AINEs y riesgo

cardiovascular

Dr. Alejandro Paredes C.

Becado 2º Medicina Interna

Rotación Cardiología

Temuco, junio 26, 2009.

Hoja de ruta…

Introducción

Definición

Generalidades

AINEs e HTA

AINEs y riesgo CV AINEs no selectivos

Inhibidores selectivos de la COX-2

Interacción con Aspirina

Resumen

Referencias

Introducción

Introducción

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la principal causa de muerte en países industrializados y se espera que también lo sean en los países en vías de desarrollo el año 2020.

La enfermedad arterial coronaria (EAC) es la manifestación más prevalente y tiene una alta morbimortalidad.

Angina Inestable y el Infarto agudo al miocardio sin elevación del segmento del ST , son las manifestaciones más comunes de esta enfermedad y son responsables aproximadamente de 1,5 millones de hospitalizaciones en USA cada año

Factores de riesgo

Tabaquismo

Obesidad

Dislipidemias

HTA

DM

Falta de actividad física

Consumo escaso de frutas

y verduras

Ingestión OH excesiva

Índice psicosocial

Historia familiar de E.

coronaria prematura

Historia previa de AVE o

enfermedad vascular

periférica

…¿ X ?...

Definición

AINEs (antiinflamatorios no esteroidales):

“Constituyen un grupo heterogéneo de compuestos, con frecuencia no relacionados químicamente, que a pesar de ello, comparten ciertas acciones terapéuticas y efectos colaterales. Tanto las acciones terapéuticas como los efectos adversos derivan de la inhibición de las ciclooxigenasas del ácido araquidónico (COX), lo que se traduce en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (PG), tromboxano A2 (TXA2) y prostaciclina (PGI2).”

Existen dos formas de la ciclooxigenasa: COX-1 responsable de los efectos fisiológicos CONSTITUTIVA

COX-2 que se expresa en las inflamaciones y que predomina en el sistema nervioso central y mucosa gástrica INDUCIBLE

Grupo farmacológico Fármaco prototipo

Ácidos

Salicílico Ácido acetilsalicílico

Enólicos

-Pirazolonas Metamizol

-Pirazolidindionas Fenilbutazona

-Oxicams Piroxicam y meloxicam

Acético

-Indolacético Indometacina

-Pirrolacético Ketorolaco

-Fenilacético Diclofenaco

-Piranoindolacético Etodolaco

Propiónico Naproxeno

Antranílico Ácido mefenámico

Nicotínico Clonixina

No ácidos

Sulfoanilidas Nimesulida

Alcanonas Nabumetona

Paraaminofenoles Paracetamol

Otros

Inhib. Selectivos COX-2 CelecoxibFarmacología Médica de Flores. 3ª Edición

Cap.22 Fármacos analgésicos-antitérmicos

y antiinflamatorios no esteroideos.

Definición

Riesgo: Probabilidad de ocurrencia de un

evento

Cardiovascular: IAM, ACV, ICC, Arritmias y

muerte de origen CV

Hipertensión: PA > 140/90

Generalidades

Los antiinflamatorios no esteroidales (AINEs), ya sean no selectivos o inhibidores de la COX-2 son medicamentos usados comúnmente para el tratamiento del dolor en cualquiera de sus formas.

Debido a su amplia utilización, los efectos adversos que ocurren infrecuentemente, podrían todavía afectar de manera global la proporción riesgo/beneficio de esta clase de medicamentos

AINEs e HTA

Todos los antiinflamatorios no esteroidales en

dosis suficientes para reducir la inflamación y el dolor

pueden aumentar la PA tanto en normotensos e hipertensos

El promedio de aumento de la PA es de 6/3 mmHg, pero

varía considerablemente

El uso de AINEs puede reducir el efecto de todos los

antihipertensivos excepto los bloqueadores de los canales

de calcio

- Warner, TD, et al. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular risks associated with

non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 2008; 371:270.

- Grover, SA, et al. Treating osteoarthritis with cyclooxygenase-2-specific inhibitors: what are the benefits

of avoiding blood pressure destabilization?. Hypertension 2005; 45:92.

- White, WB. Cardiovascular effects of the cyclooxygenase inhibitors. Hypertension 2007; 49:408.

AINEs e HTA

Historia de HTA y edad mayor de 65 años implican mayor

riesgo.

Aumento de PA con cualquier AINEs (etoricoxib v/s

diclofenaco)

Uso de antagonistas de canales de calcio parecen mantener

propiedad antihipertensiva al usarse junto a AINEs

Krum H. et al. Factors associated with blood pressure changes in patients receiving diclofenac or

etoricoxib: results from the MEDAL study. J Hypertens. 2009 Apr; 27(4):886-93

Klassen, DK, Jane, LH, Young, DY, Peterson, CA. Assessment of blood pressure during naproxen

therapy in hypertensive patients treated with nicardipine. Am J Hypertens 1995; 8:146.

AINEs e HTA

El efecto prohipertensivo probable, implica la inhibición de la (COX-2), reduciendo la excreción de sodio y aumentando el volumen intravascular a nivel renal.

Existe la idea errónea de que los AINEs no selectivos (ej: naproxeno) causan hipertensión, y los AINEs selectivos (ej: rofecoxib) no lo harían.

Todos los AINEs deben bloquear la COX-2 para reducir la inflamación y el dolor, por lo tanto, todos pueden elevar la PA.

El efecto prohipertensivo es dosis dependiente

Aumentos relativamente menores en PAD (5 a 6 mm Hg)han demostrado que aumentan el riesgo de enfermedades cardiovasculares y eventos cerebrovasculares en un 15% y 67%, respectivamente.

Collins R, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2,

short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials

in their epidemiological context. Lancet. 1990;335:827-838.

Paracetamol e HTA

En Nurses' Health Study II, el riesgo relativo en relación con el uso de acetaminofeno fue de 2,0 y 1,2 entre los jóvenes y las mujeres de edad, respectivamente.

Un posterior análisis de estas cohortes, describe un aumento significativo del riesgo relacionado con HTA y acetaminofeno sólo entre las mujeres que tomaron más de 500 mg/día (RR: 1,99 y 1,93 para los niños y las mujeres de edad, respectivamente)

En Physician's Health Study, un estudio de cohorte prospectivo de 8.229 hombres, no hubo mayor riesgo de hipertensión relacionados con el uso de acetaminofeno.

Existirían problemas metodológicos en los estudios

Montgomery B. Does paracetamol cause hypertension?

BMJ. 2008 May 24;336(7654):1190-1.

Kurth, T, et al. Analgesic use and risk of subsequent hypertension

in apparently healthy men. Arch Intern Med 2005; 165:1903.

Forman, JP, et al. Non-narcotic analgesic dose and risk of incident

hypertension in US women. Hypertension 2005; 46:500.

AINEs e HTA

AINEs no selectivos y COX-2 selectivos pueden ser

utilizados cuidadosamente en pacientes con

hipertensión y trastornos CV estables (con exclusión de

la ICC moderada a severa y disfunción renal) cuando el

beneficio clínico del tratamiento con antiinflamatorios

supere el riesgo CV y gastrointestinal.

White W. Cardiovascular risk, hypertension, and NSAIDs.

Curr Rheumatol Rep. 2007 Apr;9(1):36-43

Warner, TD, et al. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular

risks associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 2008; 371:270.

Los AINEs…¿Aumentan

el riesgo cardiovascular?

Generalidades

Eventos cardiovasculares

severos han sido reportados

con el uso de AINEs

Evidencia definitiva en

relación al riesgo CV preciso

de estas drogas, como clase e

individualmente, es

imprecisa.

“ Por lo tanto, es un tema de suma importancia

para la salud pública, que los médicos deben

conocer y de este modo puedan guiarse

mediante una cuidadosa evaluación al momento

de prescribir este tipo de fármacos. ”

AINEs específicos y no específicos pueden

presentar efectos CV serios, siendo un área

creciente de interés.

Los inhibidores COX-2 fueron desarrollados por

sus propiedades antiinflamatorias sin los efectos

adversos gastrointestinales vistos con los

inhibidores de la COX-1

Estudios recientes han dado luces de los mecanismos

por los cuales ciertos AINEs, podrían en teoría, causar

IAM y ACV.

Un tema interesante es el uso de AINEs en usuarios de

aspirina en bajas dosis.

El efecto prohipertensivo de los AINE pueden

contribuir al aumento del riesgo cardiovascular

Messerli, FH. et al. Does the pro-hypertensive effect of cyclooxygenase-2 inhibitors

account for the increased risk in cardiovascular disease?. Am J Cardiol 2005; 96:872.

Perfil de riesgo CV de los AINEs

El rango de seguridad CV no ha sido bien estudiado en

ensayos clínicos controlados

Riesgo CV potencial de los agentes inhib.COX-2 estudio

VIGOR

Gran parte de la información disponible se ha obtenido de

la comparación entre AINEs no selectivos v/s selectivos

(Inhib.COX-2)

Escasos ensayos clínicos evaluando eventos CV adversos de

AINEs no específicos PRECISION

Bombardier C, et al, For the VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of

rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520–1528.

Aspirina e Ibuprofeno

Puede interferir con los efectos antitrombóticos de la

aspirina

Inhibición competitiva en el sitio transportador del

receptor enzimático COX-1

Celecoxib 200 mg x 2v + AAS v/s Ibuprofeno 600 mg

x 3v + AAS:

Incremento en la activación plaquetaria ↑ TxB2

Formación acelerada de trombos oclusivos

Efecto similar incluso con 400 mg/día x 6 días

Renda G, et al. Celecoxib, ibuprofen, and the antiplatelet effect of aspirin in patients with

osteoarthritis and ischemic heart disease. Clin Pharmacol Ther 2006;80:264–274.

Aspirina e Ibuprofeno

Ningún otro AINEs posee este efecto.

Antagoniza inhibición plaquetaria irreversible inducida por AAS

Pacientes que recibieron Ibuprofeno en forma concomitante con AAS mostraron:

Incremento en el riesgo de mortalidad CV

(RR 1.73, 95% CI 1.05 to 2.84, p= 0.0305)

Mortalidad por todas las causas

(RR 1.93, 95% CI 1.30 to 2.87)

Este aumento en la mortalidad no fue visto en usuarios de Diclofenaco u otro AINEs

MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective

effect of aspirin. Lancet 2003;361:573–574.

Aspirina y Naproxeno

La interacción entre estos medicamentos es compleja

Naproxeno tiene un efecto “aspirina-simil” que compensa

la inhibición de su efecto cardioprotector

500 mg x 2v = 220 mg x 3v

Pacientes de alto riesgo no usuarios de AAS, tuvieron

menos eventos primarios con Naproxeno que con

Lumiracoxib e Ibuprofeno (1.58% vs 1.48%, p= 0.899)

Ibuprofeno además aumentó riesgo de ICC

Farkouh ME, et al. Cardiovascular outcomes in high risk patients with osteoarthritis

treated with ibuprofen, naproxen or lumiracoxib. Ann Rheum Dis 2007;66:764–770

Efecto AAP del Naproxeno

Información disponible apoya efecto antiagregante

plaquetario del naproxeno

AAS 100 mg/d v/s Naproxeno 500 mg c/12 hr

causaron similar supresión de la producción de

TxB2 ↓actividad plaquetaria

Riesgo CV neutro seguridad en su uso

Capone ML, et al. Clinical pharmacology of platelet, monocyte, and vascular cyclooxygenase

inhibition by naproxen and low-dose aspirin in healthy subjects. Circulation 2004;109:1468–1471.

Uso médico y Evidencia

La evidencia sugiere la presencia de 5 variables

claves determinantes de la toxicidad

cardiovascular de los AINEs

Selectividad COX-2

Dosis utilizada

Vida media plasmática

Presión arterial

Interacción con AAS

Naproxeno

De todos los AINEs no selectivos, mostró el menor

riesgo CV, incluso comparado a rofecoxib y

lumiracoxib

En estudios observacionales, demostró riesgo relativo

neutro.

No olvidar riesgo gastrointestinal

No disminuye efecto cardioprotector de la AAS cuando

se utilizan en conjunto

Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events

associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286:954–959

Ibuprofeno

Riesgo comparable a Celecoxib en ensayos clínicos

Riesgo CV superior a Naproxeno

Uso concomitante con Aspirina interfiere su efecto

cardioprotector

Advertencias de la FDA en relación a uso:

Gastrointestinales

Renales

Uso con anticoagulantes orales

Farkouh ME, et al; for the TARGET Study Group. Comparison of lumiracoxib with

naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event

Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial. Lancet 2004;364:675–684

Diclofenaco y otros AINEs

Riesgo comparable con Etoricoxib y Celecoxib.

Mayor riesgo CV según estudios observacionales,

metaanálisis y revisiones sistemáticas

No presenta interacción con AAS

No se cuenta con información adicional que evalúe

otros AINEs

Farkouh M., et al. An Evidence-Based Review of the Cardiovascular Risks of

Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Am J Cardiol 2009;103:1227–1237

Celecoxib

Actualmente es la única droga de su clase disponible en USA

Ensayos clínicos sugieren un elevado riesgo CV para fenómenos tromboembólicos, especialmente a dosis altas (400 mg x 2v, aunque también 200 mg x 2v)

No presenta interacción con aspirina

Podría presentar menor riesgo que otros COX-2 si fuese usado una vez al día y en dosis más bajas

Solomon SD, et al; for the APC and PreSAP Trial Investigators. Effect of celecoxib on

Cardiovascular events and blood pressure in two trials for the prevention of colorectal

adenomas. Circulation 2006;114:1028–1035.

Rofecoxib Lumiracoxib

Riesgo CV incrementado

Retiro del mercado en USA

Estos hallazgos fueron los

que despertaron alerta en

relación a AINEs

Uso no aprobado en USA

Riesgo CV limitado o

levemente aumentado

comparado con otros AINEs

“A mayor selectividad

enzimática, mayor riesgo”

Menor incremento en la PA

en relación a Ibuprofeno en

pacientes con osteoartritis

(100 mg/d v/s 600 mg x 3v)

MacDonald TM, et al. Effect on blood pressure of lumiracoxib versus

ibuprofen in patients with osteoarthritis and controlled hypertension: a

randomized trial. J Hypertens 2008;26:1695–1702

Valdecoxib Etoricoxib

Marcada incremento de eventos severos posterior a cirugía de revascularización miocárdica a corto plazo.

No ha sido evaluado en estudios a largo plazo.

Otros RAM por fenómenos de hipersensibilidad

Sin diferencias con otros AINEs diferentes a Naproxeno

Seguridad CV real no ha podido ser establecida.

Rechazado su uso por FDA

Cannon CP, et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac

in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational

Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a

randomised comparison. Lancet 2006;368:1771–1781

Warner, TD, et al. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular

risks associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 2008; 371:270

Referencias

Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F et al. INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004; 364: 937-52.

Bombardier C, et al, For the VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520–1528.

Renda G, et al. Celecoxib, ibuprofen, and the antiplatelet effect of aspirin in patients with osteoarthritis and ischemic heart disease. Clin Pharmacol Ther 2006;80:264–274.

MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003;361:573–574.

Farkouh ME, et al. Cardiovascular outcomes in high risk patients with osteoarthritis treated with ibuprofen, naproxen or lumiracoxib. Ann Rheum Dis 2007;66:764–770

Capone ML, et al. Clinical pharmacology of platelet, monocyte, and vascular cyclooxygenase inhibition by naproxen and low-dose aspirin in healthy subjects. Circulation 2004;109:1468–1471.

Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286:954–959

Farkouh ME, et al; for the TARGET Study Group. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial. Lancet 2004;364:675–684

Farkouh M., et al. An Evidence-Based Review of the Cardiovascular Risks of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Am J Cardiol 2009;103:1227–1237

Cannon CP, et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2006;368:1771–1781

Referencias

Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2

inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-

analysis of randomised trials. BMJ 2006;332:1302–1308.

Krum H. et al. Factors associated with blood pressure changes in patients receiving diclofenac or etoricoxib:

results from the MEDAL study. J Hypertens. 2009 Apr; 27(4):886-93

White W. Cardiovascular risk, hypertension, and NSAIDs. Curr Rheumatol Rep. 2007 Apr;9(1):36-43

Warner, TD, et al. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular risks associated with non-

steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 2008; 371:270.

Grover, SA, et al. Treating osteoarthritis with cyclooxygenase-2-specific inhibitors: what are the benefits of

avoiding blood pressure destabilization?. Hypertension 2005; 45:92.

White, WB. Cardiovascular effects of the cyclooxygenase inhibitors. Hypertension 2007; 49:408.

Klassen, DK, Jane, LH, Young, DY, Peterson, CA. Assessment of blood pressure during naproxen therapy in

hypertensive patients treated with nicardipine. Am J Hypertens 1995; 8:146.

Montgomery B. Does paracetamol cause hypertension? BMJ. 2008 May 24;336(7654):1190-1.