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Nutraceutici per la prevenzione CV: sempre solo in prevenzione primaria
GIUSEPPE MARAZZI MD PHDGIUSEPPE MARAZZI MD PHD
IRCCS SAN RAFFAELEIRCCS SAN RAFFAELE
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Nonostante la disponibilità di numerosi presidi terapeutici per il trattamento delle malattie cardiovascolari, ancora oggi però queste rappresentano la principale causa di mortalità e morbilità nel mondo industrializzato
Circulation, 2008
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44%
Mortalità
Cardiopatia ischemica28 %
Ictus Cerebri16 %
Incidence : 300/100.000/year
MortalitMortalitàà cardiovascolarecardiovascolare
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�� OggiOggi
vi sono circa 300 milioni di persone ad alto rischioper malattie cardiovascolari
�� NelNel 2020 2020
circa 600 milioni di persone saranno ad alto rischiodi andare incontro ad eventi cardiovascolarimaggiori
AndamentoAndamento deidei FattoriFattori didi RischioRischio CV CV
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� Il maggior numero di eventi cardiovascolari, in senso assoluto, si verifica non nei soggetti ad alto rischio, la cui frequenza nella popolazione è bassa, ma nei soggetti a rischio basso-intermedio, perché sono molto più numerosi dei primi
ParadossoParadossodelladella PrevenzionePrevenzione
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Nello studio INTERHEART (A Global Case-Control Studyof Risk Factors for Acute Myocardial Infarction) sono stati misurati 9 fattori:fumo, dislipidemia, ipertensione arteriosa, diabete, obesità, dieta, attività fisica, consumo di alcool, fattori psico-sociali.Sono state arruolate 14.820 persone sane nei 5 continenti ed è stata osservaa la comparsa d’infarto in tali soggetti durante i cinque anni di follow-up.
Ne è risultato che ci sono 6 fattori di rischio (fumo, dislipidemia, ipertensione arteriosa, diabete, obesità, fattori psico-sociali) e 3 fattori protettivi (dieta ricca di frutta e verdura, attività fisica, “consumo di alcool”)
The Lancet, 2004
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Relazione tra C-LDL ed eventi CVnegli studi con statine
Athyros VG et al., Curr Med Res Opin 2002; 18:220-228; Downs JR et al., JAMA 1998; 279:1615-1622;Heart Protection Study Collaborative Group, Lancet 2002; 360:7-22; The LIPID Study Group, N Engl J Med1998; 339:1349-1357; 4S Study Group, Lancet 1995; 345:1274-1275; Sacks FM et al., N Engl J Med 1996;335:1001-1009; Shepherd J et al., N Engl J Med 1995; 333:1301-1307; Sever PS, Dahlöf B, Poulter N,Wedel H et al., for the ASCOT Investigators, Lancet 2003; 361:1149-58
0
15
25
30Pz
con e
venti
CH
D (
%)
Valori medi di C-LDL al follow-up (mg/dl)
10
20
90 110 130 150 170 210190
5
4S-PIGREACE-UC
CARE-Rx
LIPID-Rx
4S-Rx
CARE-PI
LIPID-PI
WOSCOPS-PI
WOSCOPS-Rx
AFCAPS-Rx
AFCAPS-PI
GREACE-Rx
HPS-Rx
HPS-Pl
Prevenzionesecondaria
Prevenzioneprimaria
PI=placebo; Rx=trattamento; UC=usual care
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Benjamin Galper - Columbia University New York
Maschi : 35-80 anni Femmine : 45-80 anni
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* Dose giornaliera di ciascuna statina: 40 mg (esclusa * Dose giornaliera di ciascuna statina: 40 mg (esclusa rosuvastatinarosuvastatina))
Terapia TC LDL HDL TG Tollerabilità
Statine * � 19- 37% � 25 - 50% � 4 - 12% � 14 - 29% buona
Ezetimibe � 13% � 18% � 1% � 9% buona
Sequestranti degli Acidi Biliari
� 7 - 10% � 10 - 18% � 3% = � scarsa
Acido Nicotinico � 10 - 20% � 10 - 20% � 14 - 35% � 30 - 70%
moderata scarsa
Fibrati � 19% � 4 - 21% � 11 - 13% � 30% buona
Terapia Farmacologica
HPS2-THRIVE
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Distribuzione del colesterolo totale:Distribuzione del colesterolo totale:Pazienti con e senza eventi coronariciPazienti con e senza eventi coronarici
Castelli WP. Atherosclerosis. 1996;124(suppl):S1-S9.
Il 35% di eventi coronarici si verifica in pazienti con CT < 200 mg/dL
150 200Colesterolemia totale (mg/dL)
250 300
Senza eventi
Con eventi
Framingham Heart Study—26 anni di Follow-up
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La percezione non è sempre realtà…….
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Nonostante le evidenze, la situazione attuale è insoddisfacente !
EUROASPIRE II Study Group, Eur Heart J 2001, 22:554-572. Schrott et al., JAMA 1997; 277:1281Harnick et al., Am J Cardiol 1998; 81:1416-20. Pearson et al., Arch Intern Med 2000; 160:459-67Hoerger et al., Am J Cardiol 1998; 82:61-5
… meno della metà riceve la terapia …
Della popolazione con indicazione a terapia ipocolesterolizzante...
… e molto meno di metà è ben curata
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obiettivi
�……
�Valutare le strategie terapeutiche utilizzate nella pratica clinica in funzione della distanza dal target lipidico
�……
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Distribuzione dei pazienti per aderenza e raggiungimento del target terapeutico
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L’interruzione della terapia con statine è frequentedopo una Sindrome Coronarica Acuta
Dimissione dopoSCA NSTE
Durante il follow-up di 12 mesi, il 27.3%
dei pazienti ha interrotto la terapia con statine.
Tempo mediano all’interruzione 35 giorni
(tange interquartile 21-79).
2.234 pazienti; 1385 maschi; età media 72 anni
Colivicchi F et al. G Ital Cardiol 2008; 9 (suppl. 2): 20S
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1,321 patients discharged on atorvastatin 80mg/day*
557 (42%) switched to moderate statin therapy
Median time to switching 28 days (IQR 16–67 days)
102 (18%) switched to a
lower dose of
atorvastatin
Mean dose 24mg/day
327 (59%) switched to simvastatin
Mean dose 27mg/day
57 (16%) switched to pravastatin
Mean dose 40mg/day
41 (7%) switched to fluvastatin
Mean dose 80mg/day
486 (37%) continued atorvastatin
80mg/day
278 (21%) discontinued therapy
Median time to discontinuation 37 days (IQR 19–81 days)
*1321 consecutive patients (886 men, mean age 71.1 ±8.7 years) discharged on atorvastatin 80mg/day after an ACS in a 6.5-year period
Colivicchi F. et al. Int J Cardiol (2011); 152:56-60
IMPATTO DELLO SWITCH DELLA TERAPIA STATINICA DA INTENSIVA A MODERATA DOPO UN
EVENTO CORONARICO ACUTO
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Incremento di circa 3 volte della probabilità di eve nti CV.In caso di interruzione precoce (entro 30 giorni da lla dimissione) la probabilità di eventi sfavorevoli aumenta fino ad oltre 5 volte.
Colivicchi F, et al. Int J Cardiol (2011); 152: 56-60
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� Scarsa propensione allo screening dei principalifattori di rischio cardiovascolare
� Tendenza ad insistere con la correzione dello stiledi vita anche quando è del tutto evidente che il paziente non può - non vuole - non riesce ad attuarli
� Mancato trattamento di un’elevata quota di pazienti ad elevato/moderato rischio cardiovascolare
Problema NProblema N°° 11Il Trattamento Farmacologico Il Trattamento Farmacologico
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� Mancato raggiungimento del target terapeuticoin un’elevata quota di pazienti ad moderato/elevato rischio cardiovascolare
� Mancato monitoraggio dell’efficacia del trattamento ipocolesterolemizzante
Problema NProblema N°° 22Il Target Terapeutico Il Target Terapeutico
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Cosa fare?
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DOVE SI COLLOCA LA NUTRACEUTICA
Eur J Pharmacol. 2011 Sep;668 Suppl 1:S2-9. 2011Functional foods and dietary supplements: products at the interface between pharma and nutrition. Eussen SR , Verhagen H , Klungel OH , Garssen J , van Loveren H , van Kranen HJ , Rompelberg CJ .
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Nutraceutici nel trattamento delle dislipidemia
berberina
policosanoli
Lievito di riso rosso
fitosteroli
Omega 3
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�� Le monacoline competono strutturalmente a livello dellLe monacoline competono strutturalmente a livello dell’’HMGHMG--CoA CoA Reduttasi con lReduttasi con l’’HMGHMG--CoA, precursore del mevalonato, inibendo la CoA, precursore del mevalonato, inibendo la sintesi epatica del colesterolo.sintesi epatica del colesterolo.
HMG-CoA Reduttasi
↓3-idrossi-3-metilglutaril-CoA
↓ Acido Mevalonico
↓ Colesterolo
Acetil-CoA
Lieivito rosso
(monacoline)
Jianping L et al Chinese Medicine, 2006; 1 (4)/Heber D et al Am J Clin Nutr, 1999; 69; 231-236
Lievito rosso Lievito rosso
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Il policosanolo inibisce la sintesi dellIl policosanolo inibisce la sintesi dell’’HMGHMG--CoA Reduttasi, inibendo la CoA Reduttasi, inibendo la sintesi epatica del colesterolo.sintesi epatica del colesterolo.
Menendez R et al Menendez R et al Arch Med ResArch Med Res 2001; 32 (1); 82001; 32 (1); 8--1212
HMG-CoA Reduttasi
↓3-idrossi-3-metilglutaril-CoA
↓ Acido Mevalonico
↓ Colesterolo
Acetil-CoA
policosano
PolicosanoliPolicosanoli
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Kong W et al Kong W et al Nat MedNat Med 2004; 10:13442004; 10:1344--1351/Brusq JM et al 1351/Brusq JM et al Lipid ResLipid Res 2006; 47: 12812006; 47: 1281--1288/Kong W 1288/Kong W Metabolism Clinical & Experimental Metabolism Clinical & Experimental 2009; 58: 1092009; 58: 109--119119
↑ espressione dei recettori LDL
↑ recettori LDL disponibili
↑ uptake epatico delle LDL
↓ livelli plasmatici di C-LDL
Meccanismo d’azione sul colesterolo
Meccanismo d’azione sui trigliceridi
Attivazione dell’AMPK
Inattivazione dell’AcetilCoA-Carbossilasi
Inibizione della sintesi dei trigliceridi
↓ livelli plasmatici di TG
Meccanismo d’azione sull’insulina
Attivazione dell’AMPK
↑ espressione dei recettori insulinici
↑ sensibilità dei recettori insulinici
↓ resistenza all’insulina
BerberinaBerberina
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berberina
PCSK9
Meccanismo d’azione della BerberinaMeccanismo d’azione della Berberina
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PCSK9 LDL-R-
LDL-R PCSK9
Epatocita
fegato
MUTAZIONI CON PERDITA DI FUNZIONE DI PCSK9 (R46L,
G106R, N157K, R237W) associate ad Ipercolesterolemia Familiare (FH)
STATINS
SREBP-2 (↑)+ +
STATINS
SREBP-2 (↑)+
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Disegno dello studio
Washout Treatment
T0
2 weeks 1 year
Placebo N=40
Nutraceutical Protocol N=40T1 T2
Randomization
Blood examPatient report
Blood examPatient report
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Nutraceutico Placebo
Basale Fine studio P Basale Fine studio p
colesterolemia totale (mg/dL) 252 ± 23 201 ± 26 0.0001 253 ± 19 255 ± 28 0.555
LDL (mg/dL) 172 ± 16 119 ± 21 0.0001 173 ± 10 175 ± 25 0.625
HDL (mg/dL) 44 ± 12 46 ± 11 0.0901 44 ± 8 45 ± 8 0.247
Trigliceridemia (mg/dL) 179 ± 48 122 ± 33 0.093 179 ± 50 177 ± 49 0.700
glicemia basale (mg/dL) 94 ± 6 89 ± 5 0.0001 91 ± 7 90 ± 6 0.386
insulinemia basale (mcU/mol) 7.2 ± 2.4 6.9 ± 1.9 0.179 6.5 ± 2.4 6.6 ± 2.2 0.350
HOMA IR 1.68 ± 0.63 1.51 ± 0.44 0.008 1.48 ± 0.63 1,48 ± 0.56 0.922
end-point secondario: profilo lipidico
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NutraceuticoN=40
PlaceboN=40
Basale Fine studio p Basale Fine studio p
GOT (U/L)(n.v. 5 - 40)
23±5 24±5 0.224 22±4 22±4 0.691
GPT (U/L) (n.v. 5 - 40)
25±6 28±5 0.093 26±4 26±4 0.940
CPK (mU/mL) (n.v. 40 - 190)
113±25 119±18 0.063 116±20 117±25 0.855
end-point secondario: sicurezza
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OBIETTIVOOBIETTIVOAbbiamo condotto uno studio randomizzato, prospettico, a
gruppi paralleli, singolo cieco per valutare
l'efficacia e la tollerabilità di ezetimibe vs nutraceutico
nei pazienti trattati con PCI.
All’esecuzione della PCI, 100 pazienti in successione, intolleranti
alle statine, sono stati arruolati, 64% con angina stabile, 36%
con angina instabile
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Disegno dello studioDisegno dello studio
Trattamento per 3 mesi
T0
Ezetimibe 10 mg (n 50)Ezetimibe 10 mg (n 50)
Nutraceutico (n 50)Nutraceutico (n 50)T1
Randomizzazione
Esami ematochimiciValutazione clinica
Esami ematochimiciValutazione clinica
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p < 0.0001
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-23,4%
p < 0.001
p ns
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Nutraceutico (n 50)
Ezetimibe(n 50)
p
Dolore muscolareDolore muscolare 2 (4%) 1 (2%) NS
Debolezza Debolezza muscolaremuscolare
1 (2%) 2 (4%) NS
IntorpidimentoIntorpidimento 0 1 (2%) NS
FormicolioFormicolio 0 1 (2%) NS
BrucioriBruciori 1 (2%) 0 NS
Intolleranza Intolleranza gastrointestinalegastrointestinale
1 (2%) 3 (6%) NS
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Conclusioni
Una combinazione di nutraceutici con attività ipolipemizzante può ridurre in modo significativo i livelli di colesterolo senza causare effetti indesiderati clinici o metabolici ed è più efficace dell’ezetimibe 10 mg in pazienti intolleranti alle statine trattati con PCI
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Alternative Therapeutic Strategies for Statin-Intolerant Patients with Ischemic Heart Disease
Scopovalutare l'efficacia e la tollerabilità di Ezetimibe e di un complesso di Nutraceutici da soli o in combinazione in pazienti intolleranti alle statine con documentata cardiopatia ischemica.
Criteri di inclusione- pazienti intolleranti alle statine - documentata cardiopatia ischemica
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Ezetimibe
(n 50)
Nutraceutici
(n 50)
p
età 63,3 ± 9,99 63,9 ± 10,69 ns
Sesso (M/F) 28/22 26/24 ns
Diabete 18 15 ns
Ipertensione arteriosa 20 22 ns
Fumo 13 15 ns
Infarto miocardico 17 20 ns
FE 54,7 ± 10,9 54,2 ± 7,7 ns
Colesterolemia tot 219 ± 10,9 218 ± 15,4 ns
Hdl colesterolemia 35 ± 7,4 36 ± 8,1 ns
Ldl colesterolemia 150 ± 7,9 149 ± 11,6 ns
Trigliceridemia 171 ± 24,9 166 ± 30,7 ns
Caratteristiche basali
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Trattamento per 3 mesi
T0
Ezetimibe 10 mg (n 50)
Nutraceutico (n 50) T1
Randomizzazione
Esami ematochimiciValutazione clinica
Esami ematochimiciValutazione clinica
T2
Ezetimibe 10 mg10 mg
Nutraceutico
Nutraceutico + Ezetimibe 10 mg
Esami ematochimiciValutazione clinica
Trattamento per 12 mesi
A 3 mesi , se i pazienti hanno raggiunto l'obiettivo terapeutico secondo ATP III, il trattamento terapeutico in uso è stato continuato per 1 anno, mentre se i pazienti non hanno raggiunto il target è stato aggiunta il trattamento terapeutico dell’altro gruppo (nutraceutici per i pazienti inizialmente trattati con Ezetimibe e viceversa)
Disegno dello studio
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Risultati a 3 mesi
Ezetimibe
basale
Ezetimibe
3 mesi
∆(%)
Nutraceutici
basale
Nutraceutici
3 mesi
∆(%)
Colesterolemia tot 219 ± 10,9 194 ± 16,3 - 11 218 ± 15,4 176 ± 11,7 -19
Hdl colesterolemia 35 ± 7,4 35 ± 7,3 0 36 ± 8,1 39 ± 8,1 + 8
Ldl colesterolemia 150 ± 7,9 126 ± 10,9 -16 149 ± 11,6 109 ± 8,3 -26
Trigliceridemia 171 ± 24,9 163 ± 26,5 - 4 166 ± 30,7 144 ± 24,6 - 13
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![Page 50: Nutraceutici per la prevenzione CV sempre e solo in ... · fumo, dislipidemia, ipertensione arteriosa, diabete, obesità, dieta, attività fisica, consumo di alcool, fattori psico-sociali](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040315/5e1d8648645a102a572c4f20/html5/thumbnails/50.jpg)
![Page 51: Nutraceutici per la prevenzione CV sempre e solo in ... · fumo, dislipidemia, ipertensione arteriosa, diabete, obesità, dieta, attività fisica, consumo di alcool, fattori psico-sociali](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040315/5e1d8648645a102a572c4f20/html5/thumbnails/51.jpg)
![Page 52: Nutraceutici per la prevenzione CV sempre e solo in ... · fumo, dislipidemia, ipertensione arteriosa, diabete, obesità, dieta, attività fisica, consumo di alcool, fattori psico-sociali](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040315/5e1d8648645a102a572c4f20/html5/thumbnails/52.jpg)
72 pazienti
![Page 53: Nutraceutici per la prevenzione CV sempre e solo in ... · fumo, dislipidemia, ipertensione arteriosa, diabete, obesità, dieta, attività fisica, consumo di alcool, fattori psico-sociali](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040315/5e1d8648645a102a572c4f20/html5/thumbnails/53.jpg)
Pisciotta L. et al. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, 2 012
![Page 54: Nutraceutici per la prevenzione CV sempre e solo in ... · fumo, dislipidemia, ipertensione arteriosa, diabete, obesità, dieta, attività fisica, consumo di alcool, fattori psico-sociali](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040315/5e1d8648645a102a572c4f20/html5/thumbnails/54.jpg)
Caratteristiche cliniche e biochimiche dei pazienti affetti da ipercolesterolemia primitiva poligenica (HCH)
suddivisi per gruppo di trattamento
Pisciotta L. et al. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, 2012
![Page 55: Nutraceutici per la prevenzione CV sempre e solo in ... · fumo, dislipidemia, ipertensione arteriosa, diabete, obesità, dieta, attività fisica, consumo di alcool, fattori psico-sociali](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040315/5e1d8648645a102a572c4f20/html5/thumbnails/55.jpg)
Eventi avversi: due pazienti hanno riportato sintom i gastrointestinali (dispepsia, Dolore addominale) in relazione all’ass unzione di berberina. Non sono state osservate alterazioni di GOT, GPT, C PK in entrambi i trattamenti nel corso dello studio
Pisciotta L. et al. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, 2012
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Basal Monotherapy EZE +BBR/P/RR P
TC (mg/dl) 299.3 ± 15.4 -18.0 ± 3.5 -27.7 ± 3.8 < 0.001
LDL-C (mg/dl) 211.5 ± 19.7 -23.5 ± 3.5 -37.1 ± 4.5 < 0.001
HDL-C (mg/dl) 61.1± 15.4 0.17 ± 8.2 1.10 ± 5.7 NS
TG (mg/dl) 129.8(94-165) -18.6 ± 15.5 -23.1 ± 12.9 < 0.005
Comparison between plasma lipid changes induced by monotherapy with BBR/P/RR or EZE and combined therapy with
BBR/P/RR plus EZE.
Pisciotta L. et al. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, 2012
![Page 57: Nutraceutici per la prevenzione CV sempre e solo in ... · fumo, dislipidemia, ipertensione arteriosa, diabete, obesità, dieta, attività fisica, consumo di alcool, fattori psico-sociali](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040315/5e1d8648645a102a572c4f20/html5/thumbnails/57.jpg)
Basal Statin or Statin+EZE +BBR/P/RR P
TC (mg/dl) 391.7±59.2 -35.5±8.5 43.7±7.3 <0.001
LDL-C (mg/dl) 308.9±53.6 -42.6±10.9 -53.2±8.7 <0.001
HDL-C (mg/dl) 54.6±12.4 +2.6±10.3 +4.3±11.4 NS
TG (mg/dl) 137.8±54.5 -17.7±17.2 -23.1±21.2 <0.03
% Lipid lowering effect vs baseline of BBR/P/RR in 30 FH patients in current therapy with statins or statin+ezetimibe
Pisciotta L. et al. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, 2012
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messaggio da portare a casa………
Le statine sono farmaci efficaci, abbastanza sicuri …....ma non innocui
Tutti i pazienti vanno trattati, soprattuttoquelli ad alto rischio
I nutraceutici sono inveceefficaci, sicuri e, soprattutto, ben tollerati
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