АНТИТРОМБОЦИТНА...

АНТИТРОМБОЦИТНА ТЕРАПИЯ

Добринка Динева

НАЦИОНАЛНА КАРДИОЛОГИЧНА БОЛНИЦА

ОТДЕЛЕНИЕ ПО ЛАБОРАТОРНА ДИАГНОСТИКА

Симпозиум МЛАД ХЕМАТОЛОГ 15 -17 ноември 2018

Варна

ВЕНОЗНА ТРОМБОЗА

ИНХИБИРАНЕ НА КОАГУЛАЦИЯТА

АРТЕРИАЛНА ТРОМБОЗА

ИНХИБИРАНЕ НА ТРОМБОЦИТИТЕ

Активиране на

тромбоцитите

във

венозната

циркулация –

основният

активатор

е тромбина

Активиране на


във

артериалната

циркулация –

основните

активатори са

Тромбоксан и

AДФ

Antiplatelet Agents Neil Harris AACC 2016

ТРОМБОЦИТЕН ТРОМБ

Външна обвивка:

нестабилна

структура от

рехаво

разположени

тромбоцити,

бедна на фибрин

и Р-селектин.

Активирането на


зависи от AДФ и

тромбоксановата

сигнализация

Ядро: стабилна

структура от

плътно свързани

тромбоцити,

богато на фибрин

и Р-селектин.

Активирането на

тромбоцитите е

зависимо от

тромбина

Stalker TJ et. al. CurrOpinHematol. 2014; 21(5): 410–417 and Stalker TJ et. al. Blood 2013; 121(10): 1875-1885

АНТИТРОМБОЦИТНИ МЕДИКАМЕНТИ -

ПРИЛОЖЕНИЕ

Метанализ от над 100

рандомизирани

проучвания показва, че

антитромбоцитните

медикаменти намаляват

сърдечно-съдовата

смърт с около 15 % и

нефаталните съдови

събития с около 30 %

КЛАСИФИКАЦИЯ

Циклооксигеназни инхибитори – Aspirin

Фосфодиестеразни инхибитори: Dipiridamol, Cilostazol

ADP-рецепторни антагонисти (P2Y12-антагонисти)

- Тиенопиридини :

Clopidogrel (Plavix), Prasugrel (Efient)

- Директни нетиенопиридинови P2Y12-антагонисти:

Cangrelor, Ticagrelor, Elinogrel

GP IIb/IIIa антагонисти

- Моноклонални антитела: Abciximab

(ReoPro®)

- Ниско молекулни пептиди: Eptifibatide

(Integrilin ®)

- Пептидомиметици : Tirofibane (Agrastat®)

Aggregation

Aspirin

Аспирин инактивира

COX-1

Активна

COX-1

Арахидонова

к-на

Простагландин

X Неактивна

COX-1

Салицилова

к-на

Намалено

образуване на

thromboxane A2

ацетилиране

Приетият аспирин от

стомах и т.ч. попада в

порталната кръв

Навлиза в


Оказва своя инхибиторен ефект върху синтезата на простагландини

чрез ковалентна модификация на циклооксигеназата по пътя на

необратима ацетилация.

ЦИКЛООКСИГЕНАЗНИ ИНХИБИТОРИ

АСПИРИН

Блокира необратимо и

двете изоформи,

инхибиторният му ефект

върху СОХ1 е около

170 пъти по-голям от

този върху СОХ2.

Инхибицията на СОХ2 е

свързана с неговия

противовъзпалителен

ефект, а инхибицията на

СОХ1 – с неговия

антитромботичен ефект.

Пълно инактивиране на

тромбоцитната СОХ-1

се постига с дневна

доза от 75 – 100 мг.

ТИЕНОПИРИДИНИ

P2Y12 Обратими

антагонисти

Промяна във

формата

бърза обратима

аграгация

↓ AC, ↓cAMP

VASP-P VASP

Устойчива

агрегация

PLC Ca++

Промяна във

формата

обратима агрегация

ADP

Тиенопиридини:

Тиклопидин

Клопидогрел

Празугрел

ATP

Na+ Ca2+

P2X1

P2Y12

P2Y1

Селективно и необратимо инхибират P2Y12 рецепторите - инхибиране на

аденилат- циклазата и намаляване на цАМФ – устойчива агрегация

КЛОПИДОГРЕЛ

Cлед перорален прием около 85-90%

клопидогрел се хидролизират до неактивен

метаболит, а останалите 10-15% се

метаболизират в черния дроб до активен метаболит чрез цитохромната ензимна

система CYP450.

Eдва 2 % от активния метаболит се

свързват с тромбоцитите, поради което

малки промени в метаболизма повлияват

инхибирането.

Тромбоцитно инхибиране от около 30% настъпва от 4 - 6 ч след единична натоварваща доза от 300 mg и постепенно

прогресира до 40-60% при прилагане на

поддържаща доза от 75 mg до около 3 - 7

дни.

ПРАЗУГРЕЛ

Има много по-бързо действие – от 15 до 30 минути след 60 mg натоварваща доза като максимално

тромбоцитно инхибиране от около 60-70 % се достига

за 2 – 4 ч, 10 mg поддържаща доза довеждат до 65 –

75 % инхибиране на агрегацията.

Основно предимство – ранно формиране на активен

метаболит и ниски междуиндивидуални вариации.

Инхибира ADP- индуцираната тромбоцитна агрегация

при пациенти, не отговорили на лечение с Clopidogrel.

ТИКАГРЕЛОР

Първият перорален директен обратим инхибитор с 60 - 70% инхибиране на

тромбоцитната агрегация.

Стабилен АТР аналог с висок афинитет към

P2Y12 рецепторите.

Бързо начало на действието и по-малка

междуиндивидуална вариабилност поради

липсата на биотрансформация.

Инхибицията настъпва до 2 часа след

приложение на 180 mg натоварваща доза.

Поддържаща доза – 90 mg два пъти дневно

Бързо възстановяване на тромбоцитната

функция след прекъсване на приема.

МОНИТОРИРАНЕ - ТЕРАПЕВТИЧЕН ПРОЗОРЕЦ

Валидираните разграничителни граници на стандатизираните тромбоцитни тестове служат за стратификация на риска от възникване на нежелани събития по време на терапия. Тестовете позволяват титруването на терапията, с цел поддържането на болния в “терапевтичния прозорец” на инхибирането, и намирането на баланса между ефективността и безопасността на провежданата терапия.

Мониторирането на тромбоцитната реактивност по време на терапия с цел поддържане инхибирането в рамките на терапевтичния прозорец спомага за предотвратяване на нежеланите събития от кървене и стент тромбоза (СТ).

Високата тромбоцитна реактивност (HPR) e свързана с риск от исхемични усложнения (2.7 пъти по-голям риск от СТ)

Ниската тромбоцитна реактивност (LPR) е свързана с по-голяма честота на кървене (1.7 по-голям риск от голямо кървене).

Оптималната тромбоцитна реактивност (OPR) е свързана с най-ниска честота на исхемични събития и хеморагии.

Aradi D. et all. Working Group on Thrombosis of the European Society of C.

Expert position paper on the role of platelet function testing in patients undergoing PCI. Eur.Heart J. 2014

ОПТИМИЗИРАНЕ НА АНТРИМБОЦИТНАТА ТЕРАПИЯ

MULTIPLATE

Методът МЕА е въведен за първи път в страната в клиничната лаборатория на НКБ през м. октомври 2007 г. От началото на 2008 г. е пуснат в рутинна работа като през периода м. януари 2008 – м. декември 2017 г. са извършени 8117 ADP-теста и 6814 ASPI-теста при пациенти на антиагрегантна терапия. Годишно са изследвани и проследявани средно около 800 пациента от кардиологичните клиники в болницата и амбулаторни пациенти от страната.

Тест 2008/09 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

ADP test

inhib

808 1044 978 1128 1043 816 772 776 752

ASPI test

inhib

573 830 740 907 904 722 724 721 693

ИНДИВИДУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕРАПИЯТА

ПРИ ПАЦИЕНТИ С HPR

Беше проследена подбрана група от 204 пациента с

недостатъчен терапевтичен отговор към стандартна

натоварваща и поддържаща доза клопидогрел.

Въз основа на получените стойности от ADP теста беше

извършено индивидуализиране на терапията – удвояване на

поддържащата доза или преминаване на терапия с

празугрел/тикагрелор.

Основна задача - индивидуализиране дозата и вида на

тиенопиридина с цел преодоляване на високата остатъчна

тромбоцитна агрегация и предотвратяване на нежелани

исхемични събития.

I. Paskaleva, D. Dineva, V. Baycheva, N. Gocheva, B. Georgiev, E. Trendafilova. Assessing the high on-treatment

platelet reactivity (HPR) and risk of bleeding with multiple electrode impedance aggregometry (MEA) in patients using clopidogrel, prasugrel and ticargelor. Clin Chem Lab Med 2014; 52, Special Suppl, pp S1 – S1760, Cod: 1356

204

пациента с

HRP

120 пациента

150 мг

клопидогрел

54 пациента

10 мг

празугрел

30 пациента

2x90 мг

тикагрелор

90 пациента

добър отговор

ADP 34 ±

12.7 U

30 пациента

HPR

ADP 67 ±

14.3 U

50 пациента

добър отговор

ADP 26 ±

12.0 U

4 пациента

HPR

ADP 54 ±

7.3 U

28 пациента

добър

отговор

ADP 22 ±

15.4 U

2 пациента

HPR

ADP 63 ±

7.8 U

Превключени

на терапия с

празугрел

15 мг

празугрел

ADP 27 ±

15.0 AU

Превключени

на терапия с

празугрел

АЛГОРИТЪМ НА РАНДОМИЗИРАНЕ И

ПРОСЛЕДЯВАНЕ НА ПАЦИЕНТИТЕ

Адекватният отговор към терапия с ADP P2Y12 рецепторни

блокери беше дефиниран като ADP-тест < 45 U.

90 от пациентите с HPR (75%) показаха нормален отговор при

удвояването (150mg) на поддържащата доза клопидогрел (ADP

34,3±12,7 U).

ADP P2Y12 рецепторното блокиране не беше достатъчно при

30 (25%) от пациентите (ADP 67,5±14,3 U) и терапията беше

заменена с празугрел 10 мг дневно.

От 54 пациента на терапия с празугрел 10 мг дневно (ADP

26,2±12 U), четирима пациента (7.5%) изискаха доза от 15 мг

дневно за достигане на оптимални нива на ADP инхибиция

(27,3±15 U).

В групата пациенти на терапия с тикагрелор (ADP 22,7±15,4

U), двама пациенти с диабет не достигнаха адекватна инхибиция

и бяха превключени на терапия с празугрел.

РЕЗУЛТАТИ

ИНДИВИДУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕРАПИЯТА С

КЛОПИДОГРЕЛ И ПРАЗУГРЕЛ / ТИКАГРЕЛОР

Проследяването не установи тромбемболични усложнения, както и усложнения от кървене по критериите на TIMI major bleeding.

ПАЦИЕНТИ С LPR И КЪРВЕНЕ

НА ФОНА НА ДААТ

Цел на проучването ни беше

да оценим честотата на

пациентите с LPR и кървене

при прилагането на P2Y12

рецепторни инхибитори –

клопидогрел, празугрел и

тикагрелор, както и

дефиниране на

разграничителна граница на

ADP-индуцираната

тромбоцитна агрегация за

риск от настъпване на

хеморагия.

77

пациента с

LPR

57 пациента

75 мг


7 пациента

10 мг

празугрел

13 пациента

2x90 мг

тикагрелор

LPR

ADP 12 ±

6,9 U

LPR

ADP 9,3 ±

6,4 U

LPR

ADP 10,7 ±

6,4 U

Dineva D., Paskaleva I., Baychevа В, Gocheva N., Georgiev G., Trendafilova E. Аssessing in low platelet reactivity (LPL) with multiple electrode impedance aggregometry (MEA) and risk of bleeding in patients receiving P2Y12 receptor inhibitors. XXVI ISTH Congress and 63 Annual SSC Meeting 8-13 July 2017, Berlin, Germany DOI:10.1002/rth2.12026 Special Issue p.1338

РЕЗУЛТАТИ:

При 0,6 % от изследваните пациенти установихме

стойности на ADP тест под 18 U и наличие на малки

кръвоизливи (TIMI несигнификантно кървене) - епистаксис,

екхимози, субконюнктивално кървене.

Установената средна стойност на ADP индуцираната

тромбоцитна агрегация в групата пациенти на терапия с

клопидогрел и с хеморагия беше 12±6,9 U срещу 24±10 U

в групата пациенти с добър отговор. В групата пациенти на

терапия с празугрел и тикагрелор установихме по-ниски

средни стойности - съответно 9,3 ±6,4 U и 10,7 ±6,4 U.

Увеличеният отговор към P2Y12 рецепторните инхибитори

беше дефиниран като ADP-тест <18 U.

ПОВЕДЕНИЕ

Антиагрегантната терапия при пациентите с хеморагия

беше индивидуализирана чрез намаляване на

поддържащата доза, заменяне на един P2Y12

инхибитор с друг, с което се постигна оптимално

инхибиране и намаляване на кървенето.

Индивидуализирането на антиагрегантната терапия

доведе до намаляване на риска от повторна

хеморагия без увеличение на риска от исхемични

събития, основано на измерената ADР-агрегация.

69 годишна жена, ИБС, Едноклонова коронарна болест, STEMI, ПКА стент х 2 на ДКА (МИС), ЗСН

Приема 75 mg клопидогрел и 100 mg ASA

След 2 месеца манифестира субконюнктивална хеморагия

Проведени изследвания:

Тромбоцити - 230 × 109/L,

INR = 1.1, aPTT = 32 sec

ADP - 8 U

ASPI - 3 U

КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ №1

0

5

10

15

20

25

5.2013 7.2013 9.2013 1.2014

ADP

период Медикамент/доза Стойност на

ADP тест

Стойност на

ASPI тест

05.2013 Clopidogrel 75 mg/ASA 100 mg 17 U 5 U

07.2013 Clopidogrel 75 mg/ASA 100 mg

8 U 3 U

09.2013 Clopidogrel 0 mg/75 mg

(редуване)/ASA 75 mg

16 U 12 U



20 U 9 U

КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ № 1 - ПОВЕДЕНИЕ

Мъж на 70 год. с STEMI, ПКА стент х 2 (МИС) на ЛАД

Приема Brilique 2 x 90 mg и ASA 100 mg

След 1 месец – субконюнктивална хеморагия и екхимози по

крайниците

Проведени изследвания:

Тромбоцити – 245 х 109/L,

ADP – 8 U

ASPI – 5 U

КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ № 2

0

5

10

15

20

25

10.2015 11.2015 12.2015

ADP


ADP тест


ASPI тест

10.2015 Brilique 2x90 mg/ASA 100 mg 8U 5 U

11.2015 Clopidogrel 75 mg /ASA 100 mg

23 U 7

12.2015 Clopidogrel 75 mg /ASA 100 mg 17 U 5


Мъж на 60 години, ИБС, STEMI, ПКА, стент на ЛАД


След 5 месеца е с данни за мелена. Фиброгастроскопията обективизира хеморагично-ерозивен гастрит.

Проведени изследвания: Hb - 122 g/l; Hct - 0.35; INR 1.2 aPTT 35 s

Тромбоцити - 195 × 109/L

ADP тест – 4 U

ASPI тест – 1 U


0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

07.2013 09.2013 11.2013 05.2014

ADP


ADP тест


ASPI тест

07.2013 Clopidogrel 75 mg 4 U 1 U


(редуване)

8 U


(редуване)

13 U


(редуване)

42 U


Мъж на 69 години, ИБС, Едноклонова коронална болест, ПКА, стент на ОМ1, АХ III ст. Язвена болест в ремисия.


След 2 месеца съобщава за световъртеж и повръщане, слабост на долни крайници, загуба на съзнание. Проведена КАТ – субарахноидален кръвоизлив. Извършена трепанация.

Проведени изследвания: Тромбоцити = 310 × 109/L; INR 1.2; aPTT 33 s

ADP тест – 11 U

ASPI тест – 5 U


0

2

4

6

8

10

12

06.2011 07.2011 09.2011 12.2011 06.2012

ASPI


ADP тест


ASPI тест

06.2011 Clopidogrel 75 mg/ASA 100

mg

11 U 5 U



28 U 10 U

09.2011 ASA 100 mg 3 U

12.2011 ASA 75 mg 9 U

06.2012 ASA 75 mg 10 U


РЕЗИСТЕНТНОСТ КЪМ АСПИРИН

Клиничен случай № 1

65 годишен мъж с ACBx3,Триклонова коронарна болест, МСБ.

Терапията с 165 mg и 365 mg ASA показа липса на инхибиране на

тромбоцитната агрегация. Антиагрегантната терапия беше сменена с

клопидогрел 75 mg.

Резистентност към аспирин

ASPI - 66 U ASA 325 mg/d

Недостатъчно инхибиране на тромбоцитната агрегация, предизвикана от арахидонова к-на (ASPI test)

ADP - 16 U Clopidogrel 75 mg/d

Състояние след феморо-поплитеален байпас, трикратна тромбоза на байпаса в

ранния следоперативен период – КСАХ, НКБ

Клиничен случай № 2

Мъж на 67 год. с TEA, феморопоплитеален байпас, ППМ, терапия с ASA 100 mg

и Синтром. На 3-ти ден след операцията развива остра тромбоза на байпаса –

извършена тромбектомия. На 5-ти ден след ТЕА – остра тромбоза (INR 3.7) –

извършена ТЕА. На 3-ти ден след процедурата – трета тромбоза на байпаса (INR

2.1; ASPI test 66 U при прием на 325 mg ASA). Заменянето на аспирина с

клопидогрел доведе до оптимално тромбоцитно инхибиране и липса на

последващи емболични усложнения.

РЕЗИСТЕНТНОСТ КЪМ АСПИРИН

ДАТТ И ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ

Пациентите с тромбоцитопения с OКС и стент имплантация на

ДАТТ са изложени на по-висок риск както от кървене, така и

парадоксално от исхемични събития.

Наличието на тромбоцитопения е независим предиктор за

смъртност (HR 1.74) и нежелани сърдечни събития през първата

година – (HR 1.39).

Рискът от смъртност и кървене корелират директно със степента

на тромбоцитопенията. Всяко 10% понижение на броя на

тромбоцитите се свързва с повишена смъртност (OR 1,39) и

кървене (OR 1,89). Wang TY, Ou F-S, Roe MT, Harrington RA, Ohman EM, Gibler WB, Peterson ED. Incidence and prognostic

significance of thrombocytopenia developed during acute coronary syndrome in contemporary clinical practice. Circulation 2009;119: 2454–2462.

Yadav M at all, Effect of baseline thrombocytopenia on ischemic outcomes in patients with acute coronary syndromes who undergo percutaneous coronary intervention. Can J Cardiol 2016;32:226–233.

ПРЕПОРЪКИ

От P2Y12 инхибиторите клопидогрел е свързан с по-нисък

риск от кървене в сравнение с тикагрелор и празугрел и по-

подходящ за тази група пациенти.

Кангрелор има плазмен полуживот от 3 до 6 минути,

функцията на тромбоцитите се възстановява в рамките на 1

час след прекратяване на инфузията. Кангрелор може да

бъде по-подходящ при пациентите с по-висок риск от

кървене.

Необходими са рандомизирани клинични проучвания,

оценяващи безопасността и ефикасността на различните

антитромбоцитни режими в тази рискова група.

From: The management of antiplatelet therapy in acute coronary syndrome patients with thrombocytopenia: a clinical conundrum Eur Heart J. 2017;38(47):3488-3492. doi:10.1093/eurheartj/ehx531

Избягване на НПВС

Използване на ИПП

ПКА - радиален достъп

Втора генерация МИС

Продължителност на

ДАТТ – един месец

Избягване на IIbIIIa инх.

Аспирин – в ниска доза

Избягване на тройна Т.

СТРАТЕГИИ ЗА МИНИМИЗИРАНЕ НА РИСКА ОТ КЪРВЕНЕ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОКС С ПКА И ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ

From: The management of antiplatelet therapy in acute coronary syndrome patients with thrombocytopenia: a clinical conundrum Eur Heart J. 2017;38(47):3488-3492. doi:10.1093/eurheartj/ehx531

ОКС с клинично значима

тромбоцитопения (< 100x109/l)

Тромбоцитен брой < 50x109/l)

или активно кървене

1. Спиране на

антитромбоцитната терапия

2. Избягване на ПКИ

Тромбоцитен брой > 50x109/l)

и липса на активно кървене

Установяване на причината

Прекратяване на медик.прием

Перкутанна коронарна

интервенция

1. ДАТТ (аспирин и клопидогрел)

за 1 м. последвана от

монотерапия с клопидогрел

2. Прилагане на ИПП

1. Монотерапия с


2. Прилагане на ИПП

ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ И ОКС

да не

ДАТТ И ЕСЕНЦИАЛНА ТРОМБОЦИТЕМИЯ

Повишен риск от артериални тромбози. Причини –

хипервискозитетен синдром, увеличен тромбоцитен turnover,

увеличение на незрелите тромбоцити

Повишен риск от кървене поради вторична vWD, особено при

повишен тромбоцитен брой над 1 000 – 1 500 х 109/l

Тромбозата е по-честа от хеморагията

Терапевтична стратегия - редукция на тромбоцитния брой

Празугрел и тикагрелор биха били по-ефективни в сравнение

с клопидогрел

Изследването на тромбоцитната инхибиция може да бъде

полезно с цел оценка на тромбоцитната реактивност и

постигане на оптимално тромбоцитно инхибиране

Evaluation of platelet reactivity using PRU in ACS with ET.

J of cardiology cases 2015 178-180

Recurrent Cardiovascular Events Despite Antiplatelet Therapy in a Patient with Polycythemia Vera and Accelerated Platelet Turnover Am J Case Rep, 2017; 18:

945-948

АЛГОРИТЪМ ЗА ТЕРАПИЯ НА ЕТ – 2018 г.

ioioioioiooioioioioioioioioiooioioooooooooooooooooo

Много нисък риск

Липса на тромбоза

Възраст < 60 г.

Липса на мутация

JAK2/MPL

Нисък риск


Възраст < 60 г.

Мутация JAK2/MPL

Междинен риск


Възраст > 60 г.

Липса на мутация

JAK2/MPL

Висок риск

Тромбоза

или

Възраст > 60 г. с

JAK2/MPL мутация

Липса на

СС рискови

фактори

Наличие на

СС рискови

фактори Липса на

СС рискови

фактори

Наличие на

СС рискови

фактори

Липса на

СС рискови

фактори

Наличие на

СС рискови

фактори

Анамнеза за

артериална

тромбоза

Анамнеза за

венозна

тромбоза

Наблюдение

Аспирин един път дневно

Аспирин един път или два пъти дневно

Аспирин два пъти дневно

Хидроксиурея +

аспирин един път дневно


аспирин два пъти дневно


антикоагулантна терапия

Избягване на аспирин

при екстремна

тромбоцитоза или

придобит синдром на

фон Вилебранд

JAK2/MPL мутация

и наличие на

СС рискови фактори

Обсъждане прибавянето на

аспирин един път дневно

Наблюдение Tefferi A., Vannucchi A., Barbui T., Essential thrombocythemia

treatment algorithm 2018, Blood Cancer Journal, volume 8, 2018

БЛАГОДАРЯ ЗА ВНИМАНИЕТО !

АНТИТРОМБОЦИТНА...

Documents