1

Molekylær kreftdiagnostikk i modernekreftbehandling

Bioingeniørkongressen 2016

Hege G. RussnesSeksjonsleder, molekylær diagnostikk, avd. for patologi

ogForsker, avd. for kreftgenetikk, Institutt for

KreftforskningOslo Universitetssykehus

Kreftdiagnose

• Vevsbiopsi er avgjørende for de fleste kreftdiagnoser

• Kreft – ikke kreft

• Type kreft og undergrupper

• Biomarkører for behandlingsvalg

2

Kreftdiagnostikk, eksempel brystkreft

Størrelse, LN, metastaserTNM

AlderHistologisk grad ER, PgR, Ki67, HER2

Grade 1

Grade 2

Grade 3Estrogen receptor, ER

HER2/erbB2

HER2/erbB2

Norske retningslinjer for adjuvant systemisk behandling av brystkreft 01.09.15

3

Kreftdiagnostikk, eksempel hematopatologi

Benmargs biopsi

Blodutstryk

Klinisk informasjon samt mikroskopisk undersøkelse eravgjørende for valg av tilleggsanalyser

TilleggsanalyserFenotype: Flowcytometri, IHC

Genomiske endringer: Molekylærpatologi

Strukturelle genetiskeendringer: FISH, Cytogenetikk

4

Cell

Cell nucleus

Cell cytoplasm

Modified from http://nobelprize.org

DNA endringer; mutasjoner, translokasjoner kopitallsendringerm.fl.

RNA endringer, ekspresjon, degradering, spleice varianter m.fl.

Protein variasjoner, endret protein, ekspresjon, modifiseringer

DNA endringer; epigenetiskemodifikasjoner

Molekylære forandringer

“Enkle” tilleggsanalyser

Analyser kan gi informasjon om:

• Klassifisering (leukemier, lymfomer, sarkomer)

• Prediksjon av behandlingsrespons (HER2, PML-RARA, BCR-ABL, KRAS, BRAF...etc)

• Prognose

In situ analyser er også molekylære teknikker! (IHC, FISH)

5

IHC FISH PCR Microarrays

Few proteins

Visual interpretation,-simple-correlation with type of cell, histology

Variation between interpretators

Easy to integrate

Low cost

RNADNAProtein DNA, RNA, protein

Few genes

Visual interpretation,-simple-correlation with type of cell, histology

Variation between interpretators

Easy to integrate

Low cost

Single genes/subsets

Automatizedinterpretation,-dependent on software-No correlation with type of cell, histology

Company based, difficult to integrate

Costly

Multiple

Automatizedinterpretation,-dependent on software-No correlation with type of cell, histology

Company based, difficult to integrate

Costly

Sequencing

DNA, RNA

Single genes-whole genome

Automatizedinterpretation,-dependent on software-No correlation with type of cell, histology

From easy to difficult to integrate

From low cost to costly

Meyerson M, Nature Rev Genet 2010

Massiv parellell sekvensering

ÉN analyse kan erstatte multiple enkelt analyserGenpaneler kan standardiseres

DNA, RNAInnen proteomics ser man en tilsvarende teknologisk

revolusjon

ÉN analyse kan erstatte multiple enkelt analyserGenpaneler kan standardiseres

DNA, RNAInnen proteomics ser man en tilsvarende teknologisk

revolusjon

6

Persontilpasset medisin

“I helsetjenesten beskriver begrepet persontilpasset medisin en medisinsk modell der helsetilbudet tilpasses eller skreddersys individet i diagnostikk, behandling og forebygging.

Målsettingen er å kunne tilby den enkelte en bedre behandling med færre bivirkninger, bygget på pasientens særegne biologiske egenskaper“

Fra rapporten “Persontilpasset medisin i helsetjenesten”, Okt. 2014Helse og Omsorgsdepartementet

OSBREAC cohort studierMultiple cohorter fra normal-preinvaisv-invasiv-avansert sykdom. Totalt mer enn 4000 patienter inkludert

Multidisciplinary -Oslo BREAst cancer Consortium (OSBREAC)

Multilevel -OMICS

7

Kan man klassifisere svulster ved detaljertesekvensdata?

• Kopitallsendringer/translokasjonstyper (“arkitektur”)• Mutasjonsmønstre• Fortsatt begrenset antall sekvenserte svulster

internasjonalt, men dette endres dramatisk nå!

• Svulsttyper og subtyper karakteriseres ikke bare ved DNA forandringer men også ved epigenetiske, RNA og proteinforandringer

Signaturer TCGA: http://cancergenome.nih.govICGC: https://icgc.org

8

Alexandrov et al. Nature 2013

2013

9

Fra store cohort studier til diagnostikk…

Utredning og behandling

Undersøkelser BehandlingOppfølgning

Radiologi

Klinisk undersøkelse

Vevsundersøkelser

Blodprøver

10

Forskning

Ny diagnostikk,prospektive studier

Endret klinisk praksis

Basal

Translasjonell

Klinisk

Molekylærdiagnostikk

Undersøkelser BehandlingOppfølgning

Klinisk undersøkelse, blodprøver, vevsprøver, radiologi etc.

Basal – Translasjonell – KliniskKREFTFORSKNING

11

Status Nov. 2016: EMIT ‐ PAM50Phase 1

Analysis at OUS in ”Clinical mode”

ROR-scoreIntrinsic subtype

Standardhistopatology

g j

Behandling ettergjeldende

retningslinjer

“Parallel” testing av PAM50, sammenligning av behandlingsvalg basert påmolekylære analyser vs standard markører

“Parallel” testing av PAM50, sammenligning av behandlingsvalg basert påmolekylære analyser vs standard markører

Other primarytumor analyses in parallel

Feasibility ofPAM50 in routine setting

Testing of logistics, questionnaires, health economyparameters/analyses

PAM50 RORanalysis

Hvem får “endret” behandlings kategori?Hva vil konsekvensene være?

...men arbeidet foregår mye merintegrert

MolPat (Validation)

IonTorrentFISH

Final pathology reportFinal molecular report

Tumor Board(week 2 - 2.5)

Preliminarcytology report

Comparison with primary tumor histopathology

Molecular Board(week 1.5)

12

• Vis flytskjema fra nasjonal rapport

Fra helsedirektoratets “Strategi for persontilpasset medisin”

13

“Moderne” kreftbehandling…

Kornelia PolyakVanessa Almendro

Hege Russnes’ prosjektgruppe:Inga H. RyeBente RisbergHelen VålerhaugenArne V. PladsenMy Anh Tu

Anne-LiseBørresen-Dale

Universitetet i Oslo: Ole CHr. Lingjærde, Arnoldo FrigessiOSBREAC: Kristine Kleivi Sahlberg, Rolf Kåresen, Bjørn Naume, Anne-Lise Børresen-Dale, Vessela N. Kristensen, ØysteinFodstad, Jahn M. Nesland, Torill Sauer, Jon Lømo, Øystein Garred, Gunhild Mælandsmo, Tone Baaten, Helle Skjerven, Jurgen Geissler, Britt Fritzmann, Ellen Schlichting, Olav Engebråten, Solveig Hofvind, Elin Borgen, Gry GeitvikHans Kristian M. Vollan, Åslaug Helland, Anna Sætersdal, Therese Sørlie

Anders ZetterbergMichael WiglerJames Hicks

Carlos CaldasSarah-Jane DawsonFlorian Markowetz

Michael StrattonPeter CampbellDavid Wedge

Peter Van LooPer Eystein LønningStian Knappskog