menopause dan stroke
DESCRIPTION
menopauseTRANSCRIPT
Menopause dan Stroke: Sebuah Ulasan Epidemiologi Ulasan
Lynda Lisabeth, PhD1 dan Cheryl Bushnell, MD, MHS2
1Universitas Michigan2Wake Forest School of Medicine
Abstrak
Meskipun wanita memiliki risiko lebih rendah terkena stroke selama usia pertengahan, transisi
menopause adalah saat banyak perempuan mengembangkan faktor risiko kardiovaskular. Selain
itu, selama 10 tahun setelah menopause, risiko stroke sekitar dua kali lipat pada wanita. Endogen
tingkat estrogen menurun oleh 60% selama masa transisi menopause, yang mengarah ke
kelebihan androgen relatif, yang bisa berkontribusi terhadap peningkatan faktor risiko
kardiovaskular pada wanita. onset awal menopause mungkin mempengaruhi risiko stroke, tetapi
data tidak jelas. Karena risiko stroke yang berhubungan dengan
terapi hormon, ini hanya diindikasikan untuk pengobatan gejala vasomotor, tetapi beberapa
formulasi mungkin aman daripada yang lain. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memahami
risiko stroke terbesar selama setengah baya dan untuk menentukan formulasi yang paling aman,
dosis, dan durasi terapi hormon yang akan mengobati gejala vasomotor tanpa meningkatkan
risiko stroke
pengantar
Stroke adalah penyebab utama 4 dari kematian dan penyebab utama disability.1 Risiko stroke
meningkat dengan usia. Meskipun usia-disesuaikan risiko stroke secara keseluruhan lebih tinggi
pada pria daripada wanita,
lebih stroke terjadi pada wanita karena harapan hidup mereka lebih lama dikombinasikan dengan
sangat
tingkat stroke tinggi di kelompok usia tertua. Perempuan, oleh karena itu, account untuk 60%
dari semua stroke yang
Studi kejadian.2 telah secara konsisten menunjukkan bahwa perempuan memiliki kurang
menguntungkan fungsional
hasil-hasil setelah stroke dibandingkan laki-laki termasuk kecacatan yang lebih besar pada saat
pulang dari rumah sakit
dan gangguan fisik lainnya dan keterbatasan dalam kegiatan selama pemulihan pasca stroke
period.3-56, 7 masalah Membahas terkait dengan stroke pada wanita adalah penting karena
epidemi diantisipasi stroke pada perempuan sebagai populasi ages.2 Pengakuan risiko stroke
faktor dan pengobatan untuk risiko dimodifikasi sangat penting dan tidak boleh ditunda sampai
usia yang lebih tua. Bahkan, akselerasi dari faktor risiko pertengahan hidup wanita tampaknya
dikaitkan
dengan transisi menopause, 8, 9 jadi ini adalah kerangka waktu yang ideal untuk fokus pada
pencegahan
pada wanita. Alasan untuk profil risiko yang lebih tinggi setelah menopause tidak sepenuhnya
dipahami
tapi mungkin akan dipengaruhi oleh endogen hormon steroid seks, terutama estradiol. Kami
hipotesis adalah bahwa risiko stroke pada wanita adalah terkait dengan menopause, sebagian
karena hormonal
perubahan dan percepatan faktor risiko. Untuk menyelidiki hipotesis ini, kita memiliki
menggabungkan data pengamatan yang berhubungan dengan stroke pada pertengahan hidup dan
pengaruh menopause
dan terapi hormon ("apa"), dengan bukti fisiologis yang berkaitan dengan hormon dan
aterosklerosis ("mengapa"), yang dapat membantu para praktisi memahami alasan untuk fokus
pada pengobatan dini dan tepat untuk mencegah stroke pada wanita. Kami menggunakan
pendekatan ini untuk
menyoroti bukti untuk memandu praktek klinis, tetapi juga fokus pada kesenjangan dalam
pengetahuan dan
di mana penelitian masa depan diperlukan.
Stroke Insiden dan Prevalensi Perempuan Selama setengah baya yang
Insidensi
Stroke iskemik adalah relatif jarang di antara wanita premenopause, tapi risiko meningkat
dengan usia lanjut. Beberapa penelitian epidemiologi berbasis populasi telah melaporkan
perkiraan
dari kejadian stroke pada wanita paruh baya termasuk rentang usia ketika mayoritas perempuan
Pengalaman menopause (Tabel 1) 0,10-15 antara wanita kulit putih usia 45 hingga 54 perkiraan
kejadian stroke, termasuk iskemik, ICH dan SAH, kisaran 0,58-1,02 per 1.000 per
tahun. Sebagai contoh, Petrea et al menggunakan 56 tahun follow-up data dari Framingham
Heart Study (FHS) melaporkan kejadian stroke 0,82 per 1.000 orang-tahun di antara kulit putih
wanita 45 hingga 54 tahun age.14 tarif Stroke hampir dua kali lipat pada wanita 55-64 tahun
usia. 10-15
Data kejadian stroke usia-spesifik untuk wanita minoritas terbatas. Di antara Meksiko
Amerika wanita usia 45 sampai 59, kejadian stroke telah diperkirakan 1,94 per 1.000
per year.12 antara perempuan Afrika Amerika usia 45 hingga 54, kejadian stroke telah
diperkirakan 2,47 per 1.000 per year.11 Data ini menunjukkan kejadian stroke lebih tinggi untuk
perempuan minoritas dibandingkan dengan wanita kulit putih usia pertengahan yang.
Selama hidup, risiko stroke usia disesuaikan lebih tinggi pada pria dibandingkan dengan
women.14
Selama paruh baya yang khusus, sebagian besar tapi tidak semua studi menunjukkan bahwa pria
mengalami stroke lebih besar
risiko dibandingkan dengan perempuan. Misalnya, tingkat insiden stroke di antara mereka 45
hingga 54 dari
yang FHS yang 1,16 dan 0,82 per 1.000 orang-tahun pada pria dan wanita respectively.14
Lainnya
Studi US berbasis populasi, serta studi berbasis populasi dari Swedia, juga melaporkan
tingkat stroke yang lebih besar pada pria usia 45 sampai dengan 54 dibandingkan dengan wanita
pada usia yang sama (lihat Tabel
1) 0,11, 13, 15
Menariknya, setelah setengah baya itu, perbedaan jenis kelamin dalam risiko stroke dapat
menurunkan atau sebaliknya
dengan usia maju; 2 Namun, temuan di studi belum konsisten berkenaan
pola perbedaan jenis kelamin dalam risiko stroke dengan age.2, 13, 14, 16-18 Data dari FHS
menunjukkan bahwa dibandingkan dengan orang kulit putih, perempuan kulit putih 45-84 tahun
mengalami stroke yang lebih rendah
risiko dibandingkan laki-laki, tetapi hubungan ini sebaliknya pada usia yang lebih tua seperti
bahwa perempuan lebih besar dari 85
tahun mengalami peningkatan risiko dibandingkan dengan men.14 Demikian pula, sebuah studi
berbasis populasi di
Swedia menemukan kejadian stroke lebih rendah untuk perempuan dibandingkan laki-laki pada
usia 55 hingga 64 tahun tapi
pada 75 hingga 85 tahun usia hubungan ini terbalik dan wanita memiliki insiden yang lebih
tinggi dari
men.13 Penelitian lain, bagaimanapun, melaporkan risiko stroke kelebihan pada pria
dibandingkan dengan wanita yang
berlanjut setelah setengah baya atau berkurang tetapi tidak sebaliknya dengan age.16-18
kelaziman
Data prevalensi stroke pada wanita usia pertengahan, serta perbedaan jenis kelamin prevalensi
stroke,
terbatas. Towfighi et al melaporkan prevalensi 2,5% pada wanita usia 45 hingga 54 tahun
data usia dari National Health dan Nutrition Examination Survey (NHANES) untuk
periode waktu 1999 hingga 2004. Dalam studi ini, perempuan setengah baya usia 45 hingga 54
tahun memiliki tinggi
Kemungkinan setelah mengalami stroke dibandingkan dengan laki-laki pada usia yang sama (OR
= 2,39, 95% CI 1,32-4,33), sementara tidak ada perbedaan jenis kelamin yang dicatat dalam
lebih muda (35-44) dan lebih tua (55-
64) usia groups.19 prevalensi stroke yang lebih tinggi pada wanita dibandingkan dengan laki-laki
45 hingga 54 tahun
usia juga ditunjukkan dalam gelombang yang lebih baru (2005-2006) dari NHANES data.20
Sebaliknya,
Data dari Alasan untuk Geografis dan Perbedaan Ras di Stroke (REGARDS) Studi
menyarankan bahwa perempuan lebih sedikit daripada pria dalam rentang usia 45 hingga 54
tahun telah mengalami stroke dan
bahwa perbedaan jenis kelamin ini menurun dengan usia dan terbalik di antara mereka lebih
besar dari 85.2
Jika prevalensi stroke yang lebih besar pada wanita paruh baya dibandingkan dengan laki-laki
yang kita harapkan untuk melihat
data pendukung epidemiologi berkaitan dengan perbedaan jenis kelamin dalam kejadian,
kematian atau keduanya.
Misalnya, jika kejadian stroke pada wanita dalam rentang usia ini lebih besar daripada laki-laki
ini
dapat mengakibatkan peningkatan prevalensi; Namun, data yang ada tidak mendukung hipotesis
ini,
dengan kebanyakan studi melaporkan insiden lebih besar pada pria di usia paruh baya seperti
dijelaskan di atas.
Cara lainnya, pasca stroke manfaat kelangsungan hidup pada wanita usia pertengahan
dibandingkan dengan laki-laki bisa
mengakibatkan peningkatan prevalensi pada wanita dalam rentang usia ini. Mengingat US vital
nasional
data statistik, perempuan 45-74 tahun memiliki risiko kematian yang lebih rendah stroke (yaitu,
stroke
kematian dibagi dengan orang-time), pada besarnya 25 sampai 35%, dibandingkan dengan laki-
laki dari
usia yang sama tapi ini didorong sebagian oleh kejadian yang lebih rendah pada wanita di
range.2 usia ini, 21
Angka kematian kasus fatalitas dan pasca-stroke pada wanita usia pertengahan dibandingkan
dengan laki-laki akan
lebih langsung menjawab pertanyaan ini. Dalam analisis terbaru dari data dari Nationwide
Rawat Inap Contoh, Towfighi et al melaporkan bahwa untuk periode waktu yang terbaru (2005-
2006),
wanita berusia 45 hingga 54 tahun kurang mungkin untuk meninggal di rumah sakit karena
stroke dibandingkan dengan
rekan-rekan pria mereka bahkan setelah penyesuaian untuk demografi, faktor klinis, pengobatan
dengan tPA, dan faktor rumah sakit (OR = 0,94; 95% CI: 0,90-0,98) 0,22 perbedaan seks di 45
untuk 54 tahun rentang usia juga dilaporkan untuk periode 2001-2002 waktu; Namun, mutlak
perbedaan mortalitas di rumah sakit yang cukup kecil (misalnya, 4,88% pada wanita dan
5,15% pada laki-laki pada tahun 2005-2006) .22 Temuan terbaru dari The Registry of Stroke
Kanada
Jaringan menunjukkan tidak ada perbedaan jenis kelamin dalam kasus stroke yang fatal di antara
mereka 45 hingga 64 tahun.23
Menopause: Age at Onset and Risk Factors for Early Menopause
Age at Onset
The menopause is defined as the absence of menstrual periods for 12 consecutive months.
The average age of menopause is 51 years, with a range from 40 to 60 years.24 The
menopausal transition is associated with significant hormonal changes, most importantly, a
decline of estradiol levels by about 60%.25 Post-menopause, the levels continue to decline
and then plateau after 1 to 3 years. Altogether, estradiol levels decrease from 7 to 10-fold
between pre- and post-menopause.26 During this same time period, circulating testosterone
levels decrease more gradually as compared to the rapid decline in estradiol, such that the
menopausal transition is associated with a relative androgen increase.27 Accurate
measurement of estradiol and testosterone is dependent on the concurrent measurement of
sex hormone-binding globulin (SHBG), which binds both estradiol and testosterone. This is
because less than 2% of the biologically active estradiol and testosterone is represented by
free levels in the circulation. SHBG levels also decline over the menopausal transition,25
and low levels are used to assess androgen excess by calculating the free androgen index
(FAI), which equals total testosterone divided by SHBG in molar concentrations. This same
method can be used to calculate the free estradiol index or FEI.28 SHBG levels increase in
the setting of exogenous estrogens and thyroid replacement.29
Early decline in estradiol levels from early age at menopause could be detrimental to bone
and blood vessel health. Cigarette smoking, malnutrition, and lower socioeconomic status
have been associated with earlier menopause, but heredity appears to be the most important
determinant of age at menopause. In fact, a study of sister pairs showed that about 85% of
the phenotype variation of age at menopause was genetically determined.30
insufisiensi ovarium primer (istilah disukai atas kegagalan ovarium prematur) didefinisikan
sebagai amenore selama minimal 4 bulan, seks steroid kekurangan, dan dua pengukuran
hormon (FSH) konsentrasi follicle-stimulating dari> 40 IU / L minimal 1 bulan terpisah dalam
wanita berusia kurang dari 40 years.31 Karena distribusi normal usia menopause,
40 tahun atau kurang digunakan karena mewakili lebih dari 2 standar deviasi di bawah
berarti usia menopause.32 Penyebab paling diakui insufisiensi ovarium primer
Sindrom Turner (45, X). Hilangnya seluruh atau sebagian dari kromosom X menyebabkan oosit
disfungsi karena sel-sel ini membutuhkan dua aktif kromosom X untuk memungkinkan
diferensiasi.
Oleh karena itu, oosit yang habis oleh 10 tahun age.33 diketahui penyebab lainnya termasuk
sitotoksik
obat (siklofosfamid, ifosfamide, dan chlormethine) dan gangguan auto-imun
(Lymphocytic oophoritis autoimun, sindrom autoimun polyglandular) .32 Ada
upaya untuk lebih memahami gangguan ini karena implikasi pada kesehatan tulang,
serta risiko penyakit kardiovaskular dan stroke.
Menopause dan Stroke Faktor Risiko
Menopause berhubungan dengan peningkatan faktor risiko stroke beberapa. Studi kohort
wanita sehat bergerak melalui transisi menopause telah menunjukkan peningkatan
obesitas abdominal, peningkatan trigliserida, kolesterol total dan kolesterol LDL, sebuah
menurunkan kolesterol HDL, peningkatan glukosa puasa dan langkah-langkah lainnya insulin
resistensi, peningkatan BMI, dan peningkatan pressure.34 darah penting, SHBG rendah (dan
FAI) telah dikaitkan dengan peningkatan faktor risiko kardiovaskular selama menopause yang
transition.8, 35 Selain itu, perempuan memiliki peningkatan bukti vaskular subklinis
awal penyakit pasca-menopause, diukur dengan karotid intima ketebalan medial dan
diameter.9 adventisia, 36 Akumulasi faktor-faktor risiko yang mungkin disebabkan oleh
androgen berlebih dan estrogen menurun, 8 dan dapat menjelaskan penggandaan risiko stroke di
10
tahun setelah menopause. Oleh karena itu sangat penting untuk fokus pada pengakuan dan
pengobatan
faktor-faktor risiko pada wanita usia pertengahan karena menopause sering terlihat berdasarkan
gejala
(Amenore, gejala vasomotor), tetapi juga berdasarkan pada orang-orang berusia 51 hingga 55
tahun tanpa
sebelum histerektomi bedah. Tidak pasti apakah pengukuran hormon ini atau
skrining untuk penyakit subklinis di usia pertengahan akan berdampak penyakit kardiovaskular
dan stroke
strategi pencegahan, meskipun ini adalah daerah aktif research.37 Sebuah analisis baru-baru ini
Studi Perempuan seberang Bangsa (SWAN) menyelidiki faktor risiko yang terkait dengan
menopause vs kronologis aging.38 Hasil ini menunjukkan bahwa kadar kolesterol total, LDL
kolesterol, dan apolipoprotein B meningkat secara substansial dalam waktu 1 tahun dari
menstruasi terakhir
periode, sedangkan perubahan faktor risiko lain yang lebih sugestif kronologis
penuaan (Tabel 2) .38 Sebuah analisis terpisah dari faktor risiko dan aterosklerosis karotid
perubahan
di transisi menopause di SWAN juga ditunjukkan pada Tabel 2.34
Epidemiologi Menopause dan Stroke
studi observasional telah menunjukkan bahwa lebih muda, wanita premenopause dilindungi
dari stroke iskemik dibandingkan dengan rekan-rekan pria mereka dari usia yang sama, dan
bahwa ini
perlindungan mungkin hilang dengan usia lanjut. Karena temuan ini, serta mendukung
bukti dari model hewan, paparan estrogen endogen telah dihipotesiskan untuk menjadi
pelindung untuk stroke pada wanita premenopause. Sampai saat ini, tidak ada penelitian yang
meneliti
hubungan antara hormon endogen dan stroke pada wanita premenopause atau di
perempuan karena mereka transisi menopause untuk langsung menguji hipotesis ini. Studi yang
memiliki
menyelidiki hubungan antara hormon endogen dan stroke, jantung
penyakit atau kematian telah terbatas pada wanita pasca-menopause. Studi osteoporosis
Fraktur diselidiki FEI dan stroke pada wanita di atas usia 65,28 Dalam analisis usia disesuaikan,
sebuah
hubungan linear antara estradiol bebas dan risiko stroke iskemik diamati, sehingga
mereka dengan FEI tertinggi memiliki lebih dari 2 kali lipat peningkatan risiko stroke iskemik
(Membandingkan tertinggi untuk kuartil terendah). Analisis awal dari Studi Kesehatan
Perempuan
(Wanita usia 55 tahun atau lebih tua) menunjukkan bahwa, di antara terapi hormon non-
pengguna, mereka
dengan kejadian kardiovaskular memiliki tingkat yang lebih rendah dari SHBG (p = 0,03) dan
lebih tinggi FAI (p = 0,008)
dibandingkan dengan mereka yang tidak events.39 Perempuan kardiovaskular di kuartil terendah
SHBG yang 2,25 kali lipat (95% CI: 1,03-4,91) lebih cenderung memiliki peristiwa
kardiovaskular di
analisis yang disesuaikan. Namun, tidak ada perbedaan di SHBG atau FAI pada wanita yang
menggunakan
terapi hormon, apakah atau tidak sebuah acara occurred.39 Terakhir, Studi InChianti di Italia
melaporkan bahwa wanita dengan jumlah estradiol lebih tinggi memiliki kemungkinan lebih
tinggi sesuai usia
mortalitas (HR = 1,03, 95% CI: 1,01-1,06), meskipun angka kematian sebab tertentu, seperti
dari stroke, tidak bisa determined.40 Mengingat kesulitan logistik dalam mengukur
hormon endogen selama hidup, fokus dari perspektif epidemiologi memiliki
berada di asosiasi antara proxy untuk eksposur hormon endogen, seperti usia di
menopause dan jumlah tahun reproduksi, dan risiko stroke. Penggunaan OCP sebelum
berhubungan dengan
risiko stroke selama menopause tidak diketahui, meskipun penggunaan saat ini terkait dengan
stroke
di women.41 muda, 42
Stroke Berdasarkan Usia di Menopause
Ada beberapa studi kohort yang dilakukan di berbagai negara mempertimbangkan
Hubungan antara usia menopause dan kematian stroke, dengan temuan sampai saat sugestif
dari asosiasi null. de Kleijn et al, menggunakan 20 tahun follow-up data dari populasi
berdasarkan
penelitian kohort di Belanda, menemukan bahwa usia menopause dianalisis dalam kuartil
distribusi (≤44, 45-48, 49-51,> 51) tidak berhubungan dengan penyesuaian angka kematian
stroke yang
untuk usia, HRT, hipertensi, BMI dan status.43 sosial ekonomi Jacobsen et al sama
melaporkan tidak ada hubungan antara usia menopause alami dimodelkan dalam usia tiga tahun
kategori dan mortalitas stroke pada kohort Norwegia besar study.44 Data dari dua
penelitian kohort prospektif orang dewasa AS juga mendukung tidak ada hubungan antara usia di
alam
menopause dan stroke mortality.45, 46 Akhirnya, dalam sebuah studi kohort Jepang, usia
menopause
tidak terkait dengan kematian stroke, dengan pengecualian bahwa wanita dengan menopause di
47-48 tahun memiliki peningkatan risiko kematian akibat stroke dibandingkan dengan wanita
dengan menopause setelah
50 tahun age.47
Studi mempertimbangkan hubungan antara usia menopause dan insiden risiko stroke yang
sedikit jumlahnya dan agak tidak konsisten dalam temuan. Hu et al menemukan bahwa usia di
alam
menopause dimodelkan kategoris di kategori usia 5 tahun atau dengan cara terus menerus (yaitu,
1 tahun penurunan usia menopause) tidak berhubungan dengan risiko total stroke, ischemic
stroke, atau stroke hemoragik di kalangan tidak pernah pengguna terapi hormon dalam
Kesehatan Perawat
Study.48 Choi et al dalam studi kohort wanita Korea pasca-menopause yang tidak pernah
digunakan
terapi hormon tidak menemukan hubungan antara usia menopause alami (<40, 40-44, 45-
49, 50-54, ≥55) dan risiko total stroke, stroke iskemik atau stroke hemoragik, meskipun
sejumlah acara di beberapa kategori itu small.49 Sebaliknya, Lisabeth et al, menggunakan data
dari
Framingham Heart Study menemukan bahwa wanita dengan menopause alami sebelum usia 42
memiliki
dua kali risiko stroke iskemik dibandingkan (RR = 2,03, 95% CI: 1,16-3,56) dengan wanita
dengan
menopause alami pada usia 42 dan lebih tua disesuaikan untuk usia, faktor risiko stroke dan
postmenopausal
penggunaan estrogen (Gambar 1) .50 Hasil dari kohort Jepang juga menyarankan bahwa
wanita yang menjalani menopause sebelum usia 40 lebih dari dua kali lebih mungkin untuk
memiliki
stroke iskemik sebagai orang-orang dengan menopause antara 50 dan 54 tahun disesuaikan
dengan usia
dan faktor risiko; Namun, studi ini termasuk wanita dengan baik alam dan bedah
menopause dan temuan yang didorong oleh orang-orang dengan menopause.51 bedah Dalam
kasus-kontrol
studi yang dilakukan di usia Spanyol pada menopause (> 53 vs ≤53) tidak berhubungan dengan
peluang akuntansi stroke yang non-kardioembolik untuk usia dan risiko stroke factors.52
Menariknya, dalam studi seumur hidup paparan estrogen ini sama kurang dari 34 tahun, yang
didefinisikan sebagai usia
pada menarche usia saat menopause, dikaitkan dengan peningkatan kemungkinan
nonkardioembolik stroke (OR = 1,51, 95% CI: 1,13-2,03), meningkatkan hipotesis bahwa lama
paparan hormon endogen mungkin pelindung untuk stroke dan langkah-langkah yang berkaitan
dengan usia
saat menopause mungkin tidak mencerminkan eksposur ini. Namun, sebuah penelitian di Jepang
mempertimbangkan hubungan antara tahun reproduksi dan mortalitas stroke yang tidak
menemukan
sebuah langkah alternatif seperti association.47 paparan seumur hidup untuk estrogen endogen
yang meliputi informasi tambahan mengenai kehamilan dan menyusui juga telah
diusulkan, meskipun hubungan mereka dengan pukulan belum studied.43 Selanjutnya, anti-
kadar hormon Mullerian telah terbukti dapat meramal usia menopause, 53
dan karena itu mungkin menjadi pengganti yang wajar untuk mempelajari eksposur hormonal
dan stroke di
wanita yang lebih muda, terutama mereka dengan risiko tinggi didirikan, seperti yang ada
penyakit jantung, diabetes, merokok, dan hipertensi.
Terapi Hormon dan Stroke
Ada Clinical Trials
Data uji klinis acak menunjukkan bahwa penggunaan estrogen plus progestin, serta
estrogen saja, diambil secara lisan meningkatkan risiko stroke pada sehat women.54 pasca-
menopause, 55
Perempuan Health Initiative (WHI), uji coba secara acak dari 16.608 pascamenopause
wanita menemukan bahwa estrogen plus progestin meningkatkan risiko stroke iskemik sebesar
44%, dengan tidak ada
efek pada hemoragik stroke.55 Dalam sidang WHI, di antara 10.739 wanita pascamenopause
dengan histerektomi, ditemukan bahwa konjugat equine estrogen (CEE) meningkatkan risiko
sendiri
stroke iskemik sebesar 55% dan bahwa tidak ada pengaruh yang signifikan terhadap hemoragik
stroke.54
Meta-analisis dari percobaan yang ada telah mengkonfirmasi temuan ini menunjukkan sekitar
30%
Total risiko stroke meningkat dengan penggunaan HRT dibandingkan dengan tidak ada use.56-
58 Terakhir, Lacroix et al
melaporkan hasil kesehatan jangka panjang untuk WHI Estrogen peserta Sendiri Trial.
Peserta diikuti selama rata-rata 10,7 tahun dengan penggunaan CEE median 5,9 tahun.
Mereka menemukan bahwa risiko stroke tidak lagi meningkat selama periode pasca-intervensi
(HR
= 0.89; 95% CI: 0,64-1,24) 0,59
Pada wanita pasca-menopause dengan penyakit jantung koroner yang diketahui, Jantung dan
Estrogen /
Progestin Replacement Study (HERS) menemukan bahwa estrogen plus progestin tidak
mengurangi
risiko stroke fatal atau fatal stroke.60 Estrogen Perempuan untuk Stroke Trial (WEST)
menemukan bahwa estrogen saja pada wanita postmenopause dengan stroke baru atau TIA tidak
berpengaruh
pada stroke berulang (fatal dan nonfatal gabungan), meskipun ada onset awal
kejadian stroke di lengan estradiol dalam 6 bulan pertama setelah randomization.61
Berkelanjutan Clinical Trials
Saat ini, ada dua uji coba yang sedang berlangsung yang dapat membantu untuk menjelaskan
asosiasi HRT
dan stroke. The Kronos Awal Estrogen Prevention Study (MEMBUAT) adalah plasebo secara
acak
uji klinis terkontrol yang membandingkan 0,45 mg estrogen mulut dan kulit transdermal estrogen
Patch, serta progesteron, dengan plasebo antara sehat, baru-baru pasca-menopause
wanita (yaitu, dalam waktu 3 tahun dari menopause) .37 Hasil utama dari penelitian ini adalah
tingkat
perubahan karotid intima ketebalan medial. Awal Versus Akhir Intervensi Percobaan dengan
Estradiol (ELITE) adalah plasebo secara acak yang sedang berlangsung kedua dikendalikan uji
klinis dengan
Tujuan dari menguji efek estrogen (1 mg 17β-estradiol harian) diambil secara lisan pada
perkembangan awal aterosklerosis subklinis dan penurunan kognitif pada pascamenopause sehat
wanita (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00114517?
Istilah = estradiol & rank = 12). Desain penelitian ini termasuk wanita mengacak menurut
untuk tahun sejak menopause, <6 tahun atau ≥ 10 tahun, untuk menerima baik estrogen atau
plasebo. Meskipun tidak dirancang untuk secara khusus mempertimbangkan stroke, uji coba ini
harus menyediakan
bukti untuk atau terhadap peran HRT, termasuk isu seputar waktu dan rute administrasi, dalam
perkembangan aterosklerosis dan apakah percobaan yang lebih besar bertenaga untuk
hasil kardiovaskular keras, termasuk penyakit jantung dan stroke, dapat dibenarkan.
Jalur administrasi
Ini adalah hipotesis bahwa transdermal estrogen mungkin lebih aman terhadap risiko stroke
dibandingkan lisan
estrogen mengingat kurangnya paparan metabolisme hati pertama-pass dan kurangnya
peningkatan
faktor pembekuan dan markers.62 inflamasi data pengamatan yang terbatas tersedia
menjelajahi rute yang berbeda dari pemberian estrogen dan risiko stroke. Dalam kasus kontrol
bersarang
studi tentang wanita pasca-menopause di Inggris General Practice
Penelitian Database, ada saran dari risiko yang lebih besar dari transient ischemic attack (TIA)
terkait dengan penggunaan saat estrogen oral (OR = 1,47 dibandingkan dengan nonuse; 95% CI:
1,09-1,97) dibandingkan dengan penggunaan saat patch transdermal (OR = 0,86 dibandingkan
dengan nonuse;
95% CI, 0,43-1,73), meskipun penulis melaporkan bahwa hanya ada sejumlah kecil
pengguna patch transdermal (jumlah sebenarnya tidak dilaporkan) 0,63 Hasil yang tidak
dilaporkan untuk
iskemik atau stroke hemoragik karena jumlah kecil. Dalam lebih luas dan diperbarui
studi kasus-kontrol dari database yang sama, Renoux et al melaporkan rasio tingkat disesuaikan
stroke 0,95 (95% CI: 0,75-1,20) membandingkan pengguna saat transdermal HRT dengan non
users.64 Menariknya, asosiasi ini dimodifikasi dengan dosis sehingga risiko stroke tidak
meningkat untuk pengguna dosis rendah (≤50 g) patch estrogen (RR = 0,81; 95% CI 0,62-1,05)
tetapi meningkat untuk pengguna dosis tinggi (> 50 mg) patch (RR = 1,89; 95% CI 1,15-3,11)
dibandingkan dengan non pengguna. Sebagai perbandingan, saat ini pengguna HRT lisan
memiliki risiko lebih tinggi
stroke dibandingkan non pengguna (RR = 1,28; 95% CI 1,15-1,42) yang tidak dimodifikasi oleh
dosis
HRT oral. Para penulis juga memberikan perbandingan langsung dari risiko stroke bagi
pengguna
transdermal dibandingkan terapi oral. Hasil penelitian menunjukkan bahwa risiko stroke kira-
kira 25% lebih sedikit di
mereka yang menggunakan transdermal HRT dibandingkan dengan oral (RR = 0,74; 95% CI
0.580.95) 0,64 Of
dicatat, ini studi observasional difokuskan pada wanita yang rata-rata sepuluh sampai dua puluh
tahun pasca menopause (usia rata-rata 62 dan 70 tahun masing-masing) dibandingkan dengan
yang lebih muda,
wanita baru-baru menopause yang target dari yang sedang berlangsung MEMBUAT dan ELITE.
Dosis Terapi Hormon
"Estrogenik dosis" mungkin tergantung pada jenis (estradiol vs berkumpul estrogen kuda
(CEE)) dan dosis estrogen yang digunakan. Sebagai uji klinis yang ada didasarkan pada HRT
tunggal rejimen, tidak ada data percobaan secara langsung membandingkan risiko stroke untuk
berbagai jenis dan dosis estrogen
tersedia; Namun, ada terbatas data pengamatan tentang hal ini. Baru-baru ini, di
yang bersarang studi kasus-kontrol oleh Renoux et al dijelaskan di atas, asosiasi oral dan
transdermal HRT stroke dilaporkan untuk formulasi estrogen dosis rendah dan tinggi.
Mengingat rute transdermal, seperti yang disorot di atas penulis menemukan bahwa risiko stroke
tidak meningkat dengan penggunaan saat patch dosis rendah tetapi meningkat dengan
penggunaan saat
dosis tinggi (> 50 mg) patch dibandingkan dengan non penggunaan (RR = 1,89; 95% CI: 1,15-
3,11). Di
Sebaliknya, risiko stroke diangkat ke tingkat yang sama di kalangan pengguna saat penerbangan
(≤0.625 mg
estrogen kuda atau ≤2 mg estradiol) dan dosis tinggi (> 0,625 mg estrogen kuda atau> 2 mg
estradiol) terapi oral (RR rendah = 1,25; 95% CI 1,12-1,40; RR tinggi = 1,48; 95% CI:
1,16-1,90). 64 Dalam analisis sebelumnya dari dataset yang sama, Arana et al juga melaporkan
dosis
asosiasi respon antara HRT dan kemungkinan TIA.63 pengguna sekarang HRT dosis menengah
didefinisikan sebagai CEE oral 0,625-1,24 mg atau 50 mg dari transdermal estrogen memiliki
50% lebih besar
kemungkinan TIA (RR = 1,48,; 95% CI: 1,12-1,96), sedangkan pengguna saat ini tinggi tidak
HRT didefinisikan
CEE sebagai oral ≥ 1,25 mg atau 100 mg dari transdermal estrogen memiliki dua kali lipat
kemungkinan
TIA (OR = 1,96; 95% CI: 1,34-2,87) dibandingkan dengan non pengguna setelah
memperhitungkan
faktor pembaur. Tidak ada hubungan dengan stroke diamati di kalangan pengguna dosis rendah
HRT.63 Meskipun tidak baru, hasil ini berada dalam perjanjian umum dengan hasil dari Perawat
Health Study. Dalam penelitian ini, Grodstein et al juga menunjukkan hubungan respon dosis
antara CEE lisan dan risiko stroke. Dibandingkan dengan tidak pernah pengguna, wanita pasca-
menopause mengambil ≥ 0,625 mg CEE yang 35% lebih mungkin untuk mengembangkan stroke
(RR = 1,35; 95% CI
1,08-1,68) dan wanita mengambil ≥ 1,25 mg adalah 63% lebih mungkin untuk mengembangkan
stroke (RR =
1.63; 95% CI 1,18-2,26) setelah memperhitungkan faktor usia dan risiko. Perempuan mengambil
0,30 mg
tidak memiliki peningkatan risiko stroke (RR = 0,54; 95% CI: 0,28-1,06) 0,65
Mono vs Ganda Terapi
Data uji klinis menunjukkan bahwa penggunaan estrogen plus progestin dan estrogen saja
(Diambil secara lisan) meningkatkan risiko stroke pada pasca-menopause women.54, 55 Baru
observasional
data dengan Renoux et al dari studi kasus-kontrol mereka juga mendukung tidak ada perbedaan
dalam
asosiasi HRT, diambil secara lisan, dan stroke membandingkan pengguna dari mono dan dual
therapies.64
Kemungkinan stroke yang 1,35 (95% CI: 1,16-1,58) dan 1,24 (95% CI 1,08-1,41) untuk
pengguna
mono dan terapi ganda masing-masing. Di antara pengguna terapi transdermal, risiko stroke
tidak ditinggikan untuk pengguna mono (RR = 1,02; 95% CI: 0,78-1,34) atau terapi ganda (RR =
0,76; 95% CI: 0,47-1,22) 0,64 Meskipun tidak signifikan, hasil yang sama untuk TIA diamati
oleh Arana et al menggabungkan data pada rute dari administration.63
Timing Hipotesis untuk Terapi Hormon dan Stroke
Salah satu pelajaran yang paling penting belajar dari uji klinis terapi hormon di
wanita pasca-menopause adalah bahwa sekali perempuan 10 tahun atau lebih menopause
terakhir, utama
Efek tampaknya bahaya ketimbang manfaat dari estrogen eksogen atau progesteron. Itu
kurangnya manfaat ditunjukkan dalam studi tikus kekurangan APO E, di mana pengobatan
dengan
estrogen untuk tikus dengan plak dewasa tidak menyebabkan penghambatan perkembangan dari
plaque.66 Namun, untuk kapal dengan kurang aterosklerosis maju, pengobatan estrogen adalah
terkait dengan garis-garis lemak yang lebih rendah, tanda awal atherosclerosis.66 endotel
Disfungsi dapat ditingkatkan atau terbalik dengan tingkat fisiologis pengganti estrogen
selama tahap awal aterosklerosis. Padahal, dengan lebih aterosklerotik canggih
lesi, biologi sel berbeda sehingga respon terlambat mulai eksogen
terapi hormon lebih mungkin menyebabkan kelainan inflamasi dan hemostatik yang
mempromosikan perkembangan atau ketidakstabilan lesion.67 A ringkasan menguntungkan dan
merugikan
efek dari terapi hormon ditunjukkan pada Gambar 2.67
Waktu itu terbukti penting dalam analisis sekunder WHI perempuan dikategorikan oleh
jumlah tahun sejak menopause dan risiko memiliki penyakit arteri koroner
event.68 Wanita yang 10 tahun atau kurang sejak menopause menerima tidak signifikan
manfaat dari terapi hormon (HR = 0,76; 95% CI: 0,50-1,16), sedangkan tidak ada
manfaat yang signifikan pada mereka 10-19 tahun pasca-menopause (HR = 1,10; 95% CI: 0,84-
1,45),
dan peningkatan risiko pada wanita 20 tahun atau lebih sejak menopause (HR = 1,28; CI 95%:
1,03-1,58; p nilai untuk tren, 0,02). Menariknya, kecenderungan ini tidak terlihat pada wanita
yang memiliki
kejadian stroke, karena ada risiko stroke dengan pengobatan tanpa memandang usia pada saat
pendaftaran atau
tahun sejak menopause.68 Sebuah pola yang sama dari peningkatan risiko dengan penggunaan
terapi hormon
tanpa memandang usia atau waktu inisiasi ditunjukkan dalam Nurses 'Health Study.69 Dalam
catatan medis studi lebih dari 50.000 perempuan di Inggris Raya Praktik Umum
Penelitian Database, untuk wanita berusia kurang dari 55 tahun pada saat paparan estrogen, yang
HR disesuaikan untuk stroke adalah 1,52 (95% CI: 1,11-2,08), sedangkan, efek dari estrogen
eksposur untuk MI pada dasarnya netral (HR 0,91; 95% CI: 0,69-1,20). 70 Meskipun usia dan
waktu inisiasi terapi hormon mungkin memainkan peran dalam rasio risiko / manfaat bagi
jantung
penyakit, wanita tampaknya memiliki risiko yang sama untuk stroke tanpa memandang usia di
inisiasi.
Alasan untuk perbedaan dalam risiko dengan usia untuk stroke dan penyakit jantung yang buruk
dipahami. Salah satu penjelasan potensial adalah bahwa sifat pro-trombotik hormon
Terapi juga meningkatkan risiko tromboemboli vena, 70, 71 yang kemudian dapat menyebabkan
stroke iskemik via emboli paradoks melalui foramen ovale paten atau hak lainnya untuk
meninggalkan shunt jantung. Bahkan, sebuah studi longitudinal terbaru menunjukkan bahwa
peningkatan trombin
generasi pada awal dikaitkan dengan risiko stroke iskemik, tetapi tidak PJK, dan ini
Efek ini terutama terlihat pada wanita, tetapi tidak men.72 Etiologi stroke jarang dilaporkan
dengan tingkat detail dalam kohort besar, uji klinis, atau studi basis data untuk memungkinkan
spekulasi tentang penyebab dengan paparan terapi hormon. Selain itu, etiologi
stroke adalah heterogen dan belum ditentukan (yaitu tidak ada penyebab yang dapat
diidentifikasikan) di sekitar 35% dari
patients.73
Pedoman Klinis saat ini untuk HT
Pedoman American Heart Association secara khusus menyatakan bahwa terapi hormon harus
tidak diresepkan untuk pencegahan penyakit jantung atau stroke.74-76 Eropa Menopause
dan Andropause Masyarakat merilis pernyataan sikap untuk wanita dengan koroner diketahui
penyakit jantung, yang merekomendasikan bahwa wanita yang mengalami gejala menopause
harus secara individual dievaluasi untuk risiko dasar mereka untuk mengembangkan kanker
payudara, vena akan
tromboemboli, dan koroner kekambuhan penyakit jantung. Setelah menimbang risiko ini
Peristiwa terhadap kualitas hidup, "dosis estrogen yang efektif terendah harus digunakan untuk
waktu sesingkat mungkin. "77 Juga, bagi perempuan pada peningkatan risiko PJK, transdermal
HT harus
menjadi pilihan pertama atas formulations.77 lisan
Ringkasan dan Kesimpulan
Meskipun wanita memiliki insiden lebih rendah terkena stroke daripada pria usia pertengahan,
risiko mereka
ganda pada dekade setelah menopause, menekankan kebutuhan untuk menyaring dan mengelola
risiko
faktor yang juga meningkat selama periode ini. Mungkin juga ada peningkatan risiko
untuk wanita dengan onset awal menopause, tetapi tidak diketahui apakah wanita ini
harus menerima terapi pengganti. Meskipun risiko stroke rendah dan awal usia
menopause jarang, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk pencegahan optimal
kejadian kardiovaskular. terapi hormon masih merupakan pengobatan yang paling efektif untuk
menopause
gejala, tetapi tidak ada waktu untuk paparan di usia paruh baya yang tampaknya untuk
melindungi perempuan dari
stroke, sedangkan untuk penyakit jantung, risiko muncul terendah di awal waktu pasca-
menopause
bingkai. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan formulasi yang paling aman dan
paling efektif, dosis,
dan durasi terapi hormon yang akan mengobati gejala vasomotor tanpa meningkatkan
risiko stroke. Yang sedang berlangsung MEMBUAT dan ELITE akan menjelaskan hubungan
antara
HRT, termasuk informasi mengenai rute pemberian dan waktu inisiasi, dan
perkembangan aterosklerosis - informasi yang harus menginformasikan desain masa depan klinis
percobaan. Sementara itu, penting bagi wanita untuk memaksimalkan gaya hidup sehat di
seluruh
setengah baya untuk mengurangi risiko keseluruhan untuk stroke
dan disease.78 kardiovaskular