AINES

Daneri Juan CarlosRotación de Medicina Interna 2015Hospital del Carmen

La categoría de los AINES es un grupo heterogéneo de compuestos, con estructuras químicas diferentes.A pesar de la diversidad estructural, estas drogas comparten algunas propiedades (efectos terapéuticos y colaterales).Principalmente la capacidad de inhibir la COX.

Características Diferenciales Entre COX-1 y COX-2

COX-1 COX-2• Su expresión no se inhibe

por los grupos corticoides• Es constitutiva• Se encuentra en la mayoría

de los tejidos, particularmente en:• Plaquetas• Estomago• Riñón.

• Su interacción con los aines es diferente de la COX-2

• Su expresión se inhibe por los grupos corticoides a nivel de la fosfolipasa A2.

• Es inducible (constitutiva en el SNC).

• Inducida por estímulos inflamatorios en:• Macrófagos/monocitos.• Sinoviocitos.• Condrocitos.• Fibroblastos.• Células endoteliales.• Endotoxinas (IL1, FNT)

• El sitio activo es mas grande que el de la COX-1.

La COX1 es constitutiva, no es bloqueada por los glucocorticoides, y está predominantemente promoviendo prostaglandinas:

1) a nivel gástrico preservando el mucus gástrico y por lo tanto la integridad de la mucosa del

estómago.

2) a nivel renal provocando vasodilatación permitiendo un buen flujo renal, vasodilatación que inclusive se opone a las fuerzas vasoconstrictoras adrenérgicas en el caso de los hipertensos.

3) a nivel plaquetario promoviendo su agregación evitando el sangrado excesivo.

Acción Farmacológica AINEs Opioides

Analgesia Inflamatoria Neuropática

Lugar de Acción Preferentemente periférica

Preferentemente central

Eficacia Moderada Intensa

Usos Clínicos Cefaleas, artralgias, mialgias o dolores moderados.

Dolores viscerales o dolores intensos.

Otras Acciones 1.Antipirética.2.Antiinflamatoria.3.Antiagregante.

Narcosis, sueño, dependencia y tolerancia.

ClasificaciónSegún su estructura químicaAines básicos: Paracetamol o

Acetaminofeno y Nimesulida.

Aines enólicos y cetónicos: Dipirona, Piroxicam, Lornoxicam, Tenoxicam y Meloxicam.

Aines ácido carboxílicos: AAS, Ac. Mefenámico, Ac Niflúmico, Clonixinato de Lisina, Diclofenac, Ketorolac, Indometacina, Etodolac, Ibuprofeno,Naproxeno, Flurbiprofeno, Ketoprofeno.

Grupo Farmacológico Fármaco prototipoACIDOS Salicílico Ácido acetilsalicílico

Enólicos

Pirazolonas MetamizolPirazolidindionas FenilbutazonaOxicams Piroxicam y meloxicam

Acético

Indolacético IndometacinaPirrolacético KetorolacFenilacético DiclofenacPiranoindolacético Etodolaco

Propiónico Naproxeno/IbuprofenoAntranílico Ácido mefenámicoNicotínico Clonixina

NO ACIDOS Sulfoanilidas Nimesulida

Alcalonas Nabumetona

Paraaminofenoles Paracetamol

AINEs- Clasificación s/grupo químico

COXIBS (Inhibidores selectivos COX2)CelecoxibEtoricoxib

Inhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas dosis Inhibidores no selectivos de la COX: AAS a dosis

antiinflamatorias, indometacina, piroxicam, lornoxicam, tenoxicam, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenac.

Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2 : salicilatos, nimesulida, meloxicam.

Inhibidores altamente selectivos de la COX 2 : celecoxib, rofecoxib; valdecoxib/parecoxib; etoricoxib, lumiracoxib

Aspectos farmacocinéticos comunes de los AINEs

Absorción y biodisponibilidad: Los AINEs ácidos (salvo pocas excepciones) tienen elevada biodisponibilidad cuando se los administra por vía oral. Los compuestos de aluminio retardan su absorción. La absorción de varios AINEs ácidos está retardada si se administran simultáneamente bloqueantes H2 (ranitidina).

Unión a proteínas plasmáticas: Los AINEs ácidos poseen una elevada fracción unida a albúmina. Varias de sus interacciones clínicamente importantes se producen a este nivel.

Interacciones de importancia

Sulfonilureas. Los AINEs ácidos desplazan de sus sitios de unión a albúmina a los hipoglucemiantes, aumentando la potencia, fundamentalmente con las sulfonilureas de 1ra generación. Si es necesario administrar simultáneamente ambos tipos de fármacos, deben tomarse medidas para prevenir la hipoglucemia.

Anticoagulantes orales. Los AINEs ácidos desplazan a los anticoagulantes orales de su unión a albúmina. De esta forma, facilitan su salida hacia el hepatocito donde se eliminan. El resultado es una disminución de t½ de los anticoagulantes con aumento de su efecto.

Metotrexato. Los AINEs ácidos lo desplazan de su unión a albúmina. Además, interfieren con su eliminación.

EliminaciónEl principal mecanismo de eliminación de los AINEs ácidos, es la biotransformación hepática. (Intoxicación por Paracetamol) Algunas pocas drogas se eliminan en parte por excreción renal. Pero tanto estas moléculas activas como los metabolitos de todos los AINEs ácidos, se secretan por el mecanismo sodio dependiente de secreción de ácidos del túbulo proximal, a cuyo nivel se producen efectos e interacciones importantes.(Intoxicación con ASS)

t½ de eliminación Esta es la principal diferencia farmacocinética entre los diversos AINEs ácidos.La duración de acción de los AINEs que inhiben reversiblemente la actividad de COX, está relacionada a su t½ de eliminación.

Interacciones en la excreciónHiperuricemia. Se produce por

competición con la secreción tubular de ácido úrico. Los salicilatos pueden, además, inhibir la reabsorción del ácido úrico, pero este efecto se observa con dosis mayores.

En estos casos, las drogas pueden ser hiperuricemiantes a dosis bajas, uricosúricas a dosis más altas. Por otra parte, los salicilatos inhiben el efecto hipouricemiante de probenecid y otros uricosúricos.

Interacciones en la excreción

Tiazidas y diuréticos del asa (furosemida): Estos diuréticos necesitan secretarse en el túbulo renal, para llegar por la luz tubular a su sitio de acción. Los AINEs ácidos, al competir por la secreción tubular, disminuyen la diuresis máxima horaria, pudiendo prolongar la duración del efecto diurético.

Acciones farmacológicas de los AINES AnalgésicosAntipiréticosAntiinflamatoriosAntiagregantes plaquetarios

(salvo COX2)

Agregacion PlaquetariaEfectos a nivel vascular y plaquetario: Todos

los AINEs ácidos inhiben la agregación plaquetaria, por inhibir la síntesis de TxA2 en las plaquetas. Si a un paciente se le debe efectuar un estudio de agregación plaquetaria, debe suspender cualquier AINEs que esté tomando.

Todos los AINEs ácidos inhiben la agregación plaquetaria, PERO solamente el AAS tiene real aplicación terapéutica en la profilaxis de los accidentes tromboembólicos.

IndicacionesLa indicación de estos principios activos es el tratamiento del dolor de intensidad leve a moderada, no visceral. En cuanto a la capacidad de proveer analgesia hay una relación dosis-efecto.

Inhibidores no selectivosSalicilatos

Aspirina: AAS.Absorción en zona alta de intestino delgado, estómago.

Biodisp 85%. Unión a prot plasmáticas 50%. T1/2: 15 min. Duración 4hs. Alimentos retrasan la absorción. Cruza barrera placentaria. Metabolismo hepático y excreción renal.

Concentración µg/ml

Dosis Acción

50 40mg Antiagregante, hiperuricémica

Hasta 120 300mg-1g Analgésica, antitérmica

150-300 4-6g Antiinflamatoria, uricosúrica

200

INTERVALO TÓXICO

Acúfenos250 Alteración hepática300 Sordera350-400 Hiperventilación40-500 Acid metab

Acciones y efectos del AAS y del AS

Analgesia: La brindan para dolores leves a moderados por acción a nivel periférico, aunque posiblemente exista algún efecto directo a nivel central. Su consumo a largo plazo no produce tolerancia, adicción ni la toxicidad que caracteriza a los opiáceos.

Antipiresis: Se consigue de forma rápida (a dosis terapéuticas). Recordar que en dosis tóxicas puede producir un efecto totalmente contrario; fiebre medicamentosa.

Antiagregación plaquetaria: A pesar de que todos los AINEs ácidos inhiben la agregación plaquetaria, solamente el AAS tiene real aplicación terapéutica en la profilaxis de los accidentes tromboembólicos.

Salicilatos-Aplicaciones terapéuticas y dosis

Los salicilatos se utilizan como antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos en dosis de 325, 500 y 650 mg cada 4 hs a 6 hs en adultos y en dosis de 50 a 75 mg/kg/día, dividida en 4 a 6 tomas en los niños. La vía de administración casi siempre es la oral (Vía rectal se la reserva para aquellos casos en que la primera no pueda ser utilizada). La dosis total diaria no debe exceder en la mayoría de los casos los 3,6 g; aunque las dosis utilizadas en pacientes con artritis reumatoidea suelen ser de 4 a 6 g/día.

El AAS se utiliza para la profilaxis y tratamiento de los fenómenos tromboembólicos en dosis tan variables como 40 a 325 mg/día.

También se ha utilizado AAS en el tratamiento de la preeclampsia y en la hipertensión inducida por el embarazo en la que estaría involucrado un exceso de TxA2. La dosis en estos casos es de 60 a 100 mg/día.

Inhibidores no selectivosParaaminofenólicos

Paracetamol: No antiinflamatorio

Rápida abs por ID. Velocidad dep del vaciado gástrico.

Atraviesa barreras.

Metabolismo hepático y excreción renal.

Importante analgesia en cefaleas y antipírética central.

Interfiere la producción de hidroperoxidasas

No tiene efectos sobre EAB ni afecta la mucosa gástrica.

Especialmente indicado cuando AAS está contraindicada.

Dosis entre 325mg y 1g. Niños: 10mg/kg en 4-5 tomas/día

Hasta 4 g/dìa adultos, más de 8g: tóxica

Reacción adversa: necrosis hepática grave:

oxidación+conjugación con glutatión

Manifestaciones clínicas Si bien las manifestaciones tempranas de toxicidad por paracetamol son

leves e inespecíficas (y no predicen la gravedad de la hepatotoxicidad), son importantes de reconocer tempranamente.

Etapa I (primeras 24 h): Puede haber náuseas, vómitos, letargia, aunque puede ser completamente asintomático.

Etapa II (24 a 72 h): Comienzan las evidencias de hepatotoxicidad en los exámenes de laboratorio, al mismo tiempo que los síntomas iniciales pueden cambiar por dolor en hipocondrio derecho, con hepatomegalia. Puede aparecer concomitantemente oliguria y pancreatitis.

Etapa III (72 a 96 h): Se llega al máximo de elevación de transaminasas, llegando en ocasiones a exceder de 10.000 IU/mL. Clínicamente puede haber ictericia, encefalopatía y coagulopatía. El 25 a 50% de los afectados presenta concomitantemente insuficiencia renal por necrosis tubular aguda.

Etapa IV (4 días a 2 semanas): Los pacientes que sobreviven la etapa anterior entran a una etapa de recuperación cuya duración depende de la gravedad del compromiso inicial. Los cambios histológicos afectan preferentemente a la zona III (centrolobulillar). No hay casos reportados de daño hepático crónico por paracetamol.

Tratamiento: Sostén hídrico y lavado digestivo si es posible. Carbón activado dosis única de 1 g/Kg (1ª 4 horas de la intox) y N-acetil Cisteína (“Mucolítico” en frascos de 15 mL de 1 g/10 mL un adulto de 70 kg requeriría una dosis de carga de aproximadamente 6 frascos)

Inhibidores no selectivosPirazolonas

Dipirona, fenilbutazona, metamizol

Absorción VO T1/2: 2.5-4hs.

Muy utilizados en dolores cólicos.

Dosis: 575-1150mg/6-8hs (VO), 2g/8-12hs (EV)

Buena actividad uricosúrica.

Reacciones adversas: agranulocitosis y anemia aplásica

Inhibidores no selectivosDerivados del APropiónico

Ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno.

Absorción VO Alimentos retrasan absorción.

Pasan a líquido sinovial.

Metabolismo hepático por hidroxilación y eliminación renal.

Tiempo máx Ibuprofeno: 15-30min. Naproxeno: 1-2hs

Naproxeno más potente que AAS para COX1.

Usados en bursitis, tendinitis, AR, artrosis, EA y artritis gotosa

aguda.

Dosis:

Ibuprofeno200-400mg/4-6hs (analgesico, antipirético), 400-800mg/6-8hs

(antiinflamatorio)

Ibuprofeno-Efectos adversos

El ibuprofeno es considerado uno de los AINEs más seguros.

Efectos adversos más frecuentes se observan en el tubo digestivo, apareciendo síntomas de distensión abdominal, dolor epigástrico, vómitos y pirosis.

Otros efectos adversos son la ambliopía tóxica, edema, trastornos dermatológicos y trombocitopenia.

Los pacientes que muestren alteraciones visuales durante el tratamiento con ibuprofeno deben suspender el mismo.

No se recomienda su uso en embarazadas ni en mujeres que amamantan.

Ibuprofeno-Aplicaciones terapéuticas y dosisEn general, en adultos y para el

tratamiento del dolor y de patologías inflamatorias agudas o crónicas en dosis de 1200 a 1800 mg/día divididos en 4 a 6 tomas.

En niños, como antipirético, las dosis son de 5 a 10 mg/kg por vía oral cada 6 horas.

Para artralgias y dolores en general, la dosis es de 10 mg/kg/dosis cada 6 a 8 horas. En artritis reumatoidea se pueden utilizar 30 a 40 mg/kg/día divididos en 3 a 4 tomas

En todos los casos se debe respetar la dosis máxima total 40 mg/kg/día (máximo: 500 mg/día, si el peso es menor de 30 kg).

Inhibidores no selectivosDerivados del AAcético

Indoles: Indometacina

Similar a AAS

Concentración en líquido sinovial similar a plasma, máx a 5hs.

Metabolización hepática y excreción renal.

Se usa fundamentalmente como antiinflamatorio por sus efectos

adversos.

Cefalea frontal, mareo, vértigo, confusión. GI y hematológicas.

Poco usado en AR

Inhibidores no selectivosDerivados del AAcético

Pirroles: KetorolacPotente analgésico. Dosis IM 30mg ≅ 10mg morfinaMetabolización hepática (50%) y eliminación renal.Muy utilizado en odontalgias y postoperatorios. Dosis VO 5-30mgPreparados oftálmicos para conjuntivitis alérgicas y operación de cataratas.

Fenialacéticos: DiclofenacCierta especificidad COX2. UricosúricoAcumulación en líquido sinovial, metabolismo hepático y

eliminación biliar y renal.Enfermedades reumáticas, gota aguda, postoperatorio.Dosis: 50mg/8hsAumenta GOT/GPTContraindicado en porfiria y diátesis hemorrágicas

Diclofenac Efectos adversos

Además de compartir los efectos adversos comunes al resto de los AINEs a nivel gastrointestinal.

10 a 18 % de los pacientes tratados un aumento reversible de las transaminas séricas. Se recomienda interrumpir el tratamiento.

Se recomienda la determinación periódica de las transaminasas, especialmente en los primeros 2 meses de tratamiento.

Otros efectos: reacciones alérgicas, edema por retención de líquido y efectos sobre el SNC.

No se recomienda usarlo en la población pediátrica ni en las mujeres embarazadas o que amamantan.

Diclofenac-Aplicaciones terapéuticas

Es útil para tratamientos de la osteoartritis, espondilitis anquilosante, artritis reumatoidea, tendinitis, dismenorrea y dolor posoperatorio. Otros usos terapéuticos incluyen el tratamiento antiinflamatorio posoperatorio de cataratas administrado en forma de solución oftálmica.

Inhibidores no selectivosDerivados del AEnólico

Oxicams: Piroxicam, meloxicam.

Piroxicam se acumula en líquido sinovial con concentración similar

al plasma.

Metabolismo hepático.

Muy utilizado en enfermedades inflamatorias crónicas.

Dosis: 20mg/día

Reacciones GI frecuentes. Hemorragias en ancianos.

Inhibidores no selectivosDerivados del AAntranílico

Fenamatos: ácido mefenámico (flocur)

Potente analgésico en 250mg/6hs

Efectos GI: dispepsia, diarrea, esteatorrea e inflamación

intestinal.

Anemia hemolítica esporádicamente.

Inhibidores selectivos

Meloxicam: 7.5-15mg/día

Nimesulida: sulfoanilida. Antioxidante. 100mg/12hs

Etodolaco: indol. Uricosúrico. AR y artrosis. 200-

400mg/día.

Etericoxib: 90mg AR -120mg crisis gotosa o odontalgia

Celecoxib: analgésico y antiinflamatorio en

100-200mg/12-24hs

Perfil farmacológico de los AINEs

Acción preferentemente central: Paracetamol y Metamizol.

Acción preferentemente periférica: el resto de AINEs.

Mayor poder analgésico: Metamizol, Ibuprofeno, Ketorolaco y Ketoprofeno.

Mayor rapidez analgésica: Ibuprofeno, Metamizol, Paracetamol, Naproxeno, Diclofenac.

Mayor poder antiinflamatorio: Indometacina, Diclofenac,  Piroxicam, Naproxeno y Sulindac.

Mayor seguridad (menor riesgo de gastrolesividad):  Paracetamol, Ibuprofeno, Metamizol, Nimesulida y Meloxicam.

Antiagregaciónplaquetaria

D o l o r F i e b r eAAS dosis

IbuprofenoAcción Corta

NaproxenoAcción larga

Inflamación crónicaInflam. Aguda leve

SituacionesparticularesIndometacina

• Lumbalgia en EASN• AR refractaria

A A SIbuprofeno

Paracetamol

* Excepto en pediatría

*A A SIbuprofeno

Paracetamol

OBJETIVO TERAPEUTICO

Efectos adversos Uso prolongado úlcera gástrica, hemorragia digestiva,

disfunción hepática y renal.

Evitar combinaciones de AINEs entre si, aumentan el riesgo de efectos tóxicos e interacciones

Interfieren con los efectos antihipertensivos de diuréticos, bloqueadores ß adrenérgicos, inhibidores de angiotensina y otros AntiHT

Dosis bajas de paracetamol pueden ser seguras en el embarazo, los otros no en 2º o 3º trimestre, por efectos en el feto como por ej cierre temprano del ductus.

Mecanismo de lesiones G-I producidas por AINEsMecanismo complejoLOCAL: al ser ácidos débiles, penetran en las

células de la mucosa, se ionizan y originan edema y hemorragia, facilitando lesión de célula parietal y la protección del moco.

GENERAL: es la más importante se relaciona con la inhibición de COX (relacionada con la concentración plasmática) La ↓de la síntesis Pgs deteriora mecanismos citoprotectores gástricos: como secreción de moco y bicarbonato, y también desplaza la sintesis hacia lipoxigenasa y formación de leucotrienes que favorecería la aparición de lesiones ulcerosas

40% de pacientes con AINEs pueden tener erosiones o úlceras superficiales, a veces múltiples, sobre todo en antro, sintomáticas o no.

Factores de riesgo para el desarrollo de úlceras gastroduodenales asociados al uso de AINES: Edad avanzada (incrementa en forma lineal el

riesgo). Edad >60 años (3,5 veces más riesgo. >75años: 9 veces más riesgo de complicación ulcerosa)

Historia previa de úlceras. Uso concomitante de corticoesteroides, ya que

los mismos alteran la cascada del ácido araquidonico, en forma indirecta inhibe la actividad de la fosfolipasa 2, al producir la expresión del gen que codifica a la enzima lipocortina que es la que interactúa con la fosfolipasa 2, por lo tanto no hay conversión de fosfolípidos de membrana a ácido araquidónico, con déficit concomitante de los autacoides derivados del mismo.

Altas dosis de AINES, incluyendo el uso de más de un AINES.

Uso concomitante con anticoagulantes. Infección concomitante con Helicobacter pylori. Habito de fumar , EPOC e Insuf Cardiaca Consumo de alcohol.

Efectos indeseados AINEs y embarazo: • ↑ riesgo de abortos espontáneos e hipertensión

pulmonar persistente del RN• NO ↑ riesgo de malformaciones congénitas, partos

prematuros o bajo peso Insuficiencia renal: causa poco frecuente, pero

evitable, de IRA sobre todo en ancianos Hepatopatías: paracetamol<naproxeno<diclofenac Hipertensión arterial: pueden inducir HTA e interferir

efecto Antihipertensivo Discrasias hemáticas: Alergia y anafilaxia: Asma inducida por AAS• Efecto indeseado grave no inmunoalérgico “reacción

pseudoalérgica”• Inhibición COX, ↓PGE2 y ↑ síntesis LTs

Gracias por su atención!!!!