Dra. Carmen Ma Sánchez

UCIMED

Octubre 2012

Antiinflamatorios no esteroideos, AINES

Antiinflamatorios• Esteroideos o glucocorticoides• Analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroideo

(AINES) o drogas tipo aspirina

Analgésicos• Opioides• No opioides ( AINES) o tipo aspirina.

Revisión de conocimientos

• Es la respuesta a un daño.• Dolor, calor, rubor, tumor.• Aparecen por modificaciones locales de los vasos

sanguíneos, vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, aumento de los leucocitos y células a nivel local.

• La respuesta inflamatoria es controlada por mediadores de la inflamación: histamina, bradicinina, serotonina, sustancia P, interleucinas (IL-1), factor de necrosis tumoral y los metabolitos del ácido araquidónico (eicosanoides)

Inflamación

• Nociceptor: terminaciones nerviosas de la neurona aferente del dolor (A delta mielinizada y fibras C no mielinizada). Distribuidas en piel, hueso, órganos internos, vasos sanguíneos, corazón y meninges, ausentes de sustancia cerebral. Puede ser estimulada por calor (térmicos), ácido (químicos), presión (mecánicos).

• Estimulada por mediadores liberados desde las células: ATP, serotonina, H, bradiquinina, leucotrienos, PG.

• PGE2, PGI2 reducen el umbral de estimulación del nociceptor aumentando su excitabilidad y propaga el potencial de acción a axones vecinos (hiperalgesia)

• COX-1, COX-2 en cordón espinal incrementan la excitabilidad de la médula espinal.

Dolor

• Temperatura corporal regulada por el hipotálamo.• El “set point” se eleva en inflamación, infección,

malignidad.• Las Interleucinas, interferón actúan como pirógenos.• La respuesta es mediada por PGE2

Fiebre

Biosíntesis de los productos del ácido Araquidónico

• Glucocorticoides• (Bloquean la expresión

de ARNm)

Acido Araquidónico

COX-1(Constitutiva)

COX-2(Inducible)

• Estómago• Intestino• Riñón• Plaquetas

• Foco de Inflamación:• Macrófagos• Sinoviocitos• Células endoteliales

(–)

(–)AINEs

Ciclooxigenasas

(–)IECOX2

Funciones de las COX

• La COX1 es constitutiva, formadora de PG:

PKS madura: TxA2.Endotelio vascular: PGI2

COX 1

COX-1 COX-2

El estímulo inflamatorio y cáncer son los principales estímulos.Fisiológicas:a. Endotelial es la mayor fuente de PGI2. b. Renal: mantenimiento de la función. PGE2,PGI2,vasodilatadoras mantienen flujo renal, facilitan diuresis, excreción de sodio y potasio. Reducen la acción de la antidiurética. se opone a las fuerzas vasoconstrictoras. La producción de PG y TXA2 aumenta en situaciones que reducen el flujo sanguíneo (estímulo de N simpático ej isquemia renal, ICC, obstrucción ureteral)

Constitutiva en la mayoría de célulasGenera prostanoides de “housekeeping”, gástrico, epitelial, renal1. Epitelio gástrico: preservando la integridad de la mucosa gástrica, mucus, ácido, pepsina2, Niveles altos en plaquetas y endotelio vascular. La relación PGI2 endotelial/TXA2plaquetario mantiene la fisiología sanguíneaPlaquetas: PGI2 inhibe agregación plaquetaria-vasodilatador. TXA2 proagregante-constrictor, promoviendo su agregación evitando el sangrado excesivo. 3, A nivel renal: balance entre TXA/ PGE2, PGI2.

Prostaglandinas y su actividad fisiológica

Actividad/Propiedades

• Producida en varios órganos, (riñón, tracto intestinal)• Protección y reparación de la mucosa GI• Vasodilatadoras• Aumenta flujo sanguíneo renal, Diuresis e inhibe reabsorción de sodio.

• Activación plaquetaria• agregación plaquetaria intravascular• contracc del músculo liso en arterias y bronquios• flujo sanguíneo renal

• agregación plaquetaria • Vasodilatación, mantienen flujo renal y la excreción de sodio.• Antagoniza la acción de la antidiurética.

Prostaglandina

PGE2

Thromboxano A2

Prostaciclina (PGI2)

• S. cardiovascular: La mayoría ejerce efectos vasodilatadores. Modula tono local de arteriolas, relación PGI2/TXA2 mantiene la fisiología sanguínea.

• Vascular: TXA2 plaquetario es vasoconstrictor. PGI2 endotelial es vasodilatador. El PGD2 flushing niacina.

• Plaquetas: COX-1. Su producto TXA es proagregante plaquetario.

• Inflamación: Predominio de PGE2 y PGI2, contribuyen a la inflamación, vasodilatación, permeabilidad. Disminuyen la respuesta inmunitaria

Funciones Fisiopatológicas

Vía aérea: TXA , PGD2, PGF2α y leucotrienos bronconstricción con aumento secreción bronquial excepto PGE-2PGI-2 (relajación). (10% de los que ingieren AINES)Útero: Según el estado hormonal. Útero no grávido PGF contrae musculatura-dismenorrea. PGE2 lo relaja en la ovulación; útero grávido todas excepto PGI2 causan contracción.Gástrico e intestinal: La COX-1 es la mayor productora de PG citoprotectoras en TGI. Aumenta el moco, disminuye la secreción de ácido.

Continuación…

• PG regulan la presión sanguínea atravez de regular la excreción de sodio y agua.

• Hueso: PG moduladoras de su metabolismo, tasa de recambio ( estímulo de resorción y aumento en formación). AINES podrían intervenir en la cicatrización ósea.

• Dolor: PGE-2, PGI2 disminuyen el umbral del nociceptor y aumentan excitabilidad medular. Resulta en ampliación de la percepción de dolor y de percibir doloroso un estimulo innocuo.

• Ojo: disminución de la presión ocular, actúa en músculo ciliar favorece drenaje de humor acuoso.

• Plaquetas: única isoforma de COX expresada es COX-1, el TXA2 es el producto de mayor cantidad, aumenta la agregación

Continuación…

• Riñón: Derivados de COX 1 y COX 2.PG mantienen y regulan la función renal principalmente cuando los riñones están con una función deteriorada y el volumen sanguíneo disminuido. Los principales productos son PGE2, PGI2 seguido por TXA2, PGF2α.

• PGE2, PGI2 por los efectos vasodilatadores mantienen flujo sanguíneo, aumenta filtración glomerular; diuresis, excreción de sodio y potasio, reducen la acción de la antidiurética (incrementando el aclaramiento de agua). La inhibición de producción de PG puede dar HTA.

• Diuréticos de asa (furosemida) promueven la síntesis de PG dilatadoras.

• TXA intrarenal se sintetiza en poca cantidad. Sólo aumenta su producción en procesos inflamatorios como glomerulonefritis, rechazo de trasplante renal etc, causando una declinación de la función renal

Continuación…

• Fiebre: PGE2. Los pirógenos endógenos promueven síntesis y liberación de PGE2.

• La PGE2 inhibe liberación de noreprinefrina de los nervios simpáticos postgangliónicos. Con AINES se aumenta liberación de NE y disminuye la liberación de PGI2 vasodilatadora.

• Neurotransmisión: PGE2,PGI2,PGF2α contribuyen a la sensibilización central y al incremento de la excitabilidad de neuronas del cuerno dorsal del médula espinal.

Continuación…

AINES

Definición:• Son sustancias químicas con efecto antinflamatorio,

analgésico y antipirético por lo que reducen los síntomas de la inflamación, alivian el dolor y la fiebre.

• Todos inhiben la enzima ciclooxigenasa• A pesar de la diversidad estructural.• Término no esteroideos, se refiere a que sus efectos clínicos

son similares a los corticosteroides sin sus consecuencias secundarias

AINES

Definición:• No pertenecen a la clase de analgésicos narcóticos• Bloquean la síntesis de prostaglandinas.• Es un grupo heterogéneo de compuestos, con estructuras

químicas diferente que comparten algunas propiedades, efectos terapéuticos y colaterales .

AINES:

Mecanismo de acción• Inhibición de la enzima ciclooxigenasa.• Inhibiendo la síntesis de prostaglandinas.

La inhibición de la ciclooxigenasa puede ser:a) Irreversible: aspirinab) Competitiva: Ibuprofenoc) Reversible no competitiva: paracetamol

SalicilatosAcido acetilsalicílico Aspirina®

Diflunisal dolobid, ® apo diflunisal®

Salicilato de sodio

Sulfazalazina Azulfidine®, Salazopyrin® y Salazodin®

ParaaminofenolesAcetaminoféntylenol®

Paracetamol tylenol®

Derivados del acido acéticoIndometacina indocid®

Sulindaco clinoril®Ketorolaco toradol®Tolmetin tolectin®

Etodolaco lodine®

Diclofenaco cataflan®voltaren®

Fenamatos-derivados del acido antranilicoAc. Mefenamico contraflam®

Meclofenamato meclofen®

Ac flufenamico

Derivados pirazolicosMetamizol lisalgil® Fenilbutazona

butazolidina ® profilfenazona

Clasificación de los AINES

Derivados del acido Propiónico

Ibuprofeno motrin® advil®

Naproxeno aleve®

Fenoprofeno nalgesic® nalfon®

Ketoprofeno actron® orudis®

Flurbiprofeno Aine®

Oxaprozim Daypro®

Derivados del acido Enolico-OxicamesPiroxicam feldene®

Meloxicam mobic® Nabumetona relafen®

Tenoxicam tilcotil®

Cox 2 selectivos

Celecoxib celebra®

Parecoxib (prodroga)

Etoricoxib Arcoxia®

Lumiracoxib prexige®

Etodolac Lodine ®Nimesulida

Valdecoxib baldaré® Rofecoxib Vioxx

Clasificación de los AINES

Paraminofenoles Antitérmico, analgésico.Cmax 30-90 minNo se fija a proteínasMetabolismo hepático. Metabolito toxico: N acetilbenzoquinoneimidaReacciones adversas: raro. Aumento enzimas hepáticas, desorientación, mareos, excitación.

SalicilatosAnalgésico, antitérmico, antiinflamatorio, uricosúrica, antiagregante plaquetario(AAS)Cmax: 30-60 minSe fija a proteínas.Metabolismo hepáticoReacciones adversas: Gastrointestinal, hipersensibilidad, gestación prolongada, cierre prematuro del conducto arterioso, S. Reye (AAS, hepatopatía, encefalopatía, disfunción mitocondrial). Alcalosis respiratoria, acidosis metabólica.Interacción farmacocinéticas: desplaza de las proteínas a hipoglicemiantes orales, anticoagulantes, metrotexate.

Derivados del Acido acéticoAntiinflamatorio, analgésico, antitérmico, antiagregantes plaquetario. Uricosúrico: sulindaco,diclofenaco.Indometaciona: para cierre del conducto arterioso del Recién nacido.Cmax 120 minSulindaco pro fármaco. Semivida 8 hrs, sulfuro 16 hMetabolismo hepático

Derivados PirazólicosAnalgésico, antitérmico, relajante de musculatura lisa: metamizol. Fenilbutazona: analgésico, antitérmico, uricosúrica, Antiinflamatorio.Cmax 30-60 min.Reacciones adversas: agranulocitosis, anemia aplásica potencia anticoagulantes orales.IV: hipotensión, convulsiones coma, necrosis hepática.

Fenamatos- derivados del acido antranilico

Analgésicos, antinflamatorios, antitérmicoMenor antiagregante plaquetario que otros ainesReacciones adversas : GI frecuentes.

OxicamAnalgésico, antitérmico, Antiinflamatorio, antiagregante plaquetario.Vida media larga.Unión a proteínas.Metabolismo hepáticoTenoxicam (vida media eliminación 60 hrs)Meloxicam mayor inhibición de la COX2

Inhibidores Selectivos de la COX-2

Analgésicos, antitérmicos, antinflamatorios. No antiplaquetaria ni uricosúrica.Metabolismo hepático.Menos agresivos a nivel de mucosa GI, 50% menos complicaciones GIInhiben la producción de PGI2 dependiente de COX-2 pero no la producción de TXA2 dependiente de COX-1Reacciones adversas: edemas, incrementar la PA.

Derivados ácido Propiónico

Analgésicos, antitérmicos, antinflamatorios, antiagregante plaquetaria.Sus diferencias son farmacocinéticas.Eficacia moderada, para enf. Crónicas: artrosis, artritis.Unión intensa 99% a albúmina.Buena difusión a las articulaciones (70% de la concentración plasmáticaVida media 2-3 h, naproxeno 13 h.Reacciones adversas: GI ligeramente menos, sedación, somnolencia, erupciones dérmicas, alteraciones hematopoyéticas y hepáticas.

Vida media corta (6 horas) Vida media larga(10 hrs)Aspirina Acetaminofén

Diflunisal Celecoxib

Diclofenaco Naproxeno Etodolaco NabumetonaFlufenamico FenilbutazonaIbuprofeno SulindacoIndometacina TenoxicamKetoprofeno PiroxicamTolmetina Oxaprozin

Vida media de eliminación

Modifica COX-1 y COX-2 irreversiblementePlaquetas no tienen núcleo, no pueden sintetizar proteínasLA COX-1 de la pks inhibida por toda la vida de la plaquetaNo se produce TXA-2

Inhibición irreversible de COX-1 por aspirina

• La acción de la inhibición irreversible, de la COX por aspirina se relaciona con el tiempo para regenerarse los diferentes tejidos , síntesis proteica; más evidente en las plaquetas. Pks COX1.

• La inhibición competitiva de la COX , se relacionan con el tiempo que dura la concentración de la droga en ese tejido.

Los usuarios crónicos de AINES limitan su uso por trastornos GI

• Inhibición selectiva de COX-2: Mejor tolerabilidad gástrica• COX 1: La mayoría de efectos secundarios de los

AINES es por inhibición de COX 1• COX 2: Las acciones antiinflamatorias y analgésicas

en gran medida es por su inhibición

Inhibición de la COX

ABSORCÍÓN: Son ácidos absorbidos completamente vía oral.Concentración alcanzada a las 2-3 hrs, COX-2 selectivos en ‹1 hrLos alimentos pueden disminuir su absorción. Algunos (nabumetona, diclofenaco) tienen eliminación de primer paso o pre sistémica.

Farmacocinética

DISTRIBUCIÓN: Se ligan a proteínas plasmáticas 95-99% a la albúmina. Tienen alto potencial de desplazar otras moléculas de las proteínas, menor unión el paracetamol .Más riesgo a intoxicación con proteínas bajas.Se distribuyen en todo el organismo, penetrando rápidamente: articulaciones, liquido sinovial. Tienden a concentrarse en el sitio de la inflamación.

Distribución

ELIMINACIÓN: biotransformación hepática y eliminación renal Algunos con metabolitos activos (Sulindaco, Nabumetona, Meclofenamico). Algunos metabolitos pueden de nuevo formar medicamento activo si no se eliminan ej en insuficiencia renal (Naproxeno, Ketoprofeno, ac Propiónico)Acetaminofén a dosis terapéuticas es oxidado en hígado; solo poca porción 5% forma metabolito altamente reactivo NAPQI ( N-acetil-p-benzoquinoneimina) que normalmnete es neutralizado por el glutatión. En dosis tóxicas ›10 gr la vía metabólica principal esta saturada y se forma el metabolito hepatotoxicoVida media (excepto de la aspirina) depende de la farmacocinética

Tiempos variables. Ibuprofen, diclofenaco, acetaminofen: 1-4hr; piroxicam 50 hr.

Mayoría de AINES o sus metabolitos son glucuronidados.Hepatotoxicidad: diclofenaco, lumiracoxib

Eliminación

A. Analgésica: a. efecto periférico. b. Componente central.B. Antiinflamatorio: PG aumentan vasodilatación,

permeabilidad y edema. No inhiben otros mediadores.C. Antipirética: leucocitos liberan pirógenos inflamatorios

(interleucina 1), PGE2 actúan en centro termoregulador del hipotálamo.

D. Pronunciada acción antiagregante plaquetaria por inhibición del tromboxano, la aspirina.

E. Uricosúrica: inhibe el transporte del acido úrico desde la luz del túbulo renal. Por competencia en transporte de ácidos orgánicos, salicilatos, fenilbutazona, sulfinpirazona.

Efectos clínicos más importantes de los AINES

1. Antiinflamatorio (excepto acetaminofén), analgésicos, antipiréticos. Alivio sintomático. En Gota, espondilitis anquilosante, artropatías.

2. Cardioprotección: ‹ de 100 mg de AAS/día; reduce la frecuencia de eventos vasculares serios en población de riesgo. debido a la acetilación de la COX de la PKS

3. Cierre del ductus arterioso.4. Dismenorrea primaria.5. Mastocitos sistémica (PgD2) ( aumento de mastocitos

en médula, piel, TGI , huesos, severa hipotensión y vasodilatación)

6. S. de Batter (hipocalemia, alcalosis metabólica, aumento de PGE renal, fatiga muscular, diarrea).

Usos terapéuticos

9. Prevención del cáncer de colon. Suprimen la formación de pólipos (sulindaco) COX2 ??

10. Mejora la tolerabilidad de la Niacina (Flushing mediado por prostaglandinas D2 de piel).

11.Acción uricosúrica: Inhibe el transporte de ácido úrico desde la luz del túbulo renal al espacio intersticial. Solo algunos AINES: salicilatos, Fenilbutazona, sulfinpirazona.

Usos terapéuticos

En especial en ancianos, uso crónico.Efectos generalizadosPor la inhibición no selectiva de COX1 y COX 2

Efectos adversos

Efectos adversos de los AINES

Sistema manifestaciónPlaquetas Inhibe la activación de las plaquetas

Incrementa el riesgo de hemorragias

Hipersensibilidad Rinitis vasomotoraAngioedemaAsmaUrticariaEnrojecimientoHipotensiónshock

Hematológicas Anemia aplásica, mecanismos inmunitarios.Útero Prolongación del embarazo

Prolongación de la labor de partoHemorragia post parto

vascular Cierre del prematuro del ductus arterioso (intraútero)

Efectos adversos de los AINESSistema manifestaciónGastrointestinal (disminuidos con COX2 selectivos)

Dolor abdominal, náusea, anorexia, erosión gástrica/ úlcera, anemia, hemorragia GI, perforación, diarrea.

Cardiovascular COX 2 selectivos inhiben PGI2 (vasodilatadora) sin inhibir el tromboxano (proagregante y vasoconstrictor), aumenta el riesgo de trombosis*, AVC*, IM* excepto dosis bajas de aspirina.

Renal* Retención de agua y sodio, edema.Empeoramiento de función renal en pacientes cirróticos, cardiópatas, renales.Disminuye efectividad de diuréticos y de antihipertensivosHiperkalemia (disminución de secreción de K y aldosterona)Nefropatía analgésica ( mezcla de analgésicos, uso crónico, altas dosis). Es una nefropatía intersticial evoluciona a necrosis papilar e IRC

SNC Cefalea, vértigo mareos, confusión, depresión, disminución del umbral convulsivo, hiperventilación (salicilatos)

* En pacientes normales sin efecto

ICC ,hipovolemia, cirrosis hepática, enfermedad renal crónica y estados de activación simpático-adrenal o del Sistema angiotensina.

Efecto adverso Inhibidores no selectivos

Inhibidores selectivos de COX-2

Ulceras de estómago

si* Menor riesgo

Inhibición de función plaquetaria

si* no

Inhibición de trabajo de parto

si si

Alteración de función renal

si si

Reacciones de hipersensibilidad

si si

*Menos intenso con derivados no acetilados o derivados del p-aminofenol.

Efectos adversos que comparten los inhibidores selectivos y no selectivos de COX -1 y 2

Libre prescripciónDolor de intensidad leve a moderada.Enfermedades o afecciones músculo esqueléticas y articulares (espondilitis anquilosante, artritis, gota)Efecto techoSin efectos adversos de los narcóticos.

Indicaciones

• Úlceras• Hemorragias gastrointestinales• Hipersensibilidad a los AINES• No se recomiendan en enfermedad hepática o renal.Si son prescritos en Insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca e HTA, requieren vigilancia estricta.

Contraindicaciones

S. Reye:En niños por uso de aspirina en infecciones viralesEs enfermedad graveMortalidad del 25%.Encefalopatía no inflamatoria, infiltración grasa del vísceras principalmente hígado, disfunción hepática.64% de los sobrevivientes quedan con secuelas neurológicas o psiquiátricas.Aspirina y otros salicilatos están contraindicados en menores de 20 años.

Selección de AINES en Cuadros Especiales

• Embarazadas: No utilizarlos (en animales teratógenos). Prolongación del parto, hemorragia postparto, cierre prematuro del ductus arterioso.

• Interacciones medicamentosas: por unión a proteínas, warfarina (además AINES inhiben función plaquetaria), hipoglucemiantes, (tipo sulfonilureas, metotrexate).

Glucocorticoides y AINES: incrementa el riesgo de úlcera y sangrado GI

Selección de AINES en Cuadros Especiales

Reducir el riesgo de úlceras gastrointestinales causadas por los aines tradicionales.Reducir el riesgo de sangrados digestivos causados por los otros aines.

Ventajas de los AINES selectivos/inhibidores de la COX-2

Intención: evitar efectos secundarios frecuentes de los COX 1.

Poseen efectos analgésicos, antiinflamatorios y antitérmicos comparables con los COX 1.No efecto uricosúrico, antiagregante plaquetario.Menos agresivos pero no inocuos.Incidencia de complicaciones GI 50% menor.Sólo de preferencia en pacientes con riesgo elevado para reacciones GI serias.Preocupa que inhibe la producción de PGI2 vascular (dependiente de COX2) pero no de TXA2 plaquetario (dependiente de COX-1)

Inhibidores de la COX 2

Acido araquidónico Acido araquidónico

Cox-1 en Bloqueado Plaquetas por AINEs No selectivos

Tromboxano A2

(promueve agregación plaquetaria

y vasoconstricción)

Cox-2 en Bloqueado Células por AINEs

Endoteliales No selectivos

e inhibidores

Selectivos Cox -2

Prostaciclina (PGI2) (inhibe la agregación

plaquetaria y vasodilatación)

Riesgo de trombosis con Inhibidores selectivos de COX2

Metabolizado 95% en hígado, el 5% vía microsomas, en el Citocromo 450; esta última da un metabolito muy activo N-acetilbenzoquinoneimida (NAPQI), que en condiciones normales se inactiva con los grupos sulfidrilo del glutatión hepático y eliminado por orina. En dosis altas las vías se saturan y mayor cantidad se desvía a la vía del citocromo P 450 dando mayor formación del metabolito (NAPQI), la formación del metabolito excede la síntesis de glutatión hepático; el metabolito reacciona directamente con proteínas y enzimas hepáticas a las que inactiva dando necrosis hepática.Dosis tóxica de acetaminofén es de 10-15 gr/d o 150 mg/kg

Paraaminofenoles

Factores de riesgo para la hepatotoxicidad del paracetamol:Ingesta de alcohol Insuficiencia hepática Ayuno prolongado Uso de inductores del citocromo como isoniazida, antiepilépticos: carbamazepina, fenitoína, barbitúricos.

5%

GRACIAS