como amlodipino está altamente unido a proteínas e Ibersartan no se remueve del organismo con la hemodiálisis, la hemodiálisis no parece brindar ningún beneficio. Si la sobredosis masiva se presenta, inicie monitoreo cardiorrespiratorio activo. La medición frecuente de la presión arterial es esencial. La hipotensión clínicamente significativa debida a sobredosis de amlodipino necesita un soporte cardiovascular activo, incluyendo elevación de extremidades y vigilancia del volumen circulante y el gasto urinario. Un vasoconstrictor puede ayudar a restaurar el tono vascular y la presión sanguínea, cuando no exista contraindicación para su uso. El gluconato de calcio intravenoso podría ser de beneficio para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio


manual capacitaciÓnsimultáneamente con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo,...

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