Redacción: CADIMEEscuela Andaluzade SaludPublicaApldo. 2070. 18080 Granada. España.TIno. (958) 16 1044, Fax (958) 161204

EN ESTE NUMERO ...

1 • Utilización de MedicamentosAntiinflamatorios no esteroideos (AINEs) tópicosLos antiinflamatorios 110 esteroideos tópic os se utilizan CO/l profusi án paratratar lesiones mu sculoesqucl éticas aunque quedan bastantes aspectos poraclarar en relación a SIl uso.

2 • Tribuna TerapéuticaPapel de la acarbosa en el tratamiento de la diabetesLa acarbosa /lO sustitu ve a los antidiabeticos orales o insulina en el tratamien­to de la diabetes, pudiendo considerarse COII/ O un fárma co coadyuvante quepermite reducir el efe cto hiperglucrmiante de las comidas y potenciar el efectohipoglucemiante de otros antidiabéticos.

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Escuela Andaluzade Salud Pública

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Antiinflamatorios noesteroideos (AINEs)tópicosLa propuesta, teórica, de que los A/NEs tópicos actúansolo de forma local, evitando los riesgos sistémicostípicos de su administración oral carece de respaldobibliográfico. Los ensayos clínicos publicados, engeneral, tan solo indican .una buena tolerancia y unaeficacia superior al placebo para algunos de el/os, sinpermitir establecer cual es el verdadero papel en tera­péutica de estos medicamentos. Sin embargo, esta insu­ficiente base científica contrasta con el elevado númerode A1NEs tópicos comercializados y con su elevadoconsumo en nuestro país.

INTRODUCCION

Los AINEstópicos, entrecuyas indicaciones figura el tra­tamiento del dolore inflamación asociado a procesos musculo­esqueléticos (1), se utilizan frecuentemente para tratamientoscortos de tendinitis, bursitis y osteoartritis de las articulacionessuperficiales, asícomoenmúltiples situaciones dentro delámbi­to de la medicina deportiva.

Frecuentemente, la información promocional y la publici­dadde losantiinflamatorios noesteroideos (AINEs) tópicos, des­taca la ventaja teórica de producir los beneficios de la terapiasistémica evitando sus riesgos (2,3). Para los conocedores delosefectos adversos asociados alaadministración oraldeAlNEs,resulta sindudaatractiva la ideadequela aplicación tópicalocalpuedaevitarel camino que sigueel medicamento hastallegara la articulación, disminuyendo la toxicidad sistémica, al actuarsolosobre la zonaafectada (4).

Comoapoyoalanterior argumento, sehautilizado unestu­dio, en el que el ibuprofeno tópico alcanzó unasconcentracio­nes tisulares superiores a las plasmáticas, lo que se ha pre­sentado comoconsecuencia de lapenetración directa delmedi­camento sobre la zona afectada, sin efectuar un recorrido sis­témico; si bienno se suelemencionar que estosdatosseobtu­vieron de tan solo 10 pacientes (3). Además, también existenestudios en los que la administración tópica del AINE en unasola rodilla, produjo unas concentraciones sinoviales similaresen lasdos rodillas, lo queapoyaporel contrario, unaabsorcióninicial alplasma y unaredistribución posterior a lostejidos(inclu­yendo el sinovial) (3,5).

CONCLUSION

Tal y como reflejan la mayoría delos artículos de revisión sobre estegrupo de medicamentos, los funda­mentos que apoyan su uso parecenpoco consistentes. No se dispone deestudios que permitan compararcorrectamente los AINEs tópicos conlas medidas simples -como paraceta­mol oral, calor local o aplicación tópicade rubefacientes- para tratar los sínto­mas menores, ni frente a los AINEsorales para el tratamiento de procesosmás severos. Tampoco existen evi-

pacientes con procesos mus­culoesqueléticos diversos, sibien laactividad delácidomedo­fenámico fuesignificativamen­te mayor y másrápida (11). Encualquier caso, estos y otrosestudios similares, aportan unainformación de escasa rele­vancia clínica, ya que perma­necen pordilucidar importantesaspectos sobreeste grupodemedicamentos, quesonpreviosalavaloración deunAINEfren­te a otro.

La bibliografía disponiblesobrelosrestantes AlNEstópi­cos es aun más escasa y/o

inconsistente, lo que no permite realizarconsideraciones válidas; por lo que resul­ta paradójico comprobar el importantenúmeroespecialidades conAINEs tópicoscomercializadas en nuestro paísy el ele­vado consumo que se hace de los mis­mos.

Posiblemente por todo lo anterior,algunos autores consideran en generalparatodos losAINEs tópicos, quela infor­mación disponible que apoya su eficaciaes poco convincente; y que los estudiosdisponibles loquerealmente muestran es:unabuena tolerancia general, unaevolu­ción a menudo resolutiva de lossíntomas,un efecto placebo aparentemente impor­tante yunaliviosintomático (esencialmentesobre eldolor) ligeramente superior conelAINE tópico queconelexcipiente solo(12)

EFECTOS ADVERSOSLosAINEs tópicos songeneralmen­

tebientolerados, siendo losefectos adver­sosmáscomúnmente observados detipoirritativo cutáneo, que ceden al retirar laterapia (2,3) ysegún losdatosdeunrecien­te estudio caso-control, el riesgo de com­plicaciones gastrointestinales graves aso­ciado a su uso parece mínimo (13). Noobstante, los AINEs tópicos pueden pro­ducir efectos adversos sistémicos; y dehecho, se han notificado casos de dis­pepsia, broncoespasmo (3) asmae insu­ficiencia renal asociados a su uso (14).

Las notificaciones de efectos adver­sos relacionados con la administración deAINEs tópicos recogidas por el SistemaEspañol deFarmacovigilancia entre 1983 y1991, describen 114 efectos adversos deloscuales 11 fueron sistémicos y sedetec­taron en 5 pacientes (verTabla 1) (15)

Urticaria. pruritoUrticaria

REACCIONES ACOMPAÑANTES

comoeltiempo quetardaenactuar elpiro­xicam (6), factor importante en procesosque mejoran por si solos (autolimitados).

Si bien algunas comunicacionesmuestran unaeficacia superior delaadmi­nistración tópica de un AINE frente a suutilización porvíaoral(6,7); engeneral, lostrabajos que comparan la utilización tópi­ca frente a la oral son muy escasos, porlo que lassupuestas ventajas quese hanpropuesto de la utilización de los AINEspor vía tópica frente a la oral carecen deun respaldo bibliográfico suficiente.

Se han publicado diversos ensa­yos clínicos a doble ciego, con distin­tos AINEs tópicos -bencidamina (8)diclofenaco, ketoprofeno, piroxicam,ácido niflúmico- en los que el medica­mento ha producido un alivio sintomá­tico superior al del placebo, principal­mente frente al dolor, con buena tole­rancia y en general, sin efectosadversos sistémicos (9). Sin embargo,conviene considerar detenidamente lametodología y los resultados ya quetambién hay algunos estudios en losque se presenta el naproxeno tópicocomo superior al placebo, si bien losresultados no tienen signficación esta­dística; o que muestran una superiori­dad del ketoprofeno tópico frente alplacebo, sin que exista significaciónclínica en este caso. Además, tantoestos dos estudios en concreto, comootro anteriormente comentado quecomparaba la indometacina por víastópica y oral, utilizaron paracetamoloral como tratamiento adicional (sinespecificar la dosis) lo que genera aúnmás dudas sobre la validez de susresultados (6).

También sehancomparado algunosAINEstópicos entre sí:el diclofenaco tópi­co se mostró superior al felbinaco tópico,en el tratamiento de lesiones agudas detejidos blandos, si bien lasdiferencias solofueron estadísticamente significativas paratres de los nueve síntomas estudiados:dolorenreposo, equimosis ydolora lapre­sión. El estudio no consideró la significa­ciónclínicadelosresultados, siendo cues­tionada su metodología que parece másorientada a fines promocionales quecien­tíficos (10).

El ácidomeclofenámico y el napro­xenotópico fueron igualmente eficaces enunensayo a simple ciegorealizado en 40

REACCIONES SISTEMICAS

Hemorragia gastrointestinal,úlcera duodenalDiarrea. nauseas, escalofríosasteniaDisnea, edema lacialDisnea, broncoespasmo agravadoAngiodema

REACCIONES ADVERSAS SISTEMICAS ATRIBUIDAS AA1 NES TOPlceS

OTROSMEDICAMENTOSSOSPECHOSOS

Ketoprofeno, Neurosido®a

Tenoxicam, Diemil®b

KetoprofenoKetoprofenoKetoprofeno

AINETOPICO

Piroxicam

Piroxicam

Tabla 1 (Tomada y modificada de 15)a combinación de dosis fija de dexametasona + citidina trifosfato + nocolchicósroo + uridina fosfatob combinación a dosis fija de dlhidroergocristina medilato + piracetam

La piel constituye una barrerafrente al medio externo, por lo que laabsorción de los fármacos a través deella es limitada (por ejemplo, solopenetra el 20-25% del ibuprofeno tópi­co administrado). Los AINEs, tras suadministración tópica, alcanzan unosniveles plasmáticos considerablemen­te inferiores a los obtenidos tras suadministración oral (alrededor de unaquinta parte en el caso de la bencida­mina y de 20 a 70 veces menos parael ibuprofeno) (3). Existen evidenciasque sugieren que algunos AINEs tópi­cos (ibuprofeno, indometacina, diclofe­naco) pueden alcanzar concentracio­nes elevadas en tejidos profundos. Noobstante, para alcanzar niveles tera­péuticos eficaces -similares a los con­seguidos por los AINEs orales- en elfluido sinovial y en los tejidos periarti­culares, se precisan múltiples aplica­ciones tópicas (2).

ENSAVOS CLlNICOSLa mayoría de los ensayos clínicos

publicados hasta la fecha, comparan undeterminado AINE tópico frente al exci­piente, queloacompaña enla formulacióntópica (6). Hubiera sidodeseable realizarun cuadro ilustrativo de los resultados delos distintos estudios, pero las marcadasdiferencias metodológicas existentes entreellos desaconsejan reunir datos que sindudapodrían darlugara unacomparaciónincorrecta.

Entre losensayos clínicos conAINEstópicos realizados con un mayor númerode pacientes, posiblemente el mejordise­ñado, seaunestudio paralelo adoble ciego,comparando piroxicam tópico frente a pia­cebo(excipiente), realizado en200pacien­tes ambulatorios con esguince o tendini­tis. Los resultados mostraron una reduc­ción deldolorespontáneo en elgrupotra­tadoconpiroxicam, quesolamente fuesig­nificativa en los pacientes con tendinitis,mientras que no lo fue para los que tení­an esguince. Los tratados con piroxicamtambién presentaron unadisminución delumbral del dolora la presión y una mejo­ra en la restricción del movimiento, quesolo fueron manifiestas a partirdel 4Q díadetratamiento. Portanto, quedan sinresol­verse importantes cuestiones comoladife­rente respuesta entre los pacientes contendinitis y los que tenían esguince, así

2 )Jo/7er ANDAL 1996; 12 (1)

dencias suficientes que apoyen suadministración prolongada en proce­sos crónicos. Los estudios clín icoscomparativos disponibles son esca­sos, y no muestran diferencias signifi­cativas en cuanto a su eficacia y/oseguridad entre los distintos agentespor vía tópica.

Aunque los AINEs tópicos parecenmás segurosque los orales, tambiénpare­cen menos eficacesy con una utilidadmáslimitada. Engeneral,ellratamientoconAINEstópicos suele ser más costoso que la tera­pia oral y, por el momento, no hay datosque apoyen su utilización como terapéuti­ca de primera elección en sustituciónde laterapia oral, cuando ésta sea necesaria.

lIIl Tribuna Terapéutica

BIBLlOGRAFiA

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Papel de la acarbosa en eltratamiento de la diabetesLa acarbosa es el primerfármaco comercializado perteneciente a un nlleVO tipode anti­diabéticos que inhiben a los enzimasresponsables de la digestión de loshidratosde car­bono, retrasando la degradación del almidóny de la sacarosa. En los diabéticos dismi­nuye la hiperglucemia po...prandialy lasfluctuaciones diarias de la glucemia. A diferen­cia de otros antidiabéticos orales no estimula la secreción de insulina. Se utilizaprefe­rentemente, ya que es donde más ampliamente se ha estudiado, en el tratamientode ladiabetes mel/itusno insulino-dependiente (DMN1D) que no se controla biencon la dieta,o con /a dietae hipoglucemiantes orales. Su lugaren terapéutica no está totalmente defi­nido, pues aún no está claroqué pacientes deben recibir/a acarbosaen lugarde, ojuntoa,otroshipoglucemiantes orales. Lafrecuenciade apariciánde reacciones adversas, ta/escomoflatulenciay diarrea, constituyen unaimportante causadeabandonodel tratamiento.

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La acarbosa (AC) es elprimer fármaco de una

nueva clase de antidiabéti­cos, los inhibidores de las a-glucosida­sas, que bloquean la conversión delos hidratos de carbono a glucosa eimpiden su digest ión y absorción, faci­litando el control de los niveles de glu­cosa en sangre, principal objetivo dela terapia antidiabética (1,2).

Tiene una gran afinidad por lasa-glucosidasas, presentes en la super­ficie interna del intestino delgado, quese encargan de la transformación delos hidratos de carbono contenidos enla dieta a glucosa (1,3-6).

Actúa inhibiendo estos enzimasde forma competitiva y reversible, demanera que retrasa la digestión delalmidón y la conversión de sacarosa aglucosa y fructosa (3-5); retardando laabsorción intestinal de monosacáridostras la ingesta de hidratos de carbonocomplejos. Al parecer, también presen­ta un efecto inhibitorio sobre la a-amila­sa pancreática, enzima que cataliza elprimer paso de la degradación del almi­dón. En cambio , no tiene ningún efectosobre la absorción de glucosa, lactosao dextrosa, así como poco o ningúnefecto sobre la respuesta glucémica ala maltosa (4,6). (Ver Cuadro 1)

La combinación de todas estasacciones de la AC a nivel intestinal ori­gina una reducción del incrementoposprandial de los niveles sanguíneosde glucosa e insulina que normalmen­te aparece tras las comidas (4,5) .Dicha reducción sólo ocurre tras laingesta de alimentos que contenganhidratos de carbono complejos (5). Enalgunos estudios, la administración deAC ha reducido los niveles sanguíne­os de hemoglobina glucosilada quetenían los pacientes en un 0 .5-1%(1,2) . Esto parece tener significaciónclín ica ya que concentraciones san­guíneas de hemoglobina glucosiladadel 10% al 11% se asocian a una rápi­da progresión de la retinopalía diabéti­ca, mientras que niveles más bajos,del 7%-9%, retrasan significativamen­te la progresión de esta enfermedad(1).

Su mecanismo de acción difieredel de otros antidiabéticos oralescomo las sulfonilureas o la metforminaque actúan estimulando la secreciónde insulina o aumentando la respuestametabólica a la insulina respectiva­mente (1,7). A diferencia de ellas, laAC no presenta actividad hipogluce­miante primaria. Mejora la hipergluce­mia posprandial y mantiene o disminu-

ye la secreción de insul ina secundariaa la hiperglucemia (1).

La AC actúa en el intestino del­gado, por lo que no se precisa suabsorción sistémica. En voluntariossanos se absorbe el 1-2% de la ACoral de forma intacta, y un 50% seexcreta inalterada por las heces. Elresto se degrada en el intestino grue­so a metabolitos inactivos que, trasser absorb idos, se eliminan por riñón ose excretan por las heces (5,6).

No hay datos que apoyen que laAC pueda sustituir a las antidiabéticosorales o a la insulina en el tratamientode la diabetes mellitus no insulinadependiente (DMNID) (4). pudiendoconsiderarse como un complemento altratamiento dietético -utilizada deforma aislada o junto a antidiabéticosorales o insulina- en aquellos pacien­tes en los que no están bien controla­dos los niveles de glucemia pospran­dial (3,4) .

La AC mejora la estabilidad de la glu­cemia en pacientes con diabetes mellitusinsulina-dependiente (DMID) inestable yreduce los niveles de glucosa posprandial(3,4). No obstante,se necesita una mayorexperiencia antes de que pueda reco­mendarse de una forma más amplia eneste tipo de diabetes mellitus (4).

7Jo/ 7er AN o A L 1996 ; 12 (1) 3

PflINCIPALES CARBOHIDRATOS DE LA DIETA YENZIMAS QUE LOS HIDROUZAN EN a INSTESTINO HUMANO

Tipo de Trigo . arroz. patata. rnarz Azúcar de remolac hacarbohidrato , Azúcar de ca ña

lPoIisacárido Almidón

1, u-arnilasa

Luz instesunal Oliqosac áricc DextnnasMaltol riosa,

Oisacanoo Maltosa Sacaros a

Superf,cie 1 ¡ c -Giucosidasas: ¡ n-Gíucosidasas:interna del glucoamíJasa. suc rasa suc rasamstestno delgado maítasa ísornaítasa

sa ngr e l Monosacár ido Glucosa Glucosa + fruclosa

Leche

1Lactosa

I ~-Galactosidasas :+lactasa

Glucosa + galactosa

La acarbo sa inhibe las a-glucosidasas . pero no las p-galactosidadasCuadro 1

(Tomado de 2)

En un ensayo clínico multicéntri­co, randomizado y doble ciego, de unaño de duración, la AC se estudiófrente a placebo en 354 pacientes conDMNID con distintos tratamientos anti­diabéticos : dieta, dieta y melformina,dieta y una sulfonilurea y dieta e insuli­na. Independientemente del tipo demedicación antidiabética, los pacien­tes que recibieron AC mostraron unamejoría del control glucémico (8)

Se recomienda una dosis inicialde AC de 50 mg tres veces al día, alinicio de cada comida; posteriormente,la dosis se ajusta en función de la res­puesta individual al fármaco y de latolerancia a los efectos adversos. Ladosificación puede aumentarse pro­gresivamente a 100 mg/tres veces aldía, después de 6-8 semanas, hastaconseguir la respuesta deseada sinsuperar los 200 mg/tres veces al día(3-5). En España están comercializa­das dos especialidades farmacéuticas,Glucobay® y Glumida®, que contie­nen acarbosa en dosis de 50 y de 100mg, disponibles en presentaciones de30 y de 100 comprimidos para cadadosificación.

Las reacciones adversas que conmayor frecuencia se asocian a la AC sonlasgastrointestinales, como: flatulencia, dis­tensión abdominal, meteorismo y diarrea;que aparecen como consecuencia de lafermentación intestinal de los hidratos decarbono no digeridos (3,4,6,9). Se presen­tan aproximadamente en el 60% de lospacientes, son dosis-dependientes y dis­minuyen conel tratamiento continuado (5).

Estos efectos no mejoran con laadmin istración de antiácidos, por loque no se recomienda su uso (4), sibien pueden paliarse con una buenadisciplina dietética (disminuyendo la

ingesta de sacarosa) ; o utilizandodosis bajas de AC al inicio del trata­miento (2,4,5). La aparición de estosefectos adversos constituye la causamás frecuente de abandono de lospacientes en los ensayos clínicos rea­lizados (3,4,5).

La AC no suele causar reaccio­nes adversas sistémicas (4); aunqueen estudios iniciales se observaronelevaciones de las transaminasashepáticas, éstas fueron más frecuen­tes con las dosis más elevadas(1,2,4,5,9). También se ha descrito-aunque de forma infrecuente- ane­mia, ya que la AC puede reducir losniveles sanguíneos de hierro, al dismi­nuir su absorción (4).

A pesar de que la AC no parececausar hipoglucemia, cuando se admi­nistra junto a insulina o antidiabéticosorales puede aumentar el riesgo dehipoglucemia (4,5,9); por ello, cuandose inicia el tratamiento concomitantecon AC puede ser necesario reducir ladosis del hipoglucemiante que previa­mente se estaba utilizando (9). En lascrisis hipoglucémicas de los pacientestratados con AC se debe utilizar la glu­cosa, ya que este medicamento blo­quea la absorción de la sacarosa y delos hidratosde carbono complejos (5,9).

Su uso está contraindicado enpacientes con alteraciones de ladigestión y/o malabsorción: enferme­dad intestinal inflamatoria (colitis ulce­rosa y enfermedad de Crohn), obstruc­ción intestinal (o predisposición),enfermedades que cursen con aumen­to de la formación intestinal de gas(hernias) e insufic iencia hepática(4,5,9). No se dispone de experienciaen niños menores de doce años,mujeres embarazadas, madres lactan-

tes o en pacientes con insuficienciarenal grave (5,9).

CONCLUSiÓN

Por el momento no está definiti­vamente establecido el lugar de la ACen el tratamiento de la diabetes. Puedeser útil como tratamiento coadyuvanteen pacientes con DMNID, ya que dis­minuye la glucemia posprandial y,posiblemente, los niveles de hemoglo­bina glucosilada. Aunque la AC parecetener un efecto similar en la DMID, aúnno se dispone de suficiente experien­cia clínica , para recomendarla en eltratamiento de esta última situación.

BIBL/OGRAFIA

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