nuovi anticoagulanti orali : dai criteri di scelta all’esperienza sul campo apixaban dipartimento...
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NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI : DAI CRITERI DI SCELTA ALL’ESPERIENZA SUL CAMPO
APIXABAN
Dipartimento di CardioScienzeUnità Operativa Complessa
Cardiologia Interventistica e UTICDirettore : Dr Marino Scherillo
Marino Scherillo
HEARTLINE - Genova 14 novembre 2014
Meccanismo d’azione Inibitore diretto FXaInibitore diretto FXa
Biodisponibilità per via orale ~ 50%~ 50%
Pro-farmaco NoNo
Interazioni con il cibo NoNo
Clearance renale ~ 27%~ 27%
Emivita Media (t1/2) ~ 12 h~ 12 h
Tmax 3 - 4 h3 - 4 h
1. Ansell J. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010:221-8. 2. Apixaban SmPC 2012. 3. Rivaroxaban SmPC 2012. 4. Dabigatran SmPC 2012.1. Ansell J. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010:221-8. 2. Apixaban SmPC 2012. 3. Rivaroxaban SmPC 2012. 4. Dabigatran SmPC 2012.
APIXABAN : Farmacologia ClinicaAPIXABAN : Farmacologia Clinica
APIXABAN : NAO con la Triplice Superiorità
SUPERIOREnella prevenzione
dell’ Ictus / Embolia Sistemica
SUPERIOREnella riduzione dei
Sanguinamenti Maggiori
SUPERIOREnella riduzione della
Mortalità per Tutte le Cause
- 21 % RRR
p=0.01
- 31 % RRR
p<0.001
- 11 % RRR
p=0.047
Endpoint primario di efficacia
Principali endpoint secondari
Tas
so d
i eve
nti
(%
/ an
no
)
► 18.201 Pazienti FA non valvolare► Apixaban 5 bid Vs. Warfarin► Durata mediana del follow-up 1.8 anni
Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.
0
1
2
3
4
3.94 %669/9081 3.52 %
603/91203.09 %462/9052
2.13 %327/90881.60 %
265/9081 1.27 %212/9120
Apixaban
Warfarin (target INR 2.0-3.0)
Endpoint primario di sicurezza
SOTTOANALISI PER TIPO DI
FIBRILLAZIONE ATRIALE
ARISTOTLE
ARISTOTLE: sottoanalisi per tipo di FA
SANGUINAMENTI MAGGIORI
SottogruppoNo. di
pazientiApixaban Warfarin Hazard Ratio (95% CI)
P value per interazione
No. di eventi (%/a)
Tutti i pazienti 18,140 327 (2.13) 462 (3.09)
Tipo di fibrillazione atriale 0.75
Permanente o persistente 15,361 283 (2.2) 402 (3.2)
Parossistica 2,776 44 (1.9) 60 (2.6)
Outcome primario di efficacia: ICTUS ed EMBOLIA SISTEMICA
SottogruppoNo. di
pazientiApixaban Warfarin Hazard Ratio (95% CI)
P value per interazione
No. di eventi (%/a)
Tutti i pazienti 18,201 212 (1.27) 265 (1.60)
Tipo di fibrillazione atriale 0.70
Permanente o persistente 15,412 191 (1.4) 235 (1.7)
Parossistica 2,786 21 (0.8) 30 (1.1)
Granger et al. N Engl J Med 2011; 365: 981-92.Al-Khatib Outcomes of apixaban vs. Warfarin by type and duration of atrial fibrillation: results from teh ARISTOTLE trial Eur heart J. 2013; 34:2464-2471
0.25 0.50 1.00 2.00
Apixaban migliore Warfarin migliore
0.25 0.50 1.00 2.00
Apixaban migliore Warfarin migliore
Accepted Manuscript
Efficacy and Safety of Apixaban in Patients Following Cardioversion for Atrial Fibrillation: Insights from the ARISTOTLE trial
Greg Flaker, MD Renato D. Lopes, MD, PhD Sana M. Al-Khatib, MD, MHS Antonio G.
Hermosillo, Stefan H. Hohnloser, MD Brian Tinga, MS Jun Zhu, MD Puneet Mohan,
MD, PhD David Garcia, MD Jozef Bartunek, Dragos Vinereanu, Steen Husted, Veli
Pekka Harjola, Marten Rosenqvist, MD John H. Alexander, MD, MHS Christopher B.
Granger, MD
PII: S0735-1097(13)05881-6DOI: 10.1016/j.jacc.2013.09.062Reference: JAC 19567To appear in: Journal of the American College of CardiologyReceived Date: 6 June 2013Revised Date: 30 August 2013Accepted Date: 11 September 2013Please cite this article as: Flaker G, Lopes RD, Al-Khatib SM, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Tinga B,Zhu J, Mohan P, Garcia D, Bartunek J, Vinereanu D, Husted S, Harjola VP, Rosenqvist M, AlexanderJH, Granger CB, , Efficacy and Safety of Apixaban in Patients Following Cardioversion for AtrialFibrillation: Insights from the ARISTOTLE trial, Journal of the American College of Cardiology (2013),doi: 10.1016/j.jacc.2013.09.062.
ACCEPTED MANUSCRIPT
Table 2. Clinical outcomes after any cardioversion, within 30 days, in patients assigned to either warfarin or apixaban treatment.
Outcomes Warfarin
(n = 412)
Apixaban
(n = 331)
Total
(n = 743)
Stroke or Systemic Embolism 0 0 0
Myocardial infarction 1 (0.2%) 1 (0.3%) 2 (0.2%)
Major bleeding1 (0.2%) 1 (0.3%)
2 (0.2%)
Death 2 (0.5%) 2 (0.6%) 4 (0.9%)
ARISTOTLE - Sottoanalisi
Risultati coerenti e consistenti in tutti i Sottogruppi
• Età
• Fattori di Rischio
• Funzione Renale
• Scompenso Cardiaco
• Malattia Coronarica Stabile
SOTTOANALISI PER
GRUPPI DI ETA’
ARISTOTLE
Apixaban vs. warfarin in pazienti < 80 e ≥ 80 anni
SOTTOANALISI PER FATTORI DI
RISCHIO BASALI
CHADS2, CHA2DS2-VASC, HAS-BLED
ARISTOTLE
Apixaban Warfarin Hazard Ratio (95% CI) P value
No.di pazienti %/a (No. di eventi)
CHADS2Interazione:
0.4457
1 6183 0.74% (44) 0.87% (51)
2 6516 1.24% (74) 1.37% (82)
≥3 5502 1.95% (94) 2.80% (132)
CHA2DS2VASc Interazione: 0.1210
1 1604 0.62% (10) 0.53% (8)
2 3771 0.85% (30) 0.67% (24)
≥3 12,826 1.48% (172) 2.03% (233)
HAS-BLED Interazione: 0.9422
0-1 7461 0.92% (65) 1.14% (79)
2 6568 1.39% (83) 1.81% (109)
≥3 4172 1.73% (64) 2.14% (77)
Totale 18,201 1.27% (212) 1.60% (265) 0.0114
ARISTOTLE : Ictus ed Embolia Sistemica sottoanalisi per risk score
Adapted from Lopes et al. Lancet 2012; 2012;e-published October 02, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60986-6.
0.25 0.5 1.00 2.0
Apixaban migliore Warfarin migliore
4.0
N. S.
N. S.
N. S.
Apixaban Warfarin Hazard Ratio (95% CI) P value
No.di pazienti %/a (No. di eventi)
CHADS2Interazione:
0.4018
1 6169 1.38% (76) 2.34% (126)
2 6492 2.30% (125) 3.03% (163)
≥3 5479 2.88% (126) 4.15% (173)
CHA2DS2VASc Interazione: 0.2059
1 1602 0.80% (12) 1.21% (17)
2 3759 1.26% (42) 2.48% (82)
≥3 12,779 2.60% (273) 3.55% (363)
HAS-BLED Interazione: 0.7127
0-1 7433 1.36% (89) 2.16% (137)
2 6544 2.25% (123) 3.23% (175)
≥3 4163 3.46% (115) 4.70% (150)
Totale 18,140 2.13% (327) 3.09% (462) < 0.0001
Adapted from Lopes et al. Lancet 2012; 2012;e-published October 02, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60986-6.
0.25 0.5 1.00 2.0
Apixaban migliore Warfarin migliore
4.0
ARISTOTLE : Sanguinamenti Maggiori sottoanalisi per risk score
N. S.
N. S.
N. S.
Apixaban Warfarin Hazard Ratio (95% CI) P value
No.di pazienti %/a (No. di eventi)
CHADS2Interazione:
0.1775
1 6169 0.27% (15) 0.60% (33)
2 6492 0.38% (21) 0.64% (35)
≥3 5479 0.36% (16) 1.27% (54)
CHA2DS2VASc Interazione: 0.8478
1 1602 0.20% (3) 0.35% (5)
2 3759 0.27% (9) 0.57% (19)
≥3 12,779 0.37% (40) 0.94% (98)
HAS-BLED Interazione: 0.0604
0-1 7433 0.35% (23) 0.53% (34)
2 6544 0.38% (21) 0.96% (53)
≥3 4163 0.23% (8) 1.07% (35)
Totale 18,140 0.33% (52) 0.80% (122)
<0.0001
0.01 0.1 1.00
Apixaban migliore Warfarin migliore
Adapted from Lopes et al. Lancet 2012; 2012;e-published October 02, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60986-6.
10
ARISTOTLE : Emorragie Intracraniche sottoanalisi per risk score
N. S.
N. S.
N. S.
SOTTOANALISI PER
FUNZIONE RENALE
ARISTOTLE
Apixaban Warfarin Hazard Ratio (95% CI) P value
%/a (No. di eventi)
Ictus / ESInterazione:
0.705
eGFR >80 mL/min1 0.99% (70)
1.12% (79)
eGFR >50-80 mL/min2 1.24% (87)
1.69% (116)
eGFR ≤50 mL/min3 2.11% (54)
2.67% (69)
Sanguinamenti maggiori Interazione: 0.03
eGFR >80 mL/min1 1.46% (96) 1.84% (119)
eGFR >50-80 mL/min2 2.45% (157) 3.21% (199)
eGFR ≤50 mL/min3 3.21% (73) 6.44% (142)
Mortalità da tutte le cause
Interazione: 0.627
eGFR >80 mL/min1 2.33% (169) 2.71% (195)
eGFR >50-80 mL/min2 3.41% (244) 3.56% (251)
eGFR ≤50 mL/min3 7.12% (188)
8.30% (221)
ARISTOTLE: Efficacia e Sicurezza in base alla Clearance della Creatinina (Cockcroft-Gault)
0.25 0.5 1.00 2.0
Apixaban migliore Warfarin migliore
1n=7518 (41%); 2n=7587 (42%); 3n=3017 (17%)
I risultati erano consistenti indipendentemente dal metodo utilizzato
Adapted from Hohnloser et al. Eur Heart J 2012; 2012;e-published August 29, doi:10.1093/eurheartj/ehs274.
SOTTOANALISI PER
PAZIENTI CON
SCOMPENSO CARDIACO
ARISTOTLE
ARISTOTLE : Definizione di SC e Disfunzione VS
For medical non-promotional reactive use only
McMurray, J.J.V, et al.. EHJ (2012) 33 (Abstract Supplement), 519 and ESC 2012 oral presentation available at http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=54&fp=3156
For medical non-promotional reactive use only
McMurray, J.J.V, et al.. EHJ (2012) 33 (Abstract Supplement), 519 and ESC 2012 oral presentation available at http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=54&fp=3156
For medical non-promotional reactive use only
SOTTOANALISI PER
PAZIENTI CON
MALATTIA CORONARICA STABILE
ARISTOTLE
Prior CADAll-cause death
4.21 4.40 0.96 (0.81- 1.13)
No prior CAD 3.11 3.68 0.85 (0.73- 0.98)
Prior CADIntracranial bleeding
0.27 0.73 0.36 (0.20- 0.66)
No prior CAD 0.37 0.85 0.44 (0.30- 0.65)
Prior CAD
ISTH major bleeding
2.39 3.05 0.78 (0.62- 0.98)
No prior CAD 1.99 3.12 0.64 (0.53- 0.77)
Prior CADMyocardial infarction
0.95 1.00 0.95 (0.66- 1.35)
No prior CAD 0.29 0.39 0.75 (0.47- 1.20)
Prior CAD
Stroke or systemic embolism1.47 1.55 0.95 (0.71- 1.27)
No prior CAD 1.15 1.63 0.70 (0.56- 0.89)
Rate (% per year)
Apixaban WarfarinHazard ratio and 95% CI
HR 95% CI P-value for interaction
0.2786
0.5867
0.1724
0.4491
0.1148
0.2 0.5 1 2
Favours Apixaban Favours Warfarin
Results
Adapted from Bahit M.C, et al. Circulation 2012;126:A13026
For medical non-promotional reactive use only
e gli altri NAO
nella Fibrillazione Atriale
Non Valvolare
APIXABAN
Dabigatran 150 mg b.i.d.
Dabigatran 110 mg b.i.d.
Rivaroxaban 20 mg q.d.
Apixaban 5 mg b.i.d.
De Caterina R, Husted S, Wallentin L et al.
RRR 36%
RRR 36%
RRR 10% (NI)
RRR 10% (NI)
RRR 21% (NI)
RRR 21% (NI)
RRR 21%
P: <0.001 for NI
P: 0.01 for Sup
RRR 21%
P: <0.001 for NI
P: 0.01 for Sup
Stroke or Systemic EmbolismStroke or Systemic EmbolismNOACs Vs VKA in AFNOACs Vs VKA in AF
VKA BETTER
NOAC BETTER
Dabigatran 150 mg b.i.d.
Dabigatran 110 mg b.i.d.
Rivaroxaban 20 mg q.d.
Apixaban 5 mg b.i.d.
De Caterina R, Husted S, Wallentin L et al.
RRR 7% (NS)
RRR 7% (NS)
RRR 20%
RRR 20%
HR 1.04
HR 1.04
RRR 31%
RRR 31%
Major Bleeding : NOACs Vs VKA in AFNOACs Vs VKA in AF
VKA BETTER
NOAC BETTER
NAO vs. Warfarin : Total Discontinuation
0.5 1.0
Hazard Ratio 95% CI
0.84-0.960.90
1.23-1.491.36
1.50.0
1.29-1.551.41
2.0
1.02-1.181.09
Dabigatran 110 mg
Rivaroxaban
Apixaban
Dabigatran 150 mg
Connolly et al. NEJM 2010;363:1875-6, suppl app. Patel et al. NEJM 2011;365:883-91,suppl app. Granger et al. NEJM 2011;365:981-92.
A favore dei NAO A favore di Warfarin
NAO vs. Warfarin : Sanguinamenti Maggiori Gastrointestinali
105 (0.76) 119 (0.86)
224 (3.15) 154 (2.16)
NOAC Warfarin
0.5 1.0
HR 95% CI
0.70-1.150.89
1.19-1.781.46
137 (1.15) 126 (1.07) 0.85-1.381.08
1.50.0
188 (1.56) 126 (1.07) 1.18-1.851.48
No. di eventi (%/a)
2.0
Dabigatran 110 Mg
Rivaroxaban*
Apixaban
Dabigatran 150 mg
Connolly et al. NEJM 2010;363:1875-6, suppl app. Patel et al. NEJM 2011;365:883-91,suppl app. Granger et al. NEJM 2011;365:981-92.
A favore dei NAO A favore di Warfarin
Linee Guida per la
PREVENZIONE SECONDARIA in
pazienti con pregresso STROKE o TIA
Kernan WN et al Stroke 2014
Classe
Livello di evidenza
Indicazione
VKA I APrevenzione dello stroke ricorrente
in pazienti con NVAF sia parossistica, sia permanente.
APIXABAN I APrevenzione dello stroke ricorrente
in pazienti con NVAF sia parossistica, sia permanente
DABIGATRAN I BPrevenzione dello stroke ricorrente
in pazienti con NVAF sia parossistica, sia permanente
RIVAROXABAN II A B E’ ragionevole per la prevenzione degli stroke ricorrenti in pazienti con
FANV
Kernan WN et al Stroke 2014
Raccomandazioni FA e STROKE
NAO vs. Warfarin : Mortalità da Tutte le Cause
603 (3.52) 669 (3.94)
NAO Warfarin
0.5 1.0
HR 95% CI
0.80-0.9980.89
446 (3.75) 487 (4.13) 0.80-1.030.91
1.50.0
438 (3.64) 487 (4.13) 0.77-1.000.88
No. di eventi (%/a)
2.0
582 (4.5) 632 (4.9) 0.82-1.030.92
Dabigatran 110 mg
Rivaroxaban
Apixaban
Dabigatran 150 mg
Connolly et al. NEJM 2010;363:1875-6, suppl app. Patel et al. NEJM 2011;365:883-91,suppl app. Granger et al. NEJM 2011;365:981-92.
A favore dei NAO A favore di Warfarin
APIXABAN
è semplice da usare
APIXABAN : posologia per i pazienti con NVAF
APIXABAN 5 mg 2 volte al giorno (BID)
Iniziare APIXABAN 5 mg BID
Interrompere warfarin o altro AVK.Iniziare APIXABAN quando l’INR è <2,0
Nuovi pazienti con NVAF
Pazienti con NVAFda terapia con AVK
APIXABAN 5 mg BID
Criteri di scelta per la dose di APIXABAN da 2,5 mg BID
Almeno 2 caratteristiche
Eta > 80 anni
Creatinina > 1,5 mg/dl
APIXABAN 2,5 mg BIDPeso < 60 Kg
IR grave - clearance dellacreatinina ClCr : 15-29 ml/min
APIXABAN 2,5 mg BID
APIXABAN : posologia per i pazienti con NVAF
APIXABAN : nessuna interazione farmacologica
con inibitori deboli del CYP3A4 e/o della P-gp
AMIODARONEATENOLOLO
CHINIDINADIGOSSINADILTIAZEM
FAMOTIDINAVERAPAMIL
Interazione con inibitori forti sia di CYP3A4 che di P-gp
Antimicotici Azolici
Inibitori delle
proteasi dell’HIV
Ketoconazolo
Itraconazolo
Voriconazolo
Posaconazolo
Ritonavir
Apixaban non è raccomandato in:
Aumenta l’esposizione ad Apixaban
di 2 volte o più
Interazione con induttori forti sia di CYP3A4 che di P-gp
RifampicinaRifampicina
FenitoinaFenitoina
CarbamazepinaCarbamazepina
FenobarbitalFenobarbitalriduzione di ~ 50% riduzione di ~ 50% dell’esposizione dell’esposizione all’Apixabanall’Apixaban
I potenti induttori sia di CYP3A4 che di P-gp dovrebbero
essere somministrati in concomitanza con CAUTELA
Popolazioni potenzialmente a più alto rischio di sanguinamento
Interazioni con altri farmaci che hanno effetto sull’emostasi
Antiaggreganti e FANS• Aspirina• FANS• Clopidogrel
Anticoagulanti
• UFH• LMWH• Fondaparinux
L’uso concomitante di APIXABANcon agenti antiaggreganti
piastrinici aumenta il rischio di sanguinamento
Il trattamento concomitante di LMWH è consentito alle dosi necessarie per
mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso
APIXABAN : Controindicazioni
Recente intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico
Recente emorragia intracranica
Varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari maggiori
intraspinali o intracerebrali
Ulcera gastrointestinale in corso o recente
Neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento
Recente lesione cerebrale o spinale
Chirurgia e Procedure Invasive
Interruzione di APIXABAN prima di un intervento chirurgico elettivo
Rischo di sanguinamento basso(procedure per le quali il rischio di
sanguinamento atteso è minimo, non critico per la sua localizzazione o facilmente controllabile con una semplice emostasi meccanica)
Rischio di sanguinamento moderato o alto
(inclusi interventi per i quali non può essere esclusa una probabilità di
sanguinamento clinicamente rilevante o per i quali il rischio di
sanguinamento non sarebbe accettabile)
Almeno 24 ore prima dell’intervento chirurgico elettivo
o di una procedura invasiva
Almeno 48 ore prima di un intervento elettivo o di una
procedura invasiva
Apixaban: raccomandazioni in caso di dimenticanza di una dose
Day 1 Day 2
La non somministrazione di una dose deve essere evitata
In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve prendere APIXABAN immediatamente e quindi continuare con l'assunzione due volte al giorno come in precedenza.
Maria, a. 74, FANV in Warfarin
INR 2.6
34 Centri italiani2700 pazientiFollow up 2000 a/pz.
Palareti G et al., Lancet 1996;348:423
Eventi Emorragici in TAO
Eventi Emorragici in TAO: Studio ISCOATEventi Emorragici in TAO: Studio ISCOAT
7.6 % Pazienti - anno
7.6 % Pazienti - anno
Fatali : 0.25(emorragia cerebrale)
Maggiori : 1.1
Minori : 6.2
Fatali : 0.25(emorragia cerebrale)
Maggiori : 1.1
Minori : 6.2
• 4.8 % pazienti – anno INR = 2.0 – 2.9
• Età > 70 anni: 10.5% pazienti – anno
• Età < 70 anni: 6.0 % pazienti – anno
• nel 20% dei casi INR < 2.0
• 4.8 % pazienti – anno INR = 2.0 – 2.9
• Età > 70 anni: 10.5% pazienti – anno
• Età < 70 anni: 6.0 % pazienti – anno
• nel 20% dei casi INR < 2.0 Palareti G et al., Lancet 1996;348:423
Circulation, January 3/10, 2012
2010 + revision 2012
Nuovi Anticoagulanti Orali• Quando Warfarin non possibile:
NAO raccomandati (IB)• Quando anticoagulazione indicata:
NAO dovrebbe essere preferito (IIa), sulla base del beneficio clinico netto (rischio trombotico / emorragico)
Pazienti Naive
• Valvulopatia mitralica• Protesi valvolare• Neoplasia• Malattia epatica con coagulopatia, o insufficienza epatica severa (Child-Pugh C) o moderata (Child-Pugh B) : solo per Rivaroxaban)
Situazioni cliniche con NAOnon dimostrati efficaci
Situazioni cliniche con NAOnon dimostrati efficaci
Insufficienza renale graveCl Cr < 30 ml/min
Insufficienza renale graveCl Cr < 30 ml/min
Scelta di warfarin da partedel paz (ben informato)
Scelta di warfarin da partedel paz (ben informato)
FA di nuovo riscontro
o non trattata con Warfarin
FA di nuovo riscontro
o non trattata con WarfarinFA di nuovo riscontro
o non trattata con WarfarinFA di nuovo riscontro
o non trattata con Warfarin
Inizia NAOInizia NAO
Iniz
ia W
arfa
rin
Iniz
ia W
arfa
rin
Pazienti Warfarin Experienced Paz già in terapia con WarfarinPaz già in terapia con Warfarin
Continua WarfarinContinua Warfarin
Scelta di NAO da partedel paz (ben informato)Scelta di NAO da partedel paz (ben informato)
Difficoltà ad eseguirecontrollo INR
Difficoltà ad eseguirecontrollo INR
TTR < 66 %TTR < 66 %
Altre controindicazionial Warfarin
Altre controindicazionial Warfarin
Pas
sa a
NA
OP
assa
a N
AO
• Intolleranza al Warfarin• Interazione con alimenti• Dose molto bassa